1Dénomination du médicament
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
2Composition qualitative et quantitative
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).
Excipient à effet notoire Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose monohydraté.
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).
Excipient à effet notoire Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose monohydraté.
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 4 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).
Excipient à effet notoire Chaque comprimé contient 104 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé à libération prolongée.
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 0.75 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 1 » sur une face et « TCS » sur l’autre face.
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions « 4 » sur une face et « TCS » sur l’autre face.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques Traitement du rejet de l’allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes.
4.2Posologie et mode d'administration
Envarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par le tacrolimus exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.
La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d’exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
Posologie
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif uniquement. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
La posologie d'Envarsus doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance des concentrations sanguines (voir ci- dessous rubrique « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d’apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie, l’état d’équilibre peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.
L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.
Dose oubliée Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose double le lendemain.
Prévention du rejet du greffon rénal Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.
Prévention du rejet du greffon hépatique Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.
Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf – receveurs d'une allogreffe Envarsus et les autres médicaments contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) ne sont pas interchangeables sans modification de la dose. Pour les patients receveurs d'une allogreffe traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour, devra se faire sur la base d’une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien d'Envarsus doit être inférieure de 30 % à celle de Prograf ou d'Advagraf.
Chez les patients stables, la substitution du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) par Envarsus (une fois par jour) se fera sur la base d’une dose quotidienne totale calculée selon le rapport 1:0,7 (mg:mg), l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC0-24) était similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0--24) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée ; les données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s’appliquer Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d’une exposition systémique similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients noirs peuvent nécessiter une dose supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par le tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Traitement du rejet de l’allogreffe L’augmentation des doses de tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre en charge les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité, comme des effets indésirables graves, (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus.
Traitement du rejet de l’allogreffe après transplantation rénale ou hépatique Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par le tacrolimus en une prise par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon rénal ou hépatique.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance de chaque patient, à l’aide d’une surveillance de la concentration résiduelle en tacrolimus dans le sang total.
En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature aux valeurs individuelles observées dans la pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Dans la pratique clinique actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition systémique (ASC0-24) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et Envarsus.
Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post- transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ 24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après : la substitution d'autres produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole immunosuppresseur ou lors de la coadministration de substances susceptibles d'affecter les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique 4.5). La fréquence des mesures des concentrations sanguines doit être basée sur l’état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements posologiques d'Envarsus.
Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total sont généralement comprises entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés rénaux au début de la période post-transplantation et entre 5 et 15 ng/mL pendant le traitement d'entretien ultérieur.
Populations particulières
Patients âgés (> 65 ans) Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la dose chez les patients âgés.
Anomalies de la fonction hépatique Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les limites recommandées.
Anomalies de la fonction rénale La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Ethnie En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent exiger une dose supérieure de tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de 1:0,85 (mg:mg).
Sexe Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d’administration
Envarsus est une formulation orale de tacrolimus en une prise par jour. Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne d'Envarsus une fois par jour le matin. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après leur retrait de la plaquette. Envarsus doit être pris à jeun pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2). Les patients doivent être avertis de ne pas avaler le dessiccant.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à d'autres macrolides.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus. Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération prolongée d'Envarsus.
Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de cœur, poumon, pancréas ou d’intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible sur Envarsus.
Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur doivent être envisagés.
Substances ayant un potentiel d’interaction
Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être co-administrés avec le tacrolimus qu’après consultation d’un spécialiste en transplantation, en raison d’interactions médicamenteuses potentielles conduisant à des effets indésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d‘inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu’une néphrotoxicité, une neurotoxicité et un allongement de l’intervalle QT. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou josamycine) avec le
tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l’administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d’ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La fonction rénale, l’ECG avec l’intervalle QT et l’état clinique du patient doivent également être étroitement surveillés. L’ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l’instauration du traitement (voir rubrique 4.5).
De même, l’interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Inducteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne, carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l’administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d’ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir rubrique 4.5).
De même, l’interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.
Glycoprotéine P Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l’état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Préparations de phytothérapie
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
Autres interactions
L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium) doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de néphrotoxicité peut augmenter en cas d’administration concomitante de tacrolimus et de médicaments associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est pas possible d’éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d’envisager une réduction de la posologie, en cas de néphrotoxicité.
Affections gastro-intestinales
Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Une perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects. Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en cas d’épisodes diarrhéiques.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois jusqu’à une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par le tacrolimus. Dans certains cas, l’atteinte a été résolue après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il doit être conseillé aux patients de signaler les modifications de leur acuité visuelle, les modifications de la perception des couleurs, une vision trouble ou des défauts du champ visuel et, le cas échéant, il est recommandé d’orienter le patient vers un ophtalmologiste afin de procéder rapidement à une évaluation appropriée.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et syndrome hémolytique et urémique (SHU))
Le diagnostic de MAT, y compris purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et syndrome hémolytique et urémique (SHU), entraînant parfois une insuffisance rénale ou une issue fatale, doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Si une MAT est diagnostiquée, un traitement rapide s’impose et l’arrêt du tacrolimus doit être envisagé à la discrétion du médecin traitant.
L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique).
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été rarement observées chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont : une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que :
l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 1er examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d’apparition d’anomalies, une réduction de la dose de tacrolimus ou la substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT, mais à ce jour il n’a pas été mis en évidence qu’il favorise la survenue des torsades de pointes. La prudence s’impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV) et d’autres affections malignes, telles que des cancers de la peau et un sarcome de Kaposi, ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). Une association d’immunosuppresseurs, tels qu’un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple, basiliximab et daclizumab) accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie ACV-EBV doit être effectuée avant d’instaurer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une surveillance étroite par PCR-EBV (réaction en chaîne par polymérase) est recommandée. Une PCR- EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome. Des sarcomes de Kaposi, y compris des formes agressives de la maladie et des issues fatales, ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Dans certains cas, une régression du sarcome de Kaposi a été observée après la réduction de l’intensité de l’immunosuppression. Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu.
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons U.V. doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.
Infections, y compris infections opportunistes
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que : une infection à CMV, la néphropathie à virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée, peuvent entrainer des maladies graves ou fatales, incluant le rejet du greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés présentant une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées aient été prises.
Érythroblastopénie acquise
Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA
Populations particulières
L’expérience est limitée chez les patients de type non-caucasien et les patients présentant un risque immunologique élevé (par ex. nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA). Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2).
Excipients
Envarsus contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L’utilisation concomitante de médicaments ou de préparations de phytothérapie connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. De même, l’interruption de tels produits ou de préparations de phytothérapie peut modifier le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, les concentrations sanguines du tacrolimus.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus, lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de l’augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus due à l’inhibition du métabolisme gastro- intestinal. L’effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus sous la supervision d’un spécialiste en transplantation et de surveiller également le fonctionnement du greffon, l’allongement de l’intervalle QT (avec ECG), ainsi que la fonction rénale et les autres effets indésirables tels qu’une neurotoxicité, et d’ajuster la posologie ou d’interrompre la prise de tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4). De même, les patients doivent être surveillés étroitement lors de l’utilisation concomitante du tacrolimus et de plusieurs substances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur l’exposition au tacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés.
Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Les exemples d’interactions médicamenteuses n’ont pas vocation à être complets ou exhaustifs et, par conséquent, les informations concernant la voie métabolique, les voies d’interactions, les risques potentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration concomitante doivent être consultées dans l’information produit de chaque médicament associé au tacrolimus.
Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus
Nom ou classe du Effet de l’interaction Recommandations médicament/de la substance médicamenteuse concernant l’administration
concomitante
Pamplemousse ou jus de Peuvent augmenter les Éviter le pamplemousse ou le pamplemousse concentrations résiduelles de jus de pamplemousse
tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d’effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l’intervalle QT) [voir rubrique 4.4].
Ciclosporine Peut augmenter les concentrations L’administration concomitante
résiduelles de tacrolimus dans le de ciclosporine et de
sang total. En outre, des effets tacrolimus doit être évitée
néphrotoxiques [voir rubrique 4.4].
synergiques/additifs peuvent se produire.
Médicaments connus pour Peuvent augmenter les effets L’utilisation concomitante de avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques tacrolimus et de médicaments néphrotoxiques ou du tacrolimus. connus pour avoir des effets neurotoxiques : néphrotoxiques ou aminosides, inhibiteurs de la neurotoxiques doit être évitée. gyrase, vancomycine, S’il n’est pas possible d’éviter sulfaméthoxazole + une administration triméthoprime, AINS, concomitante, surveiller la ganciclovir, aciclovir, fonction rénale et d’autres amphotéricine B, ibuprofène, effets indésirables et ajuster la cidofovir, foscarnet posologie du tacrolimus si
nécessaire.
Inhibiteurs puissants du Peuvent augmenter les Il est recommandé d’éviter CYP3A4 : concentrations résiduelles de l’utilisation concomitante. Si agents antifongiques (p. ex., tacrolimus dans le sang total et l’administration concomitante kétoconazole, itraconazole, augmenter le risque d’effets d’un inhibiteur puissant du posaconazole, voriconazole), indésirables graves (p. ex., CYP3A4 ne peut être évitée, antibiotiques macrolides néphrotoxicité, neurotoxicité, envisager de ne pas (p. ex., télithromycine, allongement de l’intervalle QT), ce administrer le tacrolimus le troléandomycine, qui nécessite une surveillance jour de l’instauration du clarithromycine, étroite [voir rubrique 4.4] traitement par l’inhibiteur josamycine), inhibiteurs de Des cas d’augmentations rapides et puissant du CYP3A4. la protéase du VIH (p. ex., fortes des concentrations de Reprendre le tacrolimus le ritonavir, nelfinavir, tacrolimus peuvent se produire, dès lendemain à une posologie saquinavir), inhibiteurs de la 1 à 3 jours après l’administration réduite, en fonction des protéase du VHC (p. ex., concomitante, malgré une concentrations sanguines de télaprévir, bocéprévir, et réduction immédiate de la tacrolimus. La posologie et/ou association d’ombitasvir et posologie du tacrolimus.
la fréquence d’administration
de paritaprévir avec le Globalement, l’exposition au du tacrolimus doivent être
ritonavir, utilisés avec ou tacrolimus peut augmenter plus de modifiées au cas par cas et
sans dasabuvir), néfazodone, 5 fois. En cas d’association avec le ajustées si nécessaire en
potentialisateur ritonavir, l’exposition au
tacrolimus peut augmenter plus de fonction des concentrations
pharmacocinétique résiduelles de tacrolimus, qui
50 fois. Pratiquement tous les
patients peuvent nécessiter une doivent être évaluées à
Nom ou classe du Effet de l’interaction Recommandations médicament/de la substance médicamenteuse concernant l’administration
concomitante
cobicistat, et inhibiteurs de réduction de la posologie de l’instauration du traitement,
kinases idélalisib, céritinib tacrolimus, voire une interruption surveillées régulièrement (dès
De fortes interactions ont provisoire. les premiers jours) et ré-
également été observées L’effet sur les concentrations évaluées pendant toute la
avec l’érythromycine, un sanguines de tacrolimus peut durée du traitement par
antibiotique macrolide perdurer quelques jours après la fin l’inhibiteur du CYP3A4 et
de l’administration concomitante. après la fin de celui-ci. Après
la fin du traitement, la posologie et la fréquence d’administration adéquates du tacrolimus doivent être établies en fonction des concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang. Surveiller étroitement la fonction rénale, l’allongement de l’intervalle QT par ECG, ainsi que d’autres effets indésirables.
Inhibiteurs modérés ou Peuvent augmenter les Surveiller fréquemment les faibles du CYP3A4 : concentrations résiduelles de concentrations résiduelles de agents antifongiques (p. ex., tacrolimus dans le sang total et tacrolimus dans le sang total, fluconazole, isavuconazole, augmenter le risque d’effets dès les premiers jours qui clotrimazole, miconazole), indésirables graves (p. ex., suivent l’administration antibiotiques macrolides neurotoxicité, allongement de concomitante. Réduire la (p. ex., azithromycine), l’intervalle QT) [voir posologie du tacrolimus si inhibiteurs calciques (p. ex., rubrique 4.4]. La concentration de nécessaire [voir rubrique 4.2]. nifédipine, nicardipine, tacrolimus peut augmenter Surveiller étroitement la diltiazem, vérapamil), rapidement. fonction rénale, l’allongement amiodarone, danazol, de l’intervalle QT par ECG, éthinylestradiol, lansoprazole, ainsi que d’autres effets oméprazole, antiviraux indésirables.
ciblant le VHC elbasvir/grazoprévir et glécaprévir/pibrentasvir, antiviral ciblant le CMV létermovir, et inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib, crizotinib, imatinib et préparations de phytothérapie (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera
Il a été montré in vitro que les Peuvent augmenter les Surveiller les concentrations substances suivantes sont des concentrations résiduelles de résiduelles de tacrolimus dans inhibiteurs potentiels du tacrolimus dans le sang total et le sang total et réduire la métabolisme du tacrolimus : augmenter le risque d’effets posologie du tacrolimus si bromocriptine, cortisone, indésirables graves (p. ex., nécessaire [voir rubrique 4.2]. dapsone, ergotamine, neurotoxicité, allongement de Surveiller étroitement la gestodène, lidocaïne, l’intervalle QT) [voir fonction rénale, l’allongement méphénytoïne, midazolam, rubrique 4.4]. de l’intervalle QT par ECG,
Nom ou classe du Effet de l’interaction Recommandations médicament/de la substance médicamenteuse concernant l’administration
concomitante
nilvadipine, noréthistérone, ainsi que d’autres effets quinidine, tamoxifène indésirables. Inducteurs puissants du Peuvent diminuer les Il est recommandé d’éviter CYP3A4 : concentrations résiduelles de l’utilisation concomitante. Si rifampicine, phénytoïne, tacrolimus dans le sang total et l’administration concomitante carbamazépine, apalutamide, augmenter le risque de rejet [voir ne peut être évitée, les patients enzalutamide, mitotane, ou rubrique 4.4]. peuvent nécessiter une millepertuis (Hypericum L’effet maximal sur les augmentation de la posologie perforatum) concentrations sanguines de du tacrolimus. Les tacrolimus peut être atteint 1 à modifications de la posologie 2 semaines après l’administration du tacrolimus doivent être concomitante. L’effet peut perdurer individualisées et ajustées si 1 à 2 semaines après la fin du nécessaire en fonction des traitement. concentrations de tacrolimus
résiduelles, qui doivent être évaluées à l’instauration du traitement, surveillées régulièrement pendant toute la durée du traitement (dès les premiers jours) et ré-évaluées pendant et après la fin du traitement par inducteur du CYP3A4. Après utilisation de l’inducteur du CYP3A4, il se peut que la posologie du tacrolimus doive être ajustée progressivement. Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon.
Inducteurs modérés du Peuvent diminuer les Surveiller les concentrations CYP3A4 : concentrations résiduelles de résiduelles de tacrolimus dans métamizole, phénobarbital, tacrolimus dans le sang total et le sang total et augmenter la isoniazide, rifabutine, augmenter le risque de rejet [voir posologie du tacrolimus si éfavirenz, étravirine, rubrique 4.4]. nécessaire [voir rubrique 4.2]. névirapine Surveiller étroitement le
fonctionnement du greffon. Inducteurs faibles du CYP3A4 : flucloxacilline
Caspofungine Peut diminuer les concentrations Surveiller les concentrations
résiduelles de tacrolimus dans le résiduelles de tacrolimus dans
sang total et augmenter le risque de le sang total et augmenter la
rejet. Le mécanisme d’interaction posologie du tacrolimus si
n'a pas été confirmé. nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon.
Nom ou classe du Effet de l’interaction Recommandations médicament/de la substance médicamenteuse concernant l’administration
concomitante
Médicaments connus pour Le tacrolimus est fortement lié aux Surveiller les concentrations avoir une forte affinité pour protéines plasmatiques. Des résiduelles de tacrolimus dans les protéines plasmatiques, interactions possibles avec d’autres le sang total et ajuster la par exemple : AINS, substances actives connues pour posologie du tacrolimus si anticoagulants oraux, avoir une forte affinité pour les nécessaire [voir rubrique 4.2]. antidiabétiques oraux protéines plasmatiques doivent être
prises en considération.
Agents procinétiques : Peuvent augmenter les Surveiller les concentrations
métoclopramide, cisapride, concentrations résiduelles de résiduelles de tacrolimus dans
cimétidine et hydroxyde de tacrolimus dans le sang total et le sang total et réduire la
magnésium - aluminium augmenter le risque d’effets posologie du tacrolimus si
indésirables graves (p. ex., nécessaire [voir rubrique 4.2].
neurotoxicité, allongement de Surveiller étroitement la
l’intervalle QT). fonction rénale, l’allongement
de l’intervalle QT par ECG, ainsi que d’autres effets indésirables.
Doses d’entretien de Peuvent diminuer les Surveiller les concentrations
corticoïdes concentrations résiduelles de résiduelles de tacrolimus dans
tacrolimus dans le sang total et le sang total et augmenter la
augmenter le risque de rejet [voir posologie du tacrolimus si
rubrique 4.4]. nécessaire [voir rubrique 4.2].
Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon.
Doses élevées de Peuvent avoir un impact sur les Surveiller les concentrations
prednisolone ou de concentrations sanguines de résiduelles de tacrolimus dans
méthylprednisolone tacrolimus (augmentation ou le sang total et ajuster la
diminution) lorsqu’elles sont posologie du tacrolimus si
administrées pour le traitement du nécessaire.
rejet aigu.
Traitement par antiviraux à Peut avoir un impact sur la Surveiller les concentrations
action directe (AAD) pharmacocinétique du tacrolimus résiduelles de tacrolimus dans
du fait des modifications de la le sang total et ajuster la
fonction hépatique lors d’un posologie du tacrolimus si
traitement par AAD, liées à la nécessaire pour garantir une
clairance du virus de l’hépatite. La efficacité et une sécurité
concentration sanguine de continues.
tacrolimus peut diminuer. Toutefois, le potentiel d’inhibition du CYP3A4 de certains AAD peut contrecarrer cet effet ou conduire à une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus.
Cannabidiol (inhibiteur de la Des cas d’augmentation des taux L’administration concomitante
P-gp) sanguins de tacrolimus ont été de tacrolimus et de
rapportés lors de l’utilisation cannabidiol doit être faite avec
concomitante de tacrolimus et de prudence, en surveillant
cannabidiol. Cela peut être dû à étroitement les effets
l’inhibition de la glycoprotéine P
Nom ou classe du Effet de l’interaction Recommandations médicament/de la substance médicamenteuse concernant l’administration
concomitante
intestinale, entraînant une indésirables. Surveillez les
biodisponibilité accrue du concentrations résiduelles de
tacrolimus. tacrolimus dans le sang total et
ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire [voir rubriques 4.2 et 4.4].
L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique) (voir rubrique 4.4).
Le traitement par tacrolimus pouvant être associé à une hyperkaliémie, ou pouvant augmenter une hyperkaliémie préexistante, des apports élevés en potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4). Il convient d’être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d’autres agents qui augmentent le potassium sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l’amiloride. Une surveillance étroite du potassium sérique est recommandée.
Effet du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers. La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administration concomitante avec du tacrolimus. Des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent en outre se produire. Pour ces raisons, l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne. Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale, une prudence particulière est recommandée lors du choix de méthodes contraceptives. Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas d’association avec le tacrolimus. Les données chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l’antipyrine.
Acide mycophénolique La prudence s’impose en cas de changement d’association thérapeutique avec passage de la ciclosporine, qui interfère avec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique, au tacrolimus, qui n’exerce pas cet effet, car cela pourrait conduire à des modifications de l’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique sont susceptibles de réduire la concentration plasmatique de l’acide mycophénolique et son efficacité. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique peut être utile lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, ou inversement.
Autres interactions provoquant des effets nocifs sur le plan clinique
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez la femme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Il existe un risque d’hyperkaliémie chez le nouveau-né (p. ex. incidence chez le nouveau-né de 7,2 %, c.-à-d. 8 sur 111), qui a tendance à se normaliser spontanément. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets sur les reins en particulier).
Résultats d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation [EUPAS37025] Une étude de sécurité post-autorisation a analysé 2 905 grossesses du registre « Transplant Pregnancy Registry International » (TPRI), évaluant l’issue chez des femmes traitées par tacrolimus (383 rapportées prospectivement, dont 247 patientes transplantées rénales et 136 patientes transplantées hépatiques) et chez celles sous d’autres immunosuppresseurs. Sur la base des données limitées (289 grossesses rapportées prospectivement avec une exposition au tacrolimus pendant le premier trimestre), les résultats de l’étude n’ont pas indiqué de risque accru de malformations majeures. Une prévalence accrue d’avortement spontané a été observée chez les femmes traitées par tacrolimus en comparaison avec celles traitées par d’autres immunosuppresseurs. Chez les patientes transplantées rénales, la prévalence de pré-éclampsie était également accrue chez les femmes traitées par tacrolimus. Toutefois, dans l’ensemble, les preuves étaient insuffisantes pour tirer des conclusions concernant le risque de ces issues. Parmi les patientes transplantées rénales et transplantées hépatiques exposées au tacrolimus, 45 % à 55 % des naissances viables étaient prématurées, 75 % à 85 % ayant un poids de naissance normal pour l’âge gestationnel. Des résultats similaires ont été observés pour d’autres immunosuppresseurs, bien qu’il soit difficile de tirer des conclusions en raison des données limitées.
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Envarsus.
Fertilité
Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Envarsus peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si Envarsus est administré en association avec de l’alcool.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémies, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations Les patients recevant du tacrolimus présentent souvent un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer. Des cas d’infection à CMV, de néphropathie associée au virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes ou malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV, des cancers cutanés et des sarcomes de Kaposi, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections du système immunitaire Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Classe de systèmes Fréquence des effets indésirables d'organes
Très Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence
fréquent indéterminée
Affections anémie, coagulopa- purpura érythroblas-
hématologiques et du thrombocytopénie, thies, thrombopé- topénie
système lymphatique leucopénie, pancytopénie, nique acquise,
anomalies neutropénie, idiopathique, agranulocy-
érythrocytaires, anomalies de la hypopro- tose, anémie
leucocytose coagulation et thrombiné- hémolytique,
du temps de mie neutropénie
saignement, fébrile
microangio- pathie thrombotique
Affections hirsutisme endocriniennes
Classe de systèmes Fréquence des effets indésirables d'organes
Très Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence
fréquent indéterminée
Troubles du diabète anorexie, acidose déshydrata-tion,
métabolisme et de la sucré, métabolique, autres hypoglycé-mie,
nutrition hyperglycé- anomalies hypoprotéi-
mies, électrolytiques, némie,
hyperkalié- hyponatrémie, hyperphos-
mie surcharge phatémie
hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l’appétit, hypercholestéro- lémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridé- mie, hypophosphatémie
Affections insomnies confusion et troubles psychiatriques désorientation, psychotiques
dépression, signes d’anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars
Affections du céphalées, troubles du encéphalopa- hypertonie myasthénie Syndrome
système nerveux tremble- système nerveux, thie, d’encéphalo-
ments convulsions, hémorragies du pathie
troubles de la système postérieure
conscience, nerveux central réversible
neuropathies et accidents (SEPR)
périphériques, vasculaires
vertiges, cérébraux,
paresthésies et coma, troubles
dysesthésies, de l’élocution et
altération de du langage,
l’écriture paralysie et
parésie, amnésie
Affections oculaires troubles oculaires, cataracte cécité neuropathie
vision trouble, optique
photophobie
Affections de acouphènes hypoacousie surdité troubles de l'oreille et du neurosensorie l'audition labyrinthe lle
Classe de systèmes Fréquence des effets indésirables d'organes
Très Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence
fréquent indéterminée
Affections coronaropathies insuffisances épanchement torsades de
cardiaques ischémiques, cardiaques, péricardique pointes
tachycardie arythmies
ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventri- culaires, cardiomyopa- thies, hypertrophie ventriculaire, palpitations
Affections hypertensio accidents thrombose
vasculaires n thromboemboli- veineuse
ques et profonde d’un
ischémiques, membre,
troubles vasculaires collapsus,
hypotensifs, infarctus hémorragies, troubles vasculaires périphériques
Affections affections du insuffisances syndrome de
respiratoires, parenchyme respiratoires, détresse
thoraciques et pulmonaire, affections des respiratoire
médiastinales dyspnée, voies aiguë
épanchement respiratoires,
pleural, toux, asthme
pharyngite, congestion et inflammations nasales
Affections gastro- diarrhées, signes et pancréatite pseudokyste
intestinales nausées symptômes gastro- aiguë et pancréatique,
intestinaux, chronique, subiléus
vomissements, péritonite, iléus
douleurs gastro- paralytique,
intestinales et reflux gastro-
abdominales, œsophagien,
inflammations altération de la
gastro-intestinales, vidange
hémorragies gastrique gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro- intestinales, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, ballonnements et météorisme, selles molles
Classe de systèmes Fréquence des effets indésirables d'organes
Très Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence
fréquent indéterminée
Affections troubles des canaux maladie insuffisance
hépatobiliaires biliaires, lésions veino- hépatique
hépatocellulaires et occlusive
hépatite, cholestase hépatique,
et ictère thrombose de
l’artère hépatique
Affections de la peau rash, prurit, dermatite, nécrolyse syndrome de et du tissu sous- alopécie, acné, photosensibi- épidermique Stevens- cutané hypersudation lité toxique Johnson
(syndrome de Lyell)
Affections arthralgies, troubles diminution de musculosqueletti- dorsalgies, crampes articulaires la mobilité ques et systémiques musculaires,
douleurs dans les membres
Affections du rein et anomalie de insuffisance rénale, syndrome néphropathie
des voies urinaires la fonction insuffisance rénale hémolytique et , cystite
rénale aiguë, néphropathie urémique, hémorragiqu
toxique, nécrose anurie e
tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux
Affections des dysménor-rhées organes de et saignements reproduction et du utérins
sein
Troubles généraux et fièvre, douleur et syndrome chute, ulcère, augmentatio anomalies au site gêne, asthénie, grippal, oppression n du tissu d’administration œdème, altérations sensation thoracique, adipeux
de la perception de d’énervement, soif
la température impression de
corporelle ne pas être dans
son état normal, défaillance multiviscéra-le, sensation d’oppression thoracique, intolérance à la chaleur et au froid
Classe de systèmes Fréquence des effets indésirables d'organes
Très Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence
fréquent indéterminée
Investigations anomalies augmentation de la hyperamyla- anomalies à
des tests de phosphatase sémie, l’écho-
la fonction alcaline sanguine, anomalies à cardiogram-
hépatique prise de poids l’ECG, me
anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogé- nase sanguine
Lésions, dysfonction intoxications et primaire du greffon
complications liées aux procédures
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus, ont été observées. Un certain nombre de cas de rejet du greffon associés ont été rapportés.
Dans des études cliniques chez des patients transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient: tremblements, diabète sucré, hypercréatininémie, infections des voies urinaires, hypertension, infection par le virus BK, anomalies de la fonction rénale, diarrhée, toxicité causée par diverses substances et néphropathie toxique ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des évènements indésirables vraisemblablement causés par le médicament à l'étude entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf). Dans les études cliniques chez des patients transplantés hépatiques recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient : tremblements, céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, hypercréatininémie, vertiges, hépatite C, spasmes musculaires, teigne, leucopénie, sinusite et infections des voies respiratoires supérieures (IVRS) ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Comme chez les patients transplantés rénaux, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des effets indésirables suspectés liés au médicament entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie et hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie et élévation des alanine-aminotransférases. Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et mettre en place un traitement symptomatique. Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez
certains des patients présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament. Il convient toutefois de noter qu'aucune expérience de surdosage n’a été réalisée avec Envarsus.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC : L04AD02
Mécanisme d’action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante de la voie de transduction du signal des lymphocytes T qui empêche la transcription d’une partie des gènes des cytokines.
Effets pharmacodynamiques
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée dans des expériences in vitro et in vivo. Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont les principaux responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l’interféron-γ) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.
Efficacité et sécurité cliniques
Résultats des études cliniques réalisées avec le tacrolimus en une prise par jour
Transplantation rénale L’efficacité et la tolérance d’Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, et avec un antagoniste du récepteur IL-2 selon la norme de soins, ont été comparées dans une étude randomisée, en double aveugle et double placebo menée chez 543 patients transplantés rénaux de novo. Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode de rejet cliniquement suspecté et traité au cours des 360 jours de l’étude était de 13,8 % pour le groupe Envarsus (N = 268), et 15,6 % pour le groupe Prograf (N = 275). Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie et déterminé par un laboratoire central au cours des 360 jours de l'étude était de 13,1 % dans le groupe Envarsus (N = 268), et 13,5 % dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire central et les perdus de vue était de 18,3 % dans le groupe Envarsus, et de 19,6 % dans le groupe Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de -1,35 % (intervalle de confiance à 95 % [-7,94 % à 5,27 %]). Des événements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,8 % des patients traités par Envarsus et 2,5 % des patients traités par Prograf.
L’efficacité et la tolérance d’Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le mycophénolate de sodium (MPS) et des corticoïdes, ont été comparées chez 324 patients transplantés rénaux stables. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement au cours des 360 jours de l’étude s'est élevé à 1,2 % dans le groupe Envarsus (N = 162) après la substitution de Prograf selon un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et à 1,2 % dans le groupe continuant de recevoir Prograf (N = 162). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite
comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement et les perdus de vue était de 2,5 % dans les 2 groupes Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de 0 % (intervalle de confiance à 95 % [-4,21 %, 4,21 %]). Le taux d'échec au traitement selon le même critère d'évaluation composite avec un rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire central était de 1,9 % dans le groupe Envarsus et de 3,7 % dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95 % [-6,51 %, 2,31 %]). Des évènements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,2 % des patients traités par Envarsus et 0,6 % des patients traités par Prograf.
Transplantation hépatique La pharmacocinétique, l’efficacité et la tolérance d’Envarsus et du tacrolimus en gélules à libération immédiate (Prograf), tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez 117 patients transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l'étude sur les transplantations hépatiques de novo, 29 sujets ont été traités par Envarsus. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie au cours des 360 jours de l'étude n’était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale d'événements indésirables fatals survenant en cours de traitement dans la population combinée de patients transplantés hépatiques de novo et stables n’était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité orale d’Envarsus diminuait lorsque le médicament était administré après un repas ; l’étendue de l’absorption diminuait de 55 % et la concentration plasmatique maximale de 22 % lorsque le traitement était pris directement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Envarsus doit généralement être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.
Chez l'homme, il a été montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro- intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Envarsus est une forme à libération prolongée de tacrolimus permettant un profil d’absorption oral prolongé, avec une concentration sanguine maximale (Cmax) atteinte en moyenne en environ 6 heures (tmax) à l'état d'équilibre.
L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale est environ 40 % supérieure pour Envarsus à la même dose de tacrolimus en libération immédiate (Prograf) chez les patients transplantés rénaux.
Une Cmoy plus élevée (environ 50 %), une réduction de la variation entre les concentrations maximale et minimale (Cmax/Cmin) et un Tmax plus long ont été observés avec Envarsus lorsqu’il est comparé aux deux formulations de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) et en une prise par jour (Advagraf).La variation des valeurs moyennes de la Cmax ainsi que les fluctuations de la concentration plasmatique basale et à l’équilibre étaient significativement moindre lors de la prise de comprimés d'Envarsus.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état d'équilibre pour Envarsus. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total permet donc d'obtenir une bonne estimation de l'exposition systémique.
Les résultats des tests in vitro indiquent qu'il n'existe pas de risque in vivo de libération massive liée à la prise d'alcool.
Distribution
Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine sérique et à l'α-1-glycoprotéine acide. Le tacrolimus se distribue largement dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 L (sujets sains). La valeur correspondante dérivée des concentrations dans le sang total était de 47,6 L en moyenne.
Biotransformation
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5). Le tacrolimus subit également un métabolisme important dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés, mais un seul a fait preuve in vitro d'une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ne présentent qu’une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.
Elimination
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 L/h a été estimée à partir des concentrations dans le sang total. Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 L/h, 6,7 L/h et 3,9 L/h, ont respectivement été observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance observée après transplantation. La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d’environ 30 heures. Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la majorité de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus a été retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé, principalement par voie biliaire.
5.3Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus. Chez le rat et le lapin une toxicité embryofœtale a été observée et se limitait aux doses materno- toxiques de l’animal. Chez le rat femelle, la fonction reproductrice, y compris la parturition, a été altérée aux doses toxiques et il a été observé une diminution du poids à la naissance, de la viabilité et de la croissance de la descendance. La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus à travers une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Hypromellose Lactose monohydraté Macrogol 6000 Poloxamère 188 Stéarate de magnésium Acide tartrique (E334) Hydroxytoluène butylé (E321) Diméthicone 350
6.3Durée de conservation
30 mois.
Après ouverture du suremballage en aluminium : 45 jours.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans le suremballage en aluminium d'origine à l’abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en PVC/alu contenant 10 comprimés à libération prolongée. Les plaquettes sont emballées par trois dans un suremballage en aluminium contenant un dessiccant.
Présentations par 30, 60 et 90 comprimés à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Italie
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Envarsus 0,75 mg comprimés à libération prolongée
EU/1/14/935/001 EU/1/14/935/002 EU/1/14/935/003
Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée
EU/1/14/935/004 EU/1/14/935/005 EU/1/14/935/006
Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée
EU/1/14/935/007 EU/1/14/935/008 EU/1/14/935/009
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 juillet 2014 Date du dernier renouvellement : 06 juin 2019
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.