2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé contient 200 mg de kétoconazole.
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 19 mg de lactose (sous forme monohydratée). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé.
Rond biconvexe, de couleur blanc cassé à crème clair, de 10 mm de diamètre.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Ketoconazole Esteve est indiqué dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 12 ans.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine interne et qui possèdent les équipements appropriés permettant de mesurer les réponses biochimiques, dans la mesure où la dose doit être adaptée aux besoins thérapeutiques du patient, en se basant sur la normalisation des taux de cortisol.
Posologie
Initiation La dose recommandée pour les adultes et les adolescents lors de l’initiation du traitement est de 400 à 600 mg/jour pris par voie orale répartie en deux ou trois prises distinctes et cette dose peut être augmentée rapidement à 800 - 1 200 mg/jour répartis en deux ou trois prises distinctes.
Lors de l’initiation du traitement, le taux de cortisol libre urinaire doit être contrôlé à intervalles de quelques jours/semaines.
Adaptation de la posologie
La dose quotidienne de kétoconazole doit être adaptée périodiquement au cas par cas dans l’objectif de normaliser les taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique.
- Une augmentation de la dose de 200 mg/jour tous les 7 à 28 jours peut être envisagée si les taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique sont supérieurs à la limite de la normale, dans la mesure où la dose est tolérée par le patient ;
- Une dose d’entretien de 400 mg/jour à une dose maximale de 1 200 mg/jour peut être prise par voie orale en 2 ou 3 prises distinctes afin de rétablir les taux normaux de cortisol. Dans la plupart des publications, la dose d’entretien variait de 600 mg/jour à 800 mg/jour.
- Lorsque la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle des taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique 4.4) ;
- Dans le cas d’une insuffisance surrénale et selon la sévérité de l’évènement, la dose de kétoconazole sera diminuée d’au moins 200 mg/jour ou le traitement sera temporairement arrêté et/ou associé à traitement glucocorticoïde jusqu’à la résolution de l’événement. Le kétoconazole peut être réintroduit plus tard, à une dose inférieure (voir rubrique 4.4) ;
- Le traitement par le kétoconazole peut être arrêté brusquement sans nécessité d’une réduction progressive de la dose lorsqu’un changement de stratégie thérapeutique est envisagé (par ex. une chirurgie).
Contrôle de la fonction hépatique
Avant de commencer le traitement, il est obligatoire :
- de doser les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline) et le taux de bilirubine
- d’informer les patients du risque d’hépatotoxicité, y compris d’arrêter le traitement et de contacter immédiatement leur médecin s’ils se sentent mal ou si des symptômes apparaissent, comme l’anorexie, les nausées, les vomissements, la fatigue, la jaunisse, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Si tel est le cas, le traitement doit être arrêté immédiatement et des analyses de la fonction hépatique doivent être réalisées.
En raison de l’hépatotoxicité connue du kétoconazole, le traitement ne sera pas initié chez les patients dont le taux d’enzymes hépatiques est au-dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique 4.3).
Pendant le traitement :
- un suivi clinique étroit sera mis en place
- les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline), ainsi que le taux de bilirubine seront mesurés à intervalles fréquents :
o une fois par semaine pendant un mois, après l’initiation du traitement
o puis, une fois par mois pendant 6 mois.
o une fois par semaine pendant un mois chaque fois que la dose est augmentée.
En cas d’augmentation des enzymes hépatiques de moins de 3 fois la limite supérieure de la normale, un contrôle plus fréquent des bilans de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera réduite d’au moins 200 mg.
En cas d’augmentation des enzymes hépatiques égale ou de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le kétoconazole devra être arrêté immédiatement et ne devra pas être réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave. Le kétoconazole devra être arrêté sans aucun délai si des symptômes cliniques d’hépatite surviennent.
En cas de traitement à long terme (plus de 6 mois) : Bien que l’hépatotoxicité soit généralement observée lors de l’initiation du traitement et au cours des six premiers mois du traitement, le contrôle des enzymes hépatiques doit être pratiqué selon des critères médicaux. Par mesure de précaution, dans le cas d’une augmentation de la dose après les six premiers mois de traitement, le contrôle des enzymes hépatiques devra être répété à raison d’une fois par semaine pendant un mois.
Schéma posologique de la thérapie d’entretien La thérapie d’entretien consécutive peut être administrée de deux manières différentes :
- Par schéma « inhibition seule » : la posologie d’entretien du kétoconazole peut être poursuivie telle que décrite ci-dessus ;
- Par schéma « inhibition-et-remplacement » : la dose d’entretien du kétoconazole sera ré-augmentée de 200 mg et associée à un traitement glucocorticoïde substitutif (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Patients âgés Les données sur l’utilisation du kétoconazole chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais aucune observation ne semble indiquer qu’une adaptation spécifique de la dose soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Bien que les données soient limitées, la pharmacocinétique du kétoconazole n’est pas significativement différente chez les patients atteints d’insuffisance rénale par rapport aux sujets sains et aucune adaptation spécifique de la dose n’est recommandée pour cette population.
Insuffisance hépatique Le kétoconazole est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë ou chronique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les concentrations des enzymes hépatiques dépassent une valeur égale à deux fois la limite supérieure de la normale.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Ketoconazole Esteve chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Par voie orale.
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
- Hypersensibilité à tout médicament antifongique dérivé de l’imidazole ;
- Maladie aiguë ou chronique du foie et/ou si le taux des enzymes hépatiques avant le traitement est à 2 fois au-dessus de la limite supérieure de la normale (voir rubriques 4.2 et 4.4) ;
- Grossesse (voir rubrique 4.6) ;
- Allaitement (voir rubrique 4.6) ;
- Prolongation congénitale ou acquise de l’intervalle QTc, documentée ;
- Prise concomitante avec les médicaments suivants, qui peuvent interagir et entraîner des effets indésirables potentiellement menaçants pour le pronostic vital (voir rubrique 4.5) :
- Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine, atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la rhabdomyolyse ;
o L’éplérénone, en raison du risque accru d’hyperkaliémie et d’hypotension ;
o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un
risque d’induire une prolongation de l’intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine, dronédarone, pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazine, mizolastine, halofantrine ;
o Le dabigatran, en raison de l’augmentation du risque de saignement ;
o Le triazolam, le midazolam oral et l’alprazolam, en raison d’un potentiel de sédation prolongée
ou augmentée et d’une dépression respiratoire ;
- Les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine), en raison du risque accru d’ergotisme et d’autres effets indésirables vasospastiques graves ;
o La lurasidone ;
o La quétiapine, en raison d’un risque accru de toxicité ;
o La télithromycine et la clarithromycine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, en
raison d’un risque accru d’hépatotoxicité et de prolongation de l’intervalle QT ;
- La félodipine, la nisoldipine, en raison d’un risque accru d’œdème et d’insuffisance cardiaque congestive ;
- La colchicine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en raison d’un risque accru d’effets indésirables sévères ;
o L’irinotécan, en raison d’une modification du métabolisme de ce médicament ;
o L’évérolimus, le sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine), en raison d’une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
- Le vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d’un risque accru d’effets indésirables ;
o Le paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d’un risque accru d’événements indésirables ;
o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d’insuffisance rénale ;
o Le tolvaptan, utilisé pour le traitement d’une maladie spécifique dénommée « syndrome de
sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique ».
La liste ci-dessus n’est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Contrôle de la fonction hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients sous kétoconazole. En raison d’un risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique 4.2).
Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales
La fonction surrénalienne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale peut survenir pendant le traitement dans certaines situations de déficience relative en cortisol, du fait d’une demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection), et/ou en cas de surdosage par le kétoconazole (pour les patients traités par un schéma thérapeutique « inhibition seule ») ou d’insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »). Le cortisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l’initiation du kétoconazole et périodiquement par la suite. Lorsque les taux de cortisol libre urinaire/sérique/plasmatique sont normalisés ou proches de la cible et que la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique 4.2 pour l’adaptation de la dose en cas d’insuffisance surrénale).
Tous les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associés à l’hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, perte de poids, hypotension, hyponatrémie, hyperkaliémie et/ou hypoglycémie).
Si les symptômes cliniques évoquent une insuffisance surrénale, les taux de cortisol doivent être mesurés et le kétoconazole sera temporairement arrêté ou la dose réduite et, le cas échéant, un traitement de substitution par glucocorticoïde sera initié. Le kétoconazole peut être réintroduit par la suite, à une dose inférieure (voir rubrique 4.2).
Schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »
Il faut éduquer les patients traités par schéma inhibition-et-remplacement à adapter leur dose de traitement glucocorticoïde substitutif en conditions de stress (voir rubrique 4.2). En outre, ils doivent recevoir une carte de soins d’urgence et être équipés d’une trousse de glucocorticoïde d’urgence.
Contrôle de l’intervalle QTc
Un contrôle visant à détecter tout effet sur l’intervalle QTc est conseillé. Un ECG doit être réalisé :
- Avant le début du traitement par le kétoconazole
- Dans la semaine consécutive au début du traitement
- Par la suite, conformément aux indications cliniques.
En cas de co-administration d’un médicament connu pour augmenter l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5), un contrôle par ECG est recommandé.
Contraception
Les femmes doivent être informées sur les méthodes de prévention de la grossesse. Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique 4.6).
Diminution de l’acidité gastrique
L’absorption est altérée lorsque l’acidité gastrique diminue. Des médicaments neutralisant l’acide (par ex. l’hydroxyde d’aluminium) ne doivent pas être administrés pendant au moins 2 heures suivant la prise de kétoconazole. Chez les patients avec achlorhydrie, tels que certains patients atteints du SIDA et les patients sous anti-acides (par ex. H2-antagonistes, inhibiteurs de la pompe à protons), il est conseillé d’administrer le kétoconazole avec une boisson acidulée, par ex. des boissons à base de cola, jus d’orange. Si des anti-acides sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit alors être adaptée à nouveau en fonction des taux de cortisol.
Interaction potentielle avec des médicaments Le kétoconazole a un haut potentiel d’interactions médicamenteuses cliniquement importantes. Le kétoconazole est principalement métabolisé par l’intermédiaire de CYP3A4. La co-administration d’inducteurs enzymatiques importants du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité du kétoconazole. Un examen des médicaments concomitants doit être réalisé lors de l’initiation du traitement par le kétoconazole dans la mesure où le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La rubrique du RCP traitant des produits utilisés de manière concomitante doit être consultée quant aux recommandations concernant la co- administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 : l’inhibition du CYP3A4 par le kétoconazole peut augmenter l’exposition des patients à un certain nombre de médicaments qui sont métabolisés par l’intermédiaire de ce système enzymatique (voir rubrique 4.5). Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine : l’inhibition de la P-gp par le kétoconazole peut augmenter l’exposition des patients à des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (voir rubrique 4.5). Les substrats métabolisés par l’isoenzyme CYP3A4 et/ou et les substrats de la P-gp entraînant un allongement de l’intervalle QT peuvent être contre-indiqués ou ne pas être recommandés en fonction de l’effet observé ou attendu du kétoconazole (par ex., entraînant une augmentation de la concentration
plasmatique, de l’AUC, ou de la Cmax des médicaments) et des marges thérapeutiques connues de ces médicaments. Certaines associations peuvent entraîner une aggravation du risque de tachyarythmies ventriculaires, notamment la survenue de torsades de pointes, une arythmie potentiellement fatale (voir Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration, rubrique 4.5).
Utilisation avec des médicaments hépatotoxiques
La co-administration du kétoconazole et d’autres médicaments connus pour leur effet potentiellement hépatotoxique (par ex. paracétamol) n’est pas recommandée dans la mesure où l’association des deux peut entraîner un risque accru de lésions du foie.
Utilisation avec le pasiréotide
La co-administration de Ketoconazole Esteve et de pasiréotide n’est pas recommandée dans la mesure où l’association des deux peut entraîner une prolongation de l’intervalle QT chez les patients ayant des troubles du rythme cardiaque (voir rubrique 4.5).
Coexistence de maladies inflammatoires/auto-immunes
L’exacerbation ou le développement de maladies inflammatoires/auto-immunes ont été décrits après rémission du syndrome de Cushing, y compris après un traitement par kétoconazole. Les patients atteints à la fois de syndrome de Cushing et de maladies inflammatoires/auto-immunes doivent être surveillés après la normalisation des taux de cortisol sous kétoconazole.
Alcool
Il faut conseiller aux patients de ne pas consommer d’alcool pendant le traitement (voir rubrique 4.5).
Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Traitement concomitant avec des médicaments contre-indiqués pendant le traitement par le kétoconazole et entraînant des effets indésirables pouvant engager le pronostic vital :
- Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine, atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la rhabdomyolyse ;
o L’éplérénone, en raison du risque accru d’hyperkaliémie et d’hypotension ; o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un risque
d’induire une prolongation de l’intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine, dronédarone, pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazine, mizolastine, halofantrine ;
o Le dabigatran, en raison de l’augmentation du risque de saignement ; o Le triazolam, le midazolam oral et l’alprazolam, en raison d’un potentiel de sédation prolongée ou
augmentée et d’une dépression respiratoire ;
- Les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine), en raison du risque accru d’ergotisme et d’autres effets indésirables vasospastiques graves ;
o La lurasidone ; o La quétiapine, en raison d’un risque accru de toxicité ; o La télithromycine et la clarithromycine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, en raison
d’un risque accru d’hépatotoxicité et de prolongation de l’intervalle QT ;
- La félodipine, la nisoldipine, en raison d’un risque accru d’œdème et d’insuffisance cardiaque congestive ;
- La colchicine, chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en raison d’un risque accru d’effets indésirables sévères ;
o L’irinotécan, en raison d’une modification du métabolisme de ce médicament ; o L’évérolimus, le sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine), en raison d’une augmentation
des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
- Le vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d’un risque accru d’effets indésirables ;
o Le paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d’un risque accru d’événements indésirables ; o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d’insuffisance rénale ; o Le tolvaptan, utilisé pour le traitement d’une maladie spécifique dénommée « syndrome de sécrétion
inappropriée de l’hormone antidiurétique ».
La liste ci-dessus n’est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.
Médicaments affectant l’absorption du kétoconazole
Les médicaments qui agissent sur l’acidité gastrique altèrent l’absorption du kétoconazole (voir rubrique 4.4).
Effets d’autres médicaments sur le métabolisme du kétoconazole
Le kétoconazole est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4. Les inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, rifabutine, carbamazépine, isoniazide, névirapine, mitotane et phénytoïne peuvent réduire considérablement la biodisponibilité de kétoconazole. L’utilisation du kétoconazole avec de puissants inducteurs enzymatiques n’est pas recommandée. Les puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. des antiviraux tels que ritonavir, darunavir renforcé par ritonavir et fosamprenavir renforcé par ritonavir) peuvent augmenter la biodisponibilité du kétoconazole ; ces médicaments doivent être utilisés avec prudence lorsqu’ils sont co-administrés avec le kétoconazole et les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tous signes et symptômes éventuels d’insuffisance surrénale. La dose de kétoconazole doit être adaptée en conséquence.
Effets du kétoconazole sur le métabolisme des autres médicaments
- Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et peut inhiber le métabolisme de médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation de leurs effets, y compris des effets indésirables.
- Les données in vitro indiquent que le kétoconazole est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP1A2 et qu’il n’inhibe pas de manière significative les isoenzymes CYP2A6 et 2E1. À des concentrations cliniquement significatives, l’inhibition des isoenzymes CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 et 2D6 par le kétoconazole ne peut pas être exclue.
- Le kétoconazole peut inhiber le transport des médicaments par la P-gp, ce qui peut entraîner une concentration plasmatique accrue de ces médicaments.
- Le kétoconazole inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour Breast Cancer Resistance Protein) dans les études in vitro. Les données de l’inhibition indiquent qu’un risque d’interaction avec des substrats de la BCRP ne peut pas être exclu au niveau systémique à des doses très élevées de kétoconazole. Toutefois, le kétoconazole peut être un inhibiteur de la BCRP au niveau intestinal à des concentrations cliniquement pertinentes. Compte tenu de l’absorption rapide du kétoconazole, l’ingestion de substrats de la BCRP doit être différée de 2 heures après la prise de kétoconazole.
Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration.
Les interactions entre le kétoconazole et d’autres médicaments sont récapitulées dans le tableau ci-dessous (l’augmentation est indiquée par « ↑ », la diminution par « ↓ » et pas de changement par « ↔ »). Les taux d’interaction mentionnés ci-dessous ne sont pas des valeurs absolues et peuvent dépendre de la dose de kétoconazole administrée, c’est-à-dire que de nombreux résultats sont rapportés suite à une dose de 200 mg de kétoconazole et on peut s’attendre à une interaction plus forte à une dose plus élevée et/ou un intervalle plus court entre les doses. La liste suivante n’est pas une liste exhaustive des interactions entre le kétoconazole et d’autres médicaments.
Médicament par Effet attendu sur les taux Recommandation en matière de co- domaine médicamenteux administration
thérapeutique Opioïde analgésique
Méthadone Potentielle ↑ des concentrations Contre-indication due au risque accru
plasmatiques de la méthadone d’événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT et torsade de pointes ou dépression respiratoire ou du SNC (voir rubrique 4.3).
Buprénorphine par voie Buprénorphine : Contrôle minutieux.
IV et sublinguale ASC : ↑ 1,5 fois supérieure La dose de buprénorphine doit être
Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure adaptée.
Alfentanil, fentanyl Potentielle ↑ des concentrations Un contrôle minutieux des effets
plasmatiques de l’alfentanil et du indésirables (dépression respiratoire,
fentanyl sédation) est recommandé. Il peut
s’avérer nécessaire de diminuer la dose d’alfentanil et de fentanyl.
Oxycodone Une ↑ des concentrations plasmatiques Contrôle minutieux.
d’oxycodone a été observée La dose d’oxycodone peut être
adaptée. Anti-arythmiques
Disopyramide Potentielle ↑des concentrations Contre-indication due au risque
Quinidine plasmatiques de la disopyramide et de la d’événements cardiovasculaires
quinidine graves, y compris la prolongation QT
(voir rubrique 4.3).
Dronédarone Des doses répétées de 200 mg de kétoconazole quotidiennement ont entraîné une augmentation 17 fois supérieure de l’exposition à la dronédarone.
Digoxine Potentielle ↑ des concentrations Un contrôle minutieux des taux de
plasmatiques de la digoxine digoxine est recommandé.
Anticoagulants et antiplaquettaires
Dabigatran Dabigatran: Contre-indication due à une
AUC : ↑ 2,6 fois supérieure augmentation du risque de
Cmax : ↑2,5 fois supérieure saignement (voir rubrique 4.3).
Rivaroxaban Rivaroxaban : Non recommandé en raison du risque
ASC : ↑ 2,6 fois supérieure d’augmentation des saignements.
Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure
Apixaban Apixaban Non recommandé à cause de
ASC : ↑ 2 fois supérieure l’augmentation du risque
Cmax : ↑ 1,6 fois supérieure d’hémorragie
Cilostazol Cilostazol : Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 2,2 fois supérieure Une dose de cilostazol de 50 mg
deux fois par jour est recommandée
Médicament par Effet attendu sur les taux Recommandation en matière de co- domaine médicamenteux administration
thérapeutique
L’activité pharmacologique globale du en association avec le kétoconazole. cilostazol augmente de 35% lorsqu’il est co-administré avec le kétoconazole.
Warfarine et autres Potentielle ↑ des concentrations Contrôle minutieux. médicaments similaires plasmatiques de warfarine Rapport international normalisé à la coumarine (INR, pour international normalised
ratio) ; contrôle recommandé.
Édoxaban ASC : ↑ 1,8 fois supérieure La dose d’édoxaban doit être réduite
Cmax : ↑ 1,8 fois supérieure en cas d’utilisation concomitante,
veuillez consulter le RCP de l’édoxaban. Anticonvulsifs
Carbamazépine Potentielle ↑ des concentrations Non recommandé.
Phénytoïne plasmatiques de la carbamazépine et de (Voir également « Effets d’autres
la phénytoïne médicaments sur le métabolisme de
Ketoconazole Esteve »). Potentielle ↓ des concentrations plasmatiques attendue (Induction de l’enzyme CYP3A) Antidiabétiques
Répaglinide Répaglinide : Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 1,2 fois supérieure L’adaptation de la dose de
Cmax : ↑ 1,2 fois supérieure répaglinide peut s’avérer nécessaire.
Saxagliptine Saxagliptine : Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 2,5 fois supérieure L’adaptation de la dose de
Cmax : ↑ 1,6 fois supérieure saxagliptine peut s’avérer nécessaire.
Associée à une diminution des valeurs correspondantes pour le métabolite actif
Tolbutamide Tolbutamide : Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 1,7 fois supérieure L’adaptation de la dose du
tolbutamide peut s’avérer nécessaire. Anti-infectieux
Potentielle ↑ des concentrations Non recommandé. (Voir également Rifabutine plasmatiques de rifabutine. « Effets des autres médicaments sur Rifampicine Potentielle ↓ des concentrations le métabolisme de Ketoconazole Isoniazid plasmatiques de kétoconazole attendue. Esteve »)
(Induction de l’enzyme CYP3A)
Télithromycine Non recommandé.
ASC : ↑ 2 fois supérieure Contre-indication chez les patients
Télithromycine Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure atteints d’insuffisance rénale sévère
Clarithromycine Potentielle ↑ des concentrations en raison d’un risque de prolongation
plasmatiques de clarithromycine QT et d’effets hépatiques indésirables
graves (voir rubrique 4.3)
Isavuconazole ASC : ↑ 5 fois supérieure Non recommandée en raison d’un
Cmax : ↑ 1,1 fois supérieure risque accru d’effets indésirables de
l’isavuconazole, veuillez consulter le RCP de l’isavuconazole
Praziquantel Une ↑ des concentrations plasmatiques Contrôle minutieux.
de praziquantel a été observée L’adaptation de la dose de
praziquantel peut s’avérer nécessaire. Médicaments anti- céphalée
Alcaloïdes de l’ergot de Potentielle ↑ des concentrations Contre-indication en raison d’un
Médicament par Effet attendu sur les taux Recommandation en matière de co- domaine médicamenteux administration
thérapeutique
seigle comme la plasmatiques d’alcaloïdes de l’ergot de risque accru d’ergotisme et d’autres dihydroergotamine, seigle effets indésirables vasospastiques l’ergométrine graves (voir rubrique 4.3).
(ergonovine), l’ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine)
Élétriptan Élétriptan : Non recommandé. ASC : ↑ 5,9 fois supérieure Cmax : ↑ 2,7 fois supérieure Antinéoplasiques
Irinotécan Irinotécan : Contre-indication en raison d’une
ASC : ↑ 2,1 fois supérieure altération du métabolisme de ce
médicament (voir rubrique 4.3).
Sunitinib Sunitinib : Non recommandé en raison du risque Dasatinib ASC : ↑ 1,5 fois supérieure d’augmentation de l’exposition à ces Lapatinib Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure médicaments et d’une prolongation Nilotinib Lapatinib : QT. Erlotinib ASC : ↑ 3,6 fois supérieure Dabrafénib Nilotinib : Cabozantinib ASC : ↑ 3,0 fois supérieure
Erlotinib : ASC : ↑ 1,9 fois supérieure Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure Dasatinib Une ↑ des concentrations plasmatiques de Dasatinib a été observée Dabrafénib ASC : ↑ 1,7 fois supérieure Cmax : ↑ 1,3 fois supérieure Cabozantinib ASC : ↑ 1,4 fois supérieure Cmax : ↔
Ibrutinib Ibrutinib : Non recommandé en raison du risque
ASC : ↑ 24 fois supérieure d’augmentation de la toxicité liée à
Cmax : ↑ 29 fois supérieure l’ibrutinib.
Crizotinib Crizotinib Non recommandé en raison du risque
ASC : ↑ 3;2 fois supérieure d’allongement de l’intervalle QT et
Cmax : ↑ 1;4 fois supérieure d’effets secondaires hépatiques
graves.
Surveillance de l’allongement de l’intervalle QT en cas d’utilisation concomitante.
Bortézomib Bortézomib : Contrôle minutieux. Busulfan ASC : ↑ 1,4 fois supérieure L’adaptation de la dose de chacun Docétaxel Imatinib : des médicaments peut s’avérer Imatinib ASC : ↑ 1,4 fois supérieure nécessaire. Cabazitaxel Cmax : ↑ 1,3 fois supérieure
Une ↑ des concentrations plasmatiques de docétaxel a été observée Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de busulfan
Médicament par Effet attendu sur les taux Recommandation en matière de co- domaine médicamenteux administration
thérapeutique Cabazitaxel ASC : ↑ 1,3 fois supérieure
Paclitaxel Paclitaxel : Contrôle minutieux.
Aucun changement de la concentration L’adaptation de la dose de paclitaxel
plasmatique n’a été observé avec le peut s’avérer nécessaire.
concentré de paclitaxel. Aucune étude n’a été réalisée avec les nanoparticules liées à l’albumine.
Vincristine, vinblastine Potentielle ↑ des concentrations Contrôle minutieux car elles peuvent (vinca-alcaloïdes) plasmatiques des vinca- alcaloïdes causer une survenue précoce et/ou
une gravité accrue des effets indésirables. Antipsychotiques, anxiolytiques et hypnotiques
Triazolam ASC : une ↑ a été observée Contre-indication en raison du risque Alprazolam Cmax : ↑ a été observée de sédation prolongée ou accrue et de Midazolam oral dépression respiratoire (voir rubrique
4.3).
Lurasidone Lurasidone : Contre-indication en raison du risque
ASC : ↑ 9 fois supérieure accru d’effets indésirables (voir
Cmax : ↑ 6 fois supérieure rubrique 4.3).
Pimozide Potentielle ↑ des concentrations Contre-indication en raison du risque
plasmatiques de pimozide. d’effets cardiovasculaires graves, y
compris d’une prolongation QT (voir rubrique 4.3).
Sertindole Potentielle ↑ des concentrations Contre-indication en raison du risque
plasmatiques de sertindole. de prolongation QT (voir rubrique
4.3).
Quétiapine Quétiapine Contre-indication car la toxicité liée à
ASC : ↑ 6,2 fois supérieure la quétiapine pourrait augmenter
Cmax : ↑ 3,4 fois supérieure (voir rubrique 4.3).
Halopéridol Potentielle ↑ des concentrations Non recommandé en raison du risque
plasmatiques d’halopéridol. de prolongation QT et de symptômes
extrapyramidaux. Il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose d’halopéridol.
Réboxétine Réboxétine Non recommandé en raison de la
ASC : ↑ 1,5 fois supérieure des deux marge thérapeutique étroite de la
énantiomères réboxétine.
Midazolam IV Midazolam : Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 1,6 fois supérieure L’adaptation de la dose de
Midazolam IV peut s’avérer nécessaire.
Buspirone Potentielle ↑ des concentrations Contrôle minutieux.
plasmatiques de buspirone L’adaptation de la dose de buspirone
peut s’avérer nécessaire.
Aripiprazole Aripiprazole Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 1,6 fois supérieure La dose d’aripiprazole doit être
Cmax : ↑ 1,4 fois supérieure diminuée de moitié environ par
rapport à la dose prescrite.
Rispéridone Potentielle ↑ de l’ASC de la rispéridone : Contrôle minutieux. L’adaptation de la dose de
Médicament par Effet attendu sur les taux Recommandation en matière de co- domaine médicamenteux administration
thérapeutique rispéridone peut s’avérer nécessaire.
Produits antiviraux
Saquinavir Saquinavir : Contre-indication en raison du risque (saquinavir/ritonavir ASC : ↔ de prolongation QT (voir rubrique 1000/100 mg bid) Cmax : ↔ 4.3).
Kétoconazole ASC : ↑ 2,7 fois supérieure Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure (Inhibition de l’enzyme CYP3A4 par ritonavir)
Paritaprévir : Contre-indication en raison du risque
ASC : ↑ 2,2 fois supérieure accru d’effets secondaires (voir
Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure rubrique 4.3).
Ombitasvir : ASC : ↑ 1,3 fois supérieure Paritaprévir/ombitasvir Cmax : ↔ (ritonavir) Kétoconazole : ASC : ↑ 2,1 fois supérieure Cmax : ↑ 1,1 fois supérieure t1/2 : ↑ 4 fois supérieure
Névirapine Kétoconazole : Non recommandé ASC : ↓ 0,28 fois supérieure Cmax : ↓ 0,56 fois supérieure Névirapine : taux plasmatiques : ↑ 1,15 à 1,28 fois supérieure par rapport aux contrôles historiques
(Induction de l’enzyme CYP3A)
Maraviroc Maraviroc : Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 5 fois supérieure La dose de maraviroc doit être
Cmax : ↑ 3,4 fois supérieure réduite à 150 mg deux fois par jour.
Indinavir Indinavir (600 mg TID) : Contrôle minutieux. Il faut envisager
ASC = 0,8 fois supérieure de réduire la dose d’indinavir à 600
Cmin : ↑ 1,3 fois supérieure mg toutes les 8 heures.
(Concerne l’indinavir 800 mg TID seul)
Kétoconazole : Une réduction de la dose de
ASC : ↑ 3,4 fois supérieure kétoconazole doit être envisagée
Cmax : ↑ 1,6 fois supérieure quand co-administré avec ritonavir en
tant qu’antiviral ou stimulant Ritonavir
(Inhibition de l’enzyme CYP3A4) pharmacocinétique (voir également « Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de Ketoconazole Esteve »). Bêtabloquants
Nadolol Une ↑ des concentrations plasmatiques Contrôle minutieux. L’adaptation de
de nadolol a été observée la dose de nadolol peut s’avérer
nécessaire. Inhibiteurs des canaux calciques
Médicament par Effet attendu sur les taux Recommandation en matière de co- domaine médicamenteux administration
thérapeutique
Félodipine ASC : une ↑ a été observée Contre-indication en raison d’un Nisoldipine Cmax : une ↑ a été observée risque accru d’œdème et
d’insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.3).
Autres dihydropyridines Potentielle ↑ des concentrations Contrôle minutieux. L’adaptation de Vérapamil plasmatiques de ces médicaments. la dose des dihydropyridines et de
vérapamil peut s’avérer nécessaire.
Médicaments cardiovasculaires, divers autres médicaments
Ranolazine Ranolazine : Contre-indication en raison du risque
ASC : ↑ 3,0 à 3,9 fois supérieure d’événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT (voir rubrique 4.3).
Bosentan Bosentan : Non recommandé en raison de la
ASC : ↑ 2 fois supérieure toxicité hépatique potentielle (voir
Cmax : ↑ 2 fois supérieure rubrique 4.3).
Aliskirène Aliskirène : Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 1,8 fois supérieure L’adaptation de la dose d’aliskirène
peut s’avérer nécessaire. Diurétiques
Éplérénone Éplérénone : Contre-indication en raison du risque
ASC : ↑ 5,5 fois supérieure accru d’hyperkaliémie et
d’hypotension (voir rubrique 4.3). Médicaments gastro- intestinaux
Aprépitant Aprépitant : Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 5 fois supérieure L’adaptation de la dose d’aprépitant
peut s’avérer nécessaire.
Dompéridone Dompéridone : Non recommandé en raison du risque
ASC : ↑ 3,0 fois supérieure accru de prolongation QT.
Cmax : ↑ 3,0 fois supérieure
Naloxegol Naloxegol Non recommandé ASC : ↑ 12,9 fois supérieure Cmax : ↑ 9,6 fois supérieure Immunosuppresseurs
Évérolimus Évérolimus Contre-indication en raison de la
Sirolimus (rapamycine) ASC : ↑ 15,3 fois supérieure forte augmentation des
Cmax : ↑ 4,1 fois supérieure concentrations de ces médicaments
Sirolimus (rapamycine) : (voir rubrique 4.3).
ASC : ↑ 10,9 fois supérieure Cmax : ↑ 4,4 fois supérieure
Temsirolimus Temsirolimus : Non recommandé sauf si nécessaire.
ASC : ↔ Contrôle minutieux. L’adaptation de
Cmax : ↔ la dose de ces médicaments peut
Métabolite actif du ciclésonide : s’avérer nécessaire.
Tacrolimus ASC : ↑ 3.5 fois supérieure
Ciclosporine
Budésonide Reste des médicaments Ciclésonide Une ↑ des concentrations plasmatiques
de ces médicaments a été observée
Médicament par Effet attendu sur les taux Recommandation en matière de co- domaine médicamenteux administration
thérapeutique
Dexaméthasone, Potentielle ↑ des concentrations Contrôle minutieux. fluticasone, plasmatiques de ces médicaments L’adaptation de la dose de ces méthylprednisolone médicaments peut s’avérer
nécessaire. Médicaments hypolipidémiants
Lovastatine, Potentielle ↑ des concentrations Contre-indication en raison d’un simvastatine, plasmatiques de ces médicaments. risque accru de la toxicité musculo- atorvastatine* squelettique, y compris la
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3). Médicaments des voies respiratoires
Salmétérol Salmétérol Non recommandé en raison d’un
ASC : ↑ 15 fois supérieure risque accru de prolongation QT.
Cmax : ↑ 1,4 fois supérieure
Médicaments urologiques
Fésotérodine Métabolite actif de la fésotérodine : Non recommandé en raison d’un Toltérodine ASC : ↑ 2,3 fois supérieure risque accru de prolongation QT. Solifénacine Cmax : ↑ 2,0 fois supérieure La fésotérodine et la solifénacine
sont contre-indiquées chez les
Solifénacine patients atteints d’insuffisance rénale
ASC : ↑ 3,0 fois supérieure (voir rubrique 4.3).
Une ↑ des concentrations plasmatiques de toltérodine a été observée Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)
Sildénafil Tadalafil : Non recommandé en raison du risque Tadalafil ASC : ↑ 4 fois supérieure accru d’effets indésirables. Vardénafil Cmax : ↑ 1,2 fois supérieure
Le vardénafil est contre-indiqué chez
Vardénafil les hommes de plus de75 ans (voir
ASC : ↑ 10 fois supérieure rubrique 4.3).
Cmax : ↑ 4 fois supérieure
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de sildénafil Autres
Tolvaptan Une ↑ des concentrations plasmatiques Contre-indication en raison d’une
de tolvaptan a été observée augmentation des concentrations
plasmatiques (voir rubrique 4.3).
Mizolastine Potentielle ↑ des concentrations Contre-indication en raison du risque Halofantrine plasmatiques de ces médicaments. d’effets cardiovasculaires graves, y
compris la prolongation de QT (voir rubrique 4.3).
Colchicine Une ↑ des concentrations plasmatiques Non recommandé en raison d’un
de colchicine a été observée risque accru de la toxicité liée à la
colchicine. Contre-indication chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir
Médicament par Effet attendu sur les taux Recommandation en matière de co- domaine médicamenteux administration
thérapeutique rubrique 4.3).
Cinacalcet Cinacalcet Contrôle minutieux.
ASC : ↑ 2 fois supérieure L’adaptation de la dose de cinacalcet
Cmax : ↑ 2 fois supérieure peut s’avérer nécessaire.
Ébastine Une ↑ des concentrations plasmatiques Non recommandé en raison d’un
d’ébastine a été observée risque accru de prolongation QT.
* La rosuvastatine n’est pas un substrat du CYP 3A4. Le kétoconazole n’a produit aucun changement de la pharmacocinétique de la rosuvastatine ; il est donc peu probable que la co-administration du kétoconazole et de rosuvastatine augmente le risque de toxicité de la rosuvastatine. D’autres statines qui ne sont pas des substrats du CYP3A4 (pravastatine et fluvastatine) peuvent être co-administrées avec le kétoconazole.
Autres interactions
Des cas exceptionnels de réactions semblables à celles du disulfirame ont été rapportés lorsque le kétoconazole était co-administré avec de l’alcool, réactions caractérisées par des bouffées de chaleur, une éruption cutanée, un œdème périphérique, des nausées et des céphalées. Tous ces symptômes ont totalement disparu en quelques heures.
La co-administration du kétoconazole et de pasiréotide n’est pas recommandée dans la mesure où l’association des deux médicaments peut entraîner une prolongation de l’intervalle QT chez les patients atteints de troubles du rythme cardiaque connus.
Il n’y a aucune preuve d’interaction entre le kétoconazole et les autres inhibiteurs de la stéroïdogenèse (par exemple métyrapone).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de kétoconazole chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Des données précliniques montrent que kétoconazole traverse le placenta et est tératogène. Le kétoconazole est contre-indiqué pendant la grossesse et il ne doit pas être utilisé chez les femmes capables de procréer qui n’utilisent pas de méthode efficace de contraception (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Étant donné que le kétoconazole est excrété dans le lait maternel, les mères sous traitement ne doivent pas allaiter leur bébé pendant leur traitement par Ketoconazole Esteve (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Des études chez des animaux ont démontré des effets sur les paramètres reproducteurs des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le kétoconazole a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut avertir les patients du risque potentiel d’étourdissements et de somnolence (voir rubrique 4.8) et leur conseiller de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines si ces symptômes apparaissent.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont l’insuffisance surrénale, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, le prurit, les éruptions cutanées et l’augmentation des enzymes hépatiques. L’effet indésirable le plus sévère est l’hépatotoxicité, essentiellement sous forme de toxicité hépatocellulaire aiguë, mais qui peut également entraîner une maladie cholestatique ou une toxicité de type mixte. L’ASAT, l’ALAT, gamma GT, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées à intervalles fréquents lors du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité de kétoconazole a été évaluée en se basant sur les articles publiés et sur l’utilisation du kétoconazole comme traitement antifongique.
Les effets indésirables énumérés ci-après dans le tableau 2 sont classés par classes de systèmes d’organes. Les groupes de fréquence sont définis conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) et fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles. Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques marquées, rapportés dans la littérature chez des patients adultes et adolescents
Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables d’organes
Affections Peu fréquent Thrombocytopénie hématologiques et du système lymphatique
Affections du Peu fréquent Troubles allergiques, y compris un choc système immunitaire anaphylactique, une réaction
anaphylactoïde et une réaction anaphylactique et angio-œdème
Affections Fréquent Insuffisance surrénale endocriniennes
Troubles du Indéterminé Intolérance à l’alcool, anorexie, métabolisme et de la augmentation de l’appétit
nutrition
Affections Indéterminé Insomnie, nervosité psychiatriques
Affections du Peu fréquent Céphalées, vertiges, somnolence système nerveux
Indéterminé Pression intracrânienne accrue (œdème papillaire, fontanelle bombée), paresthésie
Affections oculaires Indéterminé Photophobie
Affections Indéterminé Épistaxis respiratoires, thoraciques et médiastinales
Affections gastro- Fréquent Nausées, douleurs abdominales,
intestinales vomissements, diarrhée.
Indéterminé Dyspepsie, flatulence, décoloration de la
langue, bouche sèche, dysgueusie
Affections Très fréquent Examens de la fonction hépatique
hépatobiliaires anormaux
Rare Hépatotoxicité grave, y compris jaunisse,
hépatite, nécrose hépatique, cirrhose hépatique, insuffisance hépatique y compris des cas nécessitant une greffe ou entraînant la mort.
Affections de la peau Fréquent Prurit, éruption cutanée et du tissu sous- cutané
Peu fréquent Urticaire, alopécie
Indéterminé Photosensibilité, érythème multiforme,
dermatite, érythème, xérodermie
Affections musculo- Indéterminé Myalgie, arthralgie squelettiques et systémiques
Affections des Indéterminé Troubles menstruels, azoospermie, organes de dysfonctionnement érectile, gynécomastie
reproduction et du sein
Troubles généraux et Peu fréquent Asthénie anomalies au site d’administration
Très rare Pyrexie
Indéterminé Œdème périphérique, malaise, bouffées de
chaleur
Investigations Très fréquent Augmentation des enzymes hépatiques
Peu fréquent Diminution plaquettaire
Indéterminé Diminution temporaire des concentrations
de testostérone
Description des effets indésirables sélectionnés
Hépatotoxicité La toxicité hépatique grave due au traitement par kétoconazole est rare (1/15000). Des lésions hépatocellulaires aiguës ont principalement été observées, tout comme les lésions cholestatiques ou une toxicité de type mixte. Des cas fatals ont été rapportés particulièrement lorsque le traitement est poursuivi en dépit de l’élévation enzymatique du foie. Des augmentations des enzymes hépatiques (≤ 5N et > 5N) ont été observées chez ~13,5% et ~2,5% des patients, se produisant respectivement au cours des six premiers mois du traitement. Les taux d’enzymes hépatiques sont redevenus normaux en 2 à 12 semaines après une diminution de la dose ou un arrêt du kétoconazole. L’hépatotoxicité ne semble pas être dose-dépendante. Tous les facteurs potentiels associés à l’hépatotoxicité et les taux anormaux d’enzymes hépatiques détectés avant l’initiation du kétoconazole doivent être pris en compte avant d’envisager un traitement par le kétoconazole. Le kétoconazole ne doit pas être administré lorsque les enzymes hépatiques sont plus élevés que 2 fois la limite normale supérieure ou en association avec d’autres médicaments hépatotoxiques. Le contrôle des enzymes hépatiques doit être réalisé une fois par semaine pendant le premier mois du traitement, puis une fois par mois pendant 6 mois. Si une augmentation des enzymes hépatiques est détectée et qu’elle est inférieure à 3 fois la limite normale supérieure, un contrôle plus étroit de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera diminuée d’au moins 200 mg. Si une augmentation des taux enzymatiques du foie est supérieure à 3 fois la limite normale supérieure, le kétoconazole doit être arrêté immédiatement et ne sera pas réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave.
Insuffisance surrénale Une insuffisance surrénale peut survenir chez les patients sous kétoconazole sans substitution corticostéroïde (schéma bloc-seul) ou si la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes est insuffisante (pour les patients traités par schéma bloc-et-remplacement). Contrôler et expliquer aux patients les signes et les symptômes associés à l’hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hyperkaliémie ou hypoglycémie). L’insuffisance surrénale peut être détectée par des bilans cliniques périodiques et par le contrôle des taux plasmatique/sérique ou salivaire du cortisol. En cas d’insuffisance surrénale, le traitement par Ketoconazole Esteve sera temporairement suspendu ou la dose réduite et, si nécessaire, complété par une corticothérapie de substitution.
Population pédiatrique La fréquence d’hépatotoxicité pourrait être plus élevée chez les adolescents que chez les adultes. Dans la littérature, parmi 24 patients pédiatriques traités par kétoconazole, deux d’entre eux ont développé une hépatotoxicité sévère. Une adolescente de 14 ans, qui avait été traitée pour la maladie de Cushing par kétoconazole 200 mg deux fois par jour, a présenté, un mois plus tard, une jaunisse, une anorexie avec fièvre, des nausées et des vomissements. Le kétoconazole a été interrompu mais son état s’est rapidement détérioré et elle est décédée. Une adolescente de 17 ans a été traitée par kétoconazole à raison de 1 200 mg/jour pour un carcinome surrénalien avec métastases hépatiques et a démontré des examens modifiés de la fonction hépatique après 22 jours. Après l’arrêt du kétoconazole, les enzymes hépatiques sont retournées à leur taux normal en 3 semaines (voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu au kétoconazole. La dose maximale qui a été utilisée pour le traitement des syndromes de Cushing est de 1 600 mg/jour. Dans l’éventualité d’un surdosage accidentel, le traitement consiste en mesures de soutien. Dans la première heure consécutive à l’ingestion, un lavage gastrique peut être fait. Du charbon actif peut être donné si cela semble approprié. Dans l’éventualité de signes indicateurs d’une insuffisance surrénale, outre les mesures générales visant à éliminer le médicament et réduire son absorption, une dose de 100 mg d’hydrocortisone doit être administrée immédiatement, conjointement à des perfusions de solutions salines et de glucose. Une surveillance étroite sera nécessaire : la pression artérielle et l’équilibre hydroélectrolytique seront contrôlés pendant quelques jours.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : CORTICOSTÉROÏDES À USAGE SYSTÉMIQUE, Anticorticostéroïdes. Code ATC : H02CA03
Mécanisme d’action
Le kétoconazole est un inhibiteur de la stéroïdogenèse. Le kétoconazole est un dérivé de l’imidazole qui est un puissant inhibiteur de la synthèse du cortisol résultant de sa capacité à inhiber plusieurs enzymes cytochromes P450 dans les glandes surrénales. Le kétoconazole inhibe principalement l’activité de l’hydroxylase-17α, mais il inhibe également les étapes de la 11-hydroxylation et, à des doses plus élevées, l’enzyme de clivage de la chaîne latérale de cholestérol. Le kétoconazole est donc un inhibiteur de la synthèse du cortisol et de l’aldostérone. Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la synthèse
des androgènes, inhibant l’activité de la lyase C17-20 dans les glandes surrénales et également dans les cellules Leydig. À part l’effet bloquant des glandes surrénales, le kétoconazole peut également avoir des effets directs sur les cellules tumorales corticotropes chez les patients atteints de la maladie de Cushing.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité du kétoconazole dans le traitement du syndrome de Cushing, toutes causes confondues, ont été décrites par le biais de plusieurs études rétrospectives publiées, d’examens de dossiers et d’études de cas. Le contrôle des taux de cortisol, sérique/plasmatique ou urinaire, a été utilisé pour évaluer l’efficacité du traitement en même temps que l’évaluation des symptômes cliniques du syndrome de Cushing. Plus de 800 patients ont été traités par kétoconazole sur une durée et selon des modalités de traitement variables. Environ 200 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et certains d’entre eux ont été traités pendant plusieurs années.
Les taux de cortisol libre urinaire (CLU) ont été rapidement normalisés chez environ 50% des patients sous kétoconazole. Les taux de réponse variaient entre 43 et 80% selon les études et les critères pour définir une réponse. Environ 75% des patients ont atteint une diminution de plus de 50% des taux de CLU sous kétoconazole par rapport aux taux prétraitement.
Association de traitements Le kétoconazole a été utilisé à la fois en monothérapie et en association avec d’autres médicaments, principalement avec la métyrapone, chez des patients atteints d’une maladie plus sévère, n’ayant pas totalement répondu à une seule substance active ou nécessitant une diminution de la dose d’au moins un des médicaments pour améliorer la tolérance. Le kétoconazole a également été utilisé avec d’autres traitements, tels que la chirurgie et la radiation de l’hypophyse. Dans l’ensemble, le kétoconazole s’est avéré être un médicament efficace pour normaliser les taux de cortisol, toutes causes du syndrome de Cushing confondues et, si toléré, le traitement par kétoconazole peut être poursuivi pendant longtemps.
Phénomène d’échappement Chez environ 10 à 15% des patients traités par kétoconazole, on a observé un « phénomène d’échappement » qui renforce le besoin d’un suivi clinique et biochimique à long terme de ces patients. Si ce type de phénomène se manifeste, il se peut qu’une autre dose plus élevée soit nécessaire afin de maintenir les taux de cortisol dans les limites normales.
Utilisation dans la maladie de Cushing Les données de 535 patients atteints de la maladie de Cushing et traités par kétoconazole, ainsi que 13 études de cas individuels, sont disponibles dans la littérature. Dans une étude rétrospective conduite dans plusieurs centres français, 200 patients atteints de la maladie de Cushing ont été suivis entre 1995 et 2012. Lors de la dernière consultation, 78 patients (49,3%) ont été contrôlés, 37 patients (23,4%) ont eu un contrôle partiel avec au moins 50% de diminution du CLU (sans normalisation) et 43 patients (27,2%) ont présenté des taux de CLU inchangés. Lors du dernier suivi, les signes cliniques s’étaient améliorés chez 74/134 patients (55,2%), l’hypertension chez 36/90 patients (40%), l’hypokaliémie chez 10/26 patients (38,4%) et le diabète sucré chez 23/39 patients (59%).
Utilisation dans le syndrome ectopique de l’hormone adénocorticotrope (ACTH) Les données de 91 patients atteints du syndrome ectopique de l’ACTH et traités par kétoconazole ont été examinées ainsi que les études de 18 cas individuels. Dans une étude canadienne, parmi les 12 patients évaluables (sur 15), 10 ont montré une diminution des taux de cortisol libre urinaire mais seulement cinq ont présenté une guérison totale avec des doses de kétoconazole de 400 à 1 200 mg/jour. L’amélioration clinique de l’hypokaliémie, de l’alcalose métabolique, du diabète sucré et de l’hypertension s’est produite même en l’absence de réponse hormonale complète.
Utilisation dans le syndrome de Cushing indépendant de l’ACTH Les données de 17 patients avec tumeurs surrénaliennes et de 2 patients avec hyperplasie nodulaire surrénalienne primaire traités par le kétoconazole, sont disponibles dans la littérature ainsi que les études de
17 cas individuels de patients présentant des tumeurs bénignes ou malignes ou une hyperplasie nodulaire surrénalienne et 2 cas pédiatriques du syndrome de McCune Albright. Une amélioration des symptômes cliniques a été observée chez la plupart des patients après l’initiation du traitement. Cependant, chez les patients atteints d’un carcinome cortico surrénalien, l’amélioration de l’hypercortisolisme sous kétoconazole était limitée dans certains cas.
Population pédiatrique
Les données de 24 patients pédiatriques atteints du syndrome de Cushing endogène, traités par le kétoconazole sont disponibles dans la littérature ; 16 de ces patients avaient plus de 12 ans et 8 moins de 12 ans. Le traitement par kétoconazole chez les patients pédiatriques a permis une normalisation des taux de cortisol libre urinaire et une amélioration clinique, y compris le recouvrement du taux de croissance et de la fonction gonadique, la normalisation de la pression sanguine, des caractéristiques du syndrome de Cushing et de la perte de poids, dans la plupart des cas. Les doses utilisées chez les adolescents de plus de 12 ans étaient analogues à celles utilisées chez les adultes atteints du syndrome de Cushing endogène.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le kétoconazole est une substance active dibasique faible qui a donc besoin d’acidité pour sa dissolution et son absorption. Des concentrations plasmatiques maximales moyennes d’environ 3,5 μg/ml sont atteintes en 1 ou 2 heures, suite à l’administration d’une seule dose de 200 mg prise pendant un repas. La Cmax et l’AUC augmentent plus que proportionnellement avec la dose. À l’état d’équilibre, des concentrations maximales moyennes de 1,7 µg/ml à 15,6 µg/ml ont été rapportées pour des doses quotidiennes totales de 200 mg à 1 200 mg.
Distribution
In vitro, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99% principalement à la fraction d’albumine. Le kétoconazole est largement distribué dans les tissus ; toutefois, seule une proportion négligeable de kétoconazole atteint le liquide céphalorachidien.
Biotransformation
Le kétoconazole est amplement métabolisé en un grand nombre de métabolites inactifs. Des études in vitro ont démontré que le CYP3A4 était l’enzyme principale impliquée dans le métabolisme du kétoconazole. Les principales voies métaboliques identifiées sont l’oxydation et la dégradation de l’imidazole et les cycles de pipérazine, la O-désalkylation oxydative et l’hydroxylation aromatique. Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. Il n’a pas été démontré que le kétoconazole induisait son propre métabolisme.
Élimination
L’élimination du plasma est biphasique et a une demi-vie de 2 heures pendant les 10 premières heures et de 8 heures par la suite. La demi-vie du kétoconazole augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. À des doses > 400 mg/jour, des demi-vies de 3 à 10 heures ont été rapportées. Environ 13% de la dose est excrétée dans les urines, dont 2 à 4% sous forme de médicament inchangé. La principale voie d’excrétion est par la bile dans le tractus intestinal.
Population spéciale
Pédiatrie En se basant sur des données limitées, les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax et demi-vie) du kétoconazole pour des doses de 5 à 10 mg/kg/jour, correspondant approximativement à des doses quotidiennes de 200 à 800 mg, sont similaires en pédiatrie et dans la population adulte.
Insuffisance rénale La pharmacocinétique du kétoconazole n’est pas significativement différente chez les patients atteints d’insuffisance rénale par rapport aux sujets en bonne santé.
Patients âgés Aucune évaluation officielle de l’effet de l’âge sur la pharmacocinétique de kétoconazole n’a été réalisée. Il n’y a pas de données qui semblent indiquer un besoin d’adaptation spécifique de la dose dans cette population.
Les données in vitro indiquent que le kétoconazole est un inhibiteur puissant des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 et OCT2, et dans une moindre mesure des transporteurs OAT1 et BSEP. L’inhibition de ces différents transporteurs à des concentrations cliniquement significatives de kétoconazole ne peut pas être exclue.
5.3Données de sécurité préclinique
Le profil toxicologique du kétoconazole a été établi à partir d’études à long terme menées sur des rats et des chiens. Une fragilité des os et des jambes cassées ont été rapportées chez le rat mais n’ont pas été observées chez d’autres espèces. Conformément à l’action pharmacologique du kétoconazole, des effets ont été observés sur les surrénales et les gonades du rat et du chien. Des concentrations élevées d’enzymes hépatiques et des changements histologiques dans le foie, consistant en accumulation dose-dépendante de lipofuscine dans les hépatocytes, ont été rapportés chez le rat et chez le chien après une administration répétée de kétoconazole. Des études électrophysiologiques ont démontré que le kétoconazole inhibe le composant rapidement actif du courant potassique à rectification retardée du cœur, prolonge la durée potentielle de l’action et peut prolonger l’intervalle QT. Toutefois, aucune modification de l’ECG n’a été enregistrée chez le chien à des doses quotidiennes maximales de 40 mg/kg administrées pendant 12 mois. Le kétoconazole n’était pas génotoxique in vitro et in vivo. Toutefois, le potentiel génotoxique n’a pas été correctement déterminé pour le schéma posologique proposé dans le traitement du syndrome de Cushing endogène. Le kétoconazole n’est pas carcinogène. Dans des études de reproduction, le kétoconazole a altéré la fertilité chez le mâle et la femelle. Des doses de 25 mg/kg et plus, chez le rat et le chien mâles, ont produit des anomalies des spermatozoïdes et ont réduit la fertilité chez le rat. Le kétoconazole à des doses maximales de 40 mg/kg n’a eu aucun effet sur la fertilité de la femelle du rat, tandis que des doses de 75 mg/kg et plus ont diminué le taux de grossesse et le nombre de sites d’implantation. Le kétoconazole à des doses de 80 et de 160 mg/kg a inhibé l’ovulation chez le rat immature. Le kétoconazole, à des doses de 40 mg/kg/jour et plus, a mis en évidence une embryotoxicité et une tératogénicité chez le rat et le lapin. Les effets tératogènes observés étaient principalement des anomalies squelettiques, y compris fente palatine, brachydactylie, ectrodactylie et syndactylie. Le traitement des jeunes rats pendant 30 jours à partir de 21 jours d’âge, a retardé le début de la puberté. Les effets sur la reproduction humaine ne peuvent être exclus. Des études sur des femelles de rats gravides et chez des cobayes avec 3H-ketoconazole indiquent que le kétoconazole traverse le placenta.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Amidon de maïs Lactose monohydraté Povidone Cellulose microcristalline Silice colloïdale Stéarate de magnésium
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/Alu de 10 comprimés Emballages contenant 60 comprimés (6 plaquettes de 10 comprimés).
6.6Précautions particulières d'élimination
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelone Espagne
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
Date de première autorisation : 19 novembre 2014 Date du dernier renouvellement : 31 juillet 2019
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.