Caprelsa 100 mg comprimés pelliculés Caprelsa 300 mg comprimés pelliculés

Caprelsa 100 mg comprimé Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vandétanib.

Caprelsa 300 mg comprimé Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de vandétanib

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Caprelsa 100 mg comprimé Le comprimé pelliculé de Caprelsa 100 mg est rond, biconvexe, blanc et porte l’impression « Z100 » sur une face

Caprelsa 300 mg comprimé Le comprimé pelliculé de Caprelsa 300 mg est ovale, biconvexe, blanc et porte l’impression « Z300 » sur une face

Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique avec mutation du gène RET (REarrangement pendant la Transfection) chez les patients avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique.

Caprelsa est indiqué pour les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 5 ans et plus.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du CMT et dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et expérimenté dans l’évaluation des électrocardiogrammes (ECG).

Statut réarrangé pendant la transfection (RET) Comme l’activité de Caprelsa, en se basant sur les données disponibles, est considérée comme étant insuffisante chez les patients dont le statut de la mutation RET n’a pas été identifié, la présence d’un mutation RET doit être confirmée par un test ayant été préalabrement validé avant l’initiation du traitement par Caprelsa. Lors de l’établissement du statut de la mutation RET, les échantillons de tissus doivent être prélevés si possible au moment de l’initiation du traitement plutôt qu’au moment du diagnostic.

2

Posologie pour les patients adultes atteints de CMT La dose recommandée est de 300 mg à prendre une fois par jour, avec ou sans aliment, à peu près à la même heure chaque jour.

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que le patient s’en rend compte. Si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieure à 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose omise. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) afin de compenser la dose oubliée.

Ajustements posologiques chez les patients adultes atteints de CMT L’intervalle QTc doit être soigneusement évalué avant l’initiation du traitement. En cas de toxicité de grade 3 évaluée selon les Critères de Terminologie Standards pour les Evènements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events) ou d’une toxicité supérieure ou d’un allongement de l’intervalle QTc à l’ECG, l’administration du vandétanib doit être au moins temporairement arrêtée, et reprise à une dose réduite quand la toxicité a disparu ou s’est améliorée au grade CTCAE 1 (voir rubrique 4.4). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg (deux comprimés de 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire. Le patient doit être surveillé de manière appropriée. Etant donné la demi-vie de 19 jours, les effets indésirables dont l’allongement de l’intervalle QTc peuvent ne pas se résoudre rapidement (voir rubrique 4.4).

Posologie pour les patients pédiatriques atteints de CMT Chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Les patients pédiatriques traités par Caprelsa et les personnels soignants doivent avoir à disposition le guide posologique. Ils doivent être informés de la posologie initiale conforme à la prescription initiale et de toute adaptation posologique ultérieure. Les schémas posologiques recommandés et les adaptations posologiques sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Nomogramme posologique pour les patients pédiatriques atteints de CMT

           Surface corporelle (m2) Posologie       initiale Augmentation posologique Réduction
                                   (mg)a                     (mg)b                     posologique

en cas de bonne tolérance (mg) c après 8 semaines à la posologie initiale

           0,7 - < 0,9             100 tous les deux jours 100 par jour                -
           0,9 - < 1,2             100 par jour             Schéma sur 7 jours:        100 tous les deux

100-200-100-200-100-200- jours 100

1,2 - < 1,6 Schéma sur 7 jours: 200 par jour 100 par jour 100-200-100-200-100- 200-100

≥ 1,6 200 par jour 300 par jour Schéma sur 7 jours: 100-200-100-200- 100-200-100 a La posologie initiale est la dose à administrer au début du traitement. b Les doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n’ont pas été administrées aux patients pédiatriques pendant les études

cliniques c Les patients qui présentent un effet indésirable nécessitant une réduction posologique doivent suspendre le vandétanib pendant

au moins une semaine. Le traitement peut être repris à dose réduite après résolution de l’effet indésirable.

Ajustements posologiques chez les patients pédiatriques atteints de CMT

3

• En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon le CTCAE ou d’un allongement de l’intervalle QTc sur l’ECG, interrompre l’administration de vandétanib jusqu’à résolution totale de la toxicité ou diminution à un grade1 du CTCAE puis reprise du traitement par vandétanib à une dose réduite.
• Les patients traités à la dose initiale (a dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à une dose réduite (c dans le Tableau 1).
• Les patients traités à une dose augmentée (b dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à la dose initiale (a dans le Tableau 1). En cas de nouvelle toxicité de grade 3 ou supérieur selon les critères de terminologie commune pour les évènements indésirables (CTCAE) ou d’un allongement de l’intervalle QTc sur l’ECG, interrompre le traitement par Caprelsa jusqu’à résolution totale de la toxicité ou diminution au grade 1 du CTCAE puis reprise du traitement à une dose réduite (c dans le Tableau 1).
• En cas de récidive d’un effet indésirable de grade 3 ou supérieur ou d’un allongement de l’intervalle QTc sur l’ECG, l’administration du vandétanib doit être interrompue définitivement.

Le patient devra être surveillé de manière appropriée. Etant donné que la demi-vie du vandétanib est de 19 jours, il est possible que la résolution des événements indésirables y compris les allongements de l’intervalle QTc ne s’observe pas rapidement (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement Le vandétanib peut être administré jusqu’à progression de la maladie ou tant que le bénéfice de la poursuite du traitement reste supérieur aux risques encourus, en tenant compte de la gravité des évènements indésirables par rapport au degré de stabilisation clinique de l’état tumoral (voir rubrique 4.8).

Populations particulières de patients

Population pédiatrique Caprelsa ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 5 ans. La sécurité et l’efficacité de Caprelsa chez les enfants de moins de 5 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Aucune expérience n’est disponible chez des patients pédiatriques de moins de 9 ans atteints d’un CMT héréditaire (voir rubrique 5.1). Les patients âgés de 5 à 18 ans doivent recevoir une posologie conformément au nomogramme du Tableau 1. Les posologies de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n’ont pas été utilisées au cours des études cliniques chez les patients pédiatriques.

Sujet âgé Aucune adaptation de la dose initiale n’est requise chez les patients âgés. Les données cliniques avec le vandétanib sont limitées chez les patients de plus de 75 ans avec un CMT.

Insuffisance rénale chez les patients adultes avec un CMT Une étude de pharmacocinétique chez des volontaires avec une insuffisance rénale légère, modérée et sévère montre que l’exposition au vandétanib après une dose unique est augmentée respectivement jusqu’à 1,5 – 1,6 et 2 fois chez les patients avec une insuffisance rénale légère, modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min) et sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) à l’état initial (voir rubrique 5.2). Des données cliniques suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale légère. Il y a des données limitées avec une dose de 300 mg chez des patients avec une insuffisance rénale modérée : la dose a dû être diminuée à 200 mg chez 5 des 6 patients en raison d’un effet indésirable d’allongement de l’intervalle QT. La dose initiale doit être réduite à 200 mg en cas d’insuffisance rénale modérée ; la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont cependant pas été établies avec 200 mg (voir rubrique 4.4). Le vandétanib est déconseillé chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, en raison de données limitées chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, et du fait que la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale chez les patients pédiatriques avec un CMT Aucune expérience sur l’utilisation du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale n’est disponible. Au regard des données disponibles chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale :

4

• Aucune modification de la posologie initiale n’est recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale légère.
• Une réduction posologique telle que spécifiée dans le Tableau 1 doit être utilisée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale modérée. Une prise en charge individuelle du patient sera requise par le médecin, notamment chez les patients pédiatriques de faible surface corporelle.
• Le vandétanib n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique Les données disponibles sur l’utilisation du vandétanib chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’une insuffisance hépatique sont limitées. Dans cette population de patients atteins d’une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale (LSN), critère ne s’appliquant pas aux patients atteints de la maladie de Gilbert et présentant un taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou de phosphatases alcalines (PAL) supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale si le médecin estime que ce taux est lié à des métastases hépatiques), Le vandétanib n’est pas recommandé, puisque sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies dans cette population. (Voir rubrique 4.4).

Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration CAPRELSA est destiné pour une administration par voie orale. Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés de vandétanib peuvent être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis sans l’écraser dans l'eau, remué jusqu’à ce qu'il soit dispersé (environ 10 minutes) et la dispersion obtenue bue immédiatement. Tout résidu dans le verre doit être mélangé avec un demi-verre d’eau et bu. Le liquide peut également être administré par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Syndrome du QTc long congénital.
• Patients avec un intervalle QTc supérieur à 480 msec.
• Utilisation concomitante du vandétanib avec les médicaments suivants connus pour également allonger l’intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointes : Arsenic, cisapride, érythromycine en intraveineux (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, antiarythmiques de classes IA et III (voir rubrique 4.5).
• Allaitement (voir rubrique 4.6).

Au vu des risques associés, il est important de limiter le traitement par le vandétanib aux patients qui ont réellement besoin du traitement, c.-à-d. ceux qui ont une évolution symptomatique et agressive de la maladie. La présence de symptômes seuls ou de signes de progression seuls ne suffisent pas pour décider de la nécessité de la mise en route du traitement par le vandétanib. Les modifications des taux de bio-marqueurs tels que la calcitonine (CTN) et/ou l’antigène carcino-embryonnaire (CEA) ainsi que les modifications du volume de la tumeur pendant la période de surveillance peuvent aider non seulement à identifier les patients ayant besoin du traitement mais aussi le moment optimal de début du traitement par le vandétanib.

Allongement du QTc et Torsades de Pointes

5

Le vandétanib à la dose de 300 mg est associé à un allongement substantiel du QTc dépendant de la concentration (moyenne 28 msec, médiane 35 msec). Les premiers allongements du QTc apparaissent le plus souvent pendant les 3 premiers mois de traitement, mais ont continué à apparaître pour la première fois après cette période. La demi-vie du vandétanib (19 jours) rend cet allongement de l’intervalle QTc particulièrement problématique (voir rubrique 4.8). A une dose de 300 mg par jour dans le traitement du CMT, un allongement du QTc à l’ECG au-delà de 500 msec a été observé lors d’une étude de phase III chez 11% des patients. L’allongement de l’intervalle QTc à l’ECG paraît dose-dépendant. Des cas de torsades de pointes et de tachycardie ventriculaire ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par 300 mg de vandétanib par jour. Le risque de Torsades peut être augmenté chez les patients ayant un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.8).

Un traitement par le vandétanib ne doit pas être instauré chez les patients dont l’intervalle QTc à l’ECG est supérieur à 480 msec. Le vandétanib ne doit pas être administré aux patients ayant un antécédent de Torsades de Pointes. Le vandétanib n’a pas été étudié chez des patients présentant des arythmies ventriculaires ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde.

Un ECG et une mesure de la kaliémie, de la calcémie, de la magnésémie et du taux de thyréostimuline (TSH) doivent être réalisés initialement puis 1, 3, 6 et 12 semaines après le début du traitement et tous les trois mois pendant au moins un an par la suite. Ce schéma devra s’appliquer à la période après une réduction de dose due à l’allongement du QTc et après une interruption de dose de plus de deux semaines. Des ECG et des analyses de sang doivent également être réalisés si cliniquement indiqués au cours de cette période et par la suite. Une surveillance fréquente de l’intervalle QTc à l’ECG doit être poursuivie.

La kaliémie, la magnésémie et la calcémie doivent être maintenues dans les limites normales afin de réduire le risque d’allongement du QTc à l’ECG. Une surveillance complémentaire du QTc, des électrolytes et de la fonction rénale est requise en particulier en cas de diarrhée, d’aggravation d’une diarrhée/déshydratation, de déséquilibre électrolytique et/ou d’insuffisance de la fonction rénale. Si le QTc augmente sensiblement mais reste sous 500 msec, un cardiologue doit être consulté pour avis.

L’administration du vandétanib avec des substances connues pour allonger l’intervalle QTc à l’ECG est contre-indiquée ou n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante du vandétanib avec l’ondansétron n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La découverte d’une valeur, même isolée, de l’intervalle QTc ≥ 500 msec doit faire interrompre la prise du vandétanib. L’administration du vandétanib peut être reprise à une dose réduite après confirmation du retour de l'intervalle QTc à sa valeur initiale et correction d’un possible déséquilibre des électrolytes.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, SEPR (syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible – SLPR) Le SEPR est un syndrome d’œdème vasogénique sous-cortical diagnostiqué par IRM cérébrale qui a été peu fréquemment observé lors d’un traitement par le vandétanib associé à une chimiothérapie. Le SEPR a également été observé chez des patients recevant le vandétanib en monothérapie. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions cognitives. Une IRM cérébrale doit être réalisée chez tout patient présentant des convulsions, une confusion ou une altération des fonctions cognitives.

Effets Indésirables Cutanés Sévères (EICSs) et autres réactions cutanées

Des EICSs, tels que la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le vandétanib. Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et être étroitement surveillés pour détecter toute réaction cutanée. En cas de suspicion de SSJ ou de NET, le traitement par vandétanib devra être suspendu et le patient devra être adressé à une unité spécialisée

6

pour évaluation et traitement. En cas de confirmation d’un SSJ ou d’une NET, le vandétanib devra être définitivement arrêté et un traitement alternatif devra être envisagé (à adapter au cas par cas).

Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients ayant reçu du vandétanib. Les précautions nécessaires doivent être prises afin d’éviter l’exposition au soleil en portant des vêtements protecteurs et/ou en appliquant un écran solaire en raison du risque potentiel de réactions de phototoxicité associé au traitement par le vandétanib.

Les réactions cutanées légères à modérées peuvent être gérées par un traitement symptomatique, ou par une réduction de la dose ou une interruption du traitement.

Diarrhée La diarrhée est un symptôme lié à la pathologie et également un effet indésirable connu du vandétanib. Les anti-diarrhéiques habituels sont recommandés pour le traitement de la diarrhée. Le QTc et les taux sériques d’électrolytes doivent être surveillés plus fréquemment. En cas de diarrhée sévère (grade 3-4 CTCAE), l'administration du vandétanib doit être interrompue jusqu’à l’obtention d’une amélioration de la diarrhée. Le traitement doit être ensuite réinstauré à une dose réduite (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hémorragie Des précautions doivent être mises en place lors de l’administration du vandétanib chez des patients présentant des métastases cérébrales, puisque des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées.

Insuffisance cardiaque Des cas d’insuffisance cardiaque ont été observés chez des patients ayant reçu du vandétanib. Un arrêt temporaire ou définitif du traitement peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance cardiaque. Elle peut ne pas être réversible à l’arrêt du vandétanib. Certains cas ont été fatals.

Hypertension Des cas d’hypertension, y compris des crises hypertensives, ont été observés chez des patients traités par le vandétanib. Les patients doivent être surveillés pour l’hypertension et contrôlés de manière appropriée. Si l’élévation de la pression artérielle ne peut pas être contrôlée par une prise en charge médicale, le vandétanib ne doit pas être réinstauré tant que la pression artérielle n’est pas médicalement contrôlée. Une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.8).

Complication de cicatrisation Aucune étude formelle n’a été menée sur l’effet de vandetanib sur la cicatrisation. Un défaut de cicatrisation des plaies peut survenir chez les patients qui reçoivent des médicaments inhibant la voie de signalisation du VEGF et a été constaté chez des patients reçevant du vandetanib. Même si les données sont limitées concernant le délai optimal d’interruption du traitement avant une intervention chirurgicale planifiée, la suspension temporaire du vandetanib pendant au moins 4 semaines avant une chirurgie devra être considérée en fonction du rapport bénéfice-risque individuel. La décision de reprendre le vandétanib après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur l’évaluation clinique d’une cicatrisation adéquate de la plaie.

Ostéonécrose Des cas d'ostéonécrose, y compris des cas d'ostéonécrose de la mâchoire, ont été rapportés chez des patients traités par vandétanib. Certains cas ont été signalés chez des patients ayant reçu un traitement antérieur ou concomitant par un inhibiteur de la résorption osseuse. Un examen buccal doit être effectué avant l'initiation du vandétanib et périodiquement pendant le traitement par vandétanib. Les patients doivent être conseillés concernant les pratiques d'hygiène bucco-dentaire. Si possible, le traitement par vandétanib devra être interrompu au moins 4 semaines avant une chirurgie dentaire programmée ou des soins dentaires invasifs, en particulier chez les patients traités par des agents pouvant induire une ostéonécrose, tels que les bisphosphonates. L'arrêt du vandétanib doit être envisagé chez les patients qui développent une ostéonécrose (voir rubrique 4.8).

Anévrismes et dissections artérielles

7

L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration de vandetanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Insuffisance rénale Une insuffisance rénale a été signalée chez des patients traités avec le vandétanib (voir rubrique 4.8). Des intérruptions, ajustements ou arrêts du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration). L’exposition au vandétanib est augmentée chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. La dose initiale de vandétanib doit être réduite à 200 mg en cas d’insuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min) et l’intervalle QT doit être étroitement surveillée. L’utilisation du vandétanib n’est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2). Il n’y a pas d’informations disponibles concernant les patients ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant des dialyses.

Patients avec une insuffisance hépatique L’utilisation du vandétanib n’est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) en raison de données limitées chez ces patients, et du fait que la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies. Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires, suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Augmentations de l’alanine aminotransférase Des augmentations de l’alanine aminotransférase sont fréquentes chez les patients traités par le vandétanib. La majorité des augmentations se normalisent pendant le traitement, les autres se normalisent habituellement au bout d’une à deux semaines d’interruption du traitement. Une surveillance périodique du taux d’alanine aminotransférase est recommandée.

Pneumopathie interstitielle Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés chez des patients traités par le vandétanib, et certains cas ont été fatals. Si un patient présente des symptômes respiratoires tels qu’une dyspnée, une toux et une fièvre, le traitement par le vandétanib doit être interrompu et des explorations doivent être rapidement initiées. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, le vandétanib doit être définitivement arrêté et le patient doit être traité de façon appropriée.

Inducteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante du vandétanib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (comme par exemple la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée (voir rubrique 4.5).

CTN inférieure à 500 pg/ml Le bénéfice du vandétanib chez des patients dont le taux de CTN est inférieur à 500 pg/ml n’a pas été démontré, par conséquent l’utilisation chez les patients avec une CTN < 500 pg/ml doit être soigneusement considérée en raison des risques liés à la prise du vandétanib.

Population pédiatrique Sur la base des mesures de taille à chaque visite, tous les enfants et adolescents de l’étude pédiatrique ont présenté une courbe de croissance normale au cours du traitement par le vandétanib. Toutefois, les données de sécurité à long terme chez les patients pédiatriques ne sont pas disponibles.

La Carte d’Alerte pour le Patient Tous les prescripteurs de Caprelsa doivent être familiers avec le matériel éducationnel pour les professionnels de santé (Information destinée aux professionnels de santé et Guide posologique et

8

de suivi). Le prescripteur doit discuter des risques du traitement par Caprelsa avec le patient. Le patient recevra la Carte d’Alerte pour le Patient avec chaque prescription.

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus souvent observés ont été des diarrhées, des éruptions cutanées, des nausées, de l’hypertension et des céphalées.

Tableau des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors d’études cliniques menées chez des patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT et après sa commercialisation. Leur fréquence est présentée dans le tableau 2 : les effets indésirables selon la classification CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences) sont listés par Classes de Systèmes d’Organes (SOC) MedDRA et au niveau de termes préférés puis par ordre de fréquence. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables et Classes de Systèmes d’Organes

            Classes de           Très fréquent      Fréquent               Peu fréquent               Fréquence
            systèmes                                                                                  indéterminée

d’organes

            Infections et        Nasopharyngite, Pneumonie, sepsis,        Appendicite,
            infestations         bronchite,         grippe, cystite,       infection par
                                 infections des     sinusite, laryngite,   staphylocoques,
                                 voies              folliculite, furoncle, diverticulite,
                                 respiratoires      infection fongique,    cellulite, abcès de
                                 supérieures,       pyélonéphrite          la paroi
                                 infections des                            abdominale

voies urinaires

Affections Hypothyroïdie endocriniennes

            Troubles du          Diminution de      Hypokaliémie,          Malnutrition
            métabolisme et de l’appétit,            hypercalcémie,
            la nutrition         hypocalcémie       hyperglycémie,

déshydratation, hyponatrémie

            Affections           Insomnie,          Anxiété
            psychiatriques       dépression
            Affections du        Céphalées,         Tremblement,           Convulsion,
            système nerveux      paresthésie,       léthargie, perte de    clonus, œdème
                                 dysesthésie,       conscience, troubles cérébral
                                 sensation          de l’équilibre,
                                 vertigineuse       dysgueusie

            Affections            Vision trouble,     Troubles de la           Cataracte, troubles
            oculaires             changement          vision, halo coloré,     de
                                  structurel de la    photopsie,               l’accommodation
                                  cornée (incluant    glaucome,
                                  dépôts cornéens     conjonctivite,
                                  et opacité          sécheresse oculaire,
                                  cornéenne)          kératopathie
            Affections            Allongement de                               Insuffisance
            cardiaques            l’intervalle QTc                             cardiaque,
                                  à l’ECG (*) (**)                             insuffisance

cardiaque aiguë, troubles de la fréquence et du

11

rythme, troubles de la conduction cardiaque, arythmie ventriculaire et arrêt cardiaque

            Affections            Hypertension        Crise hypertensive,                             Anévrismes
            vasculaires                               affection vasculaire                            et dissections
                                                      cérébrale                                       artérielles

ischémique

            Affections                                Épistaxis,               Insuffisance
            respiratoires,                            hémoptysie,              respiratoire,
            thoraciques et                            pneumopathie             pneumopathie
            médiastinales                                                      d’inhalation
            Affections            Douleur             Colite, sécheresse       Pancréatite,
            gastro-intestinales   abdominale,         buccale, stomatite,      péritonite, iléus,
                                  diarrhée,           dysphagie,               perforation
                                  nausées,            constipation,            intestinale,
                                  vomissements,       gastrite, hémorragie     incontinence fécale
                                  dyspepsie           gastro-intestinale
            Affections                                Lithiase biliaire

hépatobiliaires

            Affections de la      Réaction de         Syndrome                 Dermatite bulleuse     Syndrome de
            peau et du tissu      photosensibilité,   d’érythrodysesthésie                            Stevens-
            sous-cutané           éruption et         palmoplantaire,                                 Johnson /
                                  autres réactions    alopécie                                        Nécrolyse
                                  cutanées (dont                                                      Epidermique
                                  acné, sécheresse                                                    Toxique
                                  cutanée,                                                            (***),
                                  dermatite,                                                          érythème
                                  prurit), anomalie                                                   polymorphe

des ongles

            Affections                                                                                Ostéonécrose,
            musculo-                                                                                  Ostéonécrose
            squelettiques et du                                                                       de la
            tissu conjonctif                                                                          mâchoire
            Affections du rein    Protéinurie,        Dysurie, hématurie,      Chromaturie,
            et des voies          lithiase rénale     insuffisance rénale,     anurie
            urinaires                                 pollakiurie,

impériosité mictionnelle

            Troubles généraux     Asthénie,           Fièvre                   Retard de
            et anomalies au       fatigue, douleur,                            cicatrisation
            site                  œdème

d’administration

            Investigations        Allongement de      Augmentation du          Augmentation de
                                  l’intervalle QTc    taux sérique             l’hémoglobinémie,
                                  à l’ECG             d’ASAT et                amylasémie
                                                      d’ALAT, perte de         augmentée

poids, augmentation de la créatininémie * 13,4% des patients sous vandétanib avaient un QTc (Bazett) ≥ 500 ms comparé à 1,0% des patients sous placebo. L’allongement du QTcF était > 20 ms chez plus de 91% des patients, > 60 ms chez 35%, > 100 ms chez 1,7%. Huit pour cent des patients ont eu une réduction de dose suite à un allongement du QTc. ** incluant deux décès chez des patients avec un QTc > 550 ms (un lié à un sepsis et un lié à une défaillance cardiaque). *** Voir rubrique 4.4

12

Description de certains effets indésirables

Des événements tels que torsades de pointes, pneumopathie interstitielle (parfois fatale) et SEPR (SLPR) sont survenus chez des patients traités par le vandétanib en monothérapie. Ces effets indésirables devraient être peu fréquents chez les patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT.

Des troubles oculaires tels qu’une vision trouble, sont fréquents chez des patients recevant du vandétanib pour le traitement du CMT. Des examens programmés à la lampe à fente ont révélé des opacités cornéennes (kératopathies en vortex) chez des patients traités. Cependant, des examens de routine à la lampe à fente ne sont pas requis chez les patients recevant le vandétanib.

A des durées d’exposition diverses, les taux d’hémoglobine médians chez les patients traités par le vandétanib ont été augmentés de 0,5-1,5 g/dl par rapport aux valeurs de base. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Population pédiatrique

Les données de l’étude clinique pédiatrique avec le vandétanib dans le CMT (voir rubrique 5.1) obtenues au cours du développement sont limitées à 16 patients âgés de 9 à 17 ans atteints d’un carcinome médullaire thyroïdien héréditaire (Etude IRUSZACT0098). Bien que la taille de la population étudiée soit petite en raison de la rareté du CMT chez les enfants, elles sont considérées comme représentatives de la population cible. Les données de sécurité de cette étude sont cohérentes avec celles obtenues chez les patients adultes atteints de CMT traités par le vandétanib. Les données de tolérance à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.

Noyau du comprimé Hydrogénophosphate de calcium dihydraté Cellulose microcristalline Crospovidone (type A) Povidone (K29-32) Stéarate de magnésium Pelliculage Hypromellose Macrogol (300) Dioxyde de titane (E171)

Caprelsa est un traitement pour les adultes et les enfants âgés de 5 ans et plus atteints : d’un type de cancer médullaire de la thyroïde appelé cancer mutant RET (REarrangement pendant la Transfection) et qui ne peut pas être enlevé par chirurgie ou qui s’est étendu à d’autres parties du corps. Caprelsa agit en ralentissant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins dans les tumeurs (cancers). Il en résulte un arrêt de l’apport de nutriments et d’oxygène à la tumeur. Caprelsa peut également agir directement sur les cellules cancéreuses afin de les détruire ou de ralentir leur croissance.

Ne prenez jamais Caprelsa :

• Si vous êtes allergique au vandétanib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• Si vous avez un trouble cardiaque depuis la naissance appelé « syndrome du QTc long congénital». Ceci est vu sur un électrocardiogramme (ECG).
• Si vous allaitez.
• Si vous prenez l’un des médicaments suivants : arsenic, cisapride (utilisé pour traiter les brûlures d’estomac), érythromycine par voie intraveineuse et moxifloxacine (utilisées pour traiter les infections), torémifène (utilisé pour traiter le cancer du sein), mizolastine (utilisée pour traiter les allergies), antiarythmiques de classes IA et III (utilisés pour contrôler le rythme cardiaque).

Ne prenez pas Caprelsa si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus. Si vous avez un doute, parlez-en à votre médecin.

35

Avertissement et précautions Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Caprelsa,

• Si vous êtes sensible au soleil. Certaines personnes prenant Caprelsa deviennent plus sensibles à la lumière du soleil, ce qui peut entraîner des coups de soleil. Lors de votre traitement par Caprelsa, protégez-vous avant d'aller à l'extérieur en utilisant toujours un écran solaire et en portant des vêtements afin d’éviter une exposition au soleil.
• Si vous avez une tension artérielle élevée ;
• Si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.
• Si vous avez une intervention chirurgicale de prévue. Votre médecin peut envisager d’arrêter Caprelsa si vous devez subir une intervention chirurgicale lourde car Caprelsa peut affecter la cicatrisation des plaies. Caprelsa peut être redémarré une fois qu'une cicatrisation complète de la plaie est établie.
• Si vous prenez des médicaments pour prévenir les complications osseuses de votre cancer de la thyroïde ou pour votre ostéoporose.
• Si vous avez des problèmes rénaux.

Des Effets Indésirables Cutanés Sévères (EICSs), tels que le Syndrome de Stevens Johnson (SSJ) / la Nécrolyse Epidermique Toxique (NET), ont été rapportés avec le vandétanib. Si vous remarquez l’apparition de symptômes liés à ces réactions cutanées sévères décrites dans la rubrique 4, arrêtez de prendre Caprelsa et consultez immédiatement un médecin.

La détermination du statut RET de votre cancer sera nécessaire avant l’initiation d’un traitement par Caprelsa.

Surveillance de votre sang et de votre cœur : Votre médecin ou votre infirmier/ère devra réaliser des examens pour vérifier dans votre sang le taux de potassium, de calcium, de magnésium, et de l’hormone stimulant la thyroïde (TSH) et également l’activité électrique de votre cœur avec un examen appelé électrocardiogramme (ECG). Ces examens devront être réalisés :

• Avant le début du traitement par Caprelsa.
• Régulièrement pendant le traitement par Caprelsa.
• 1, 3 et 6 semaines après le début du traitement par Caprelsa.
• 12 semaines après le début du traitement par Caprelsa.
• Tous les 3 mois ensuite.
• Si votre médecin ou votre pharmacien modifie la dose de Caprelsa.
• Si vous débutez une prise de médicaments qui agissent au niveau de votre cœur.
• Selon les instructions de votre médecin ou de votre pharmacien.

Enfants Caprelsa ne doit pas être donné à des enfants âgés de moins de 5 ans.

Autres médicaments et Caprelsa Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou à base de plantes. En effet, Caprelsa peut modifier la façon dont certains médicaments agissent, et certains médicaments peuvent avoir un effet sur Caprelsa.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :

• itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, rifampicine et moxifloxacine (médicaments utilisés pour traiter les infections),
• carbamazépine et phénobarbital (utilisés pour contrôler les convulsions),
• ondansétron (utilisé pour traiter les nausées et les vomissements),

36

• cisapride (utilisé pour traiter les brûlures d’estomac), pimozide (utilisé pour traiter les mouvements incontrôlés répétés du corps et les exclamations verbales) et halofantrine et luméfantrine (utilisé s pour traiter le paludisme),
• méthadone (utilisée pour traiter l’addiction), halopéridol, chlorpromazine, sulpiride, amisulpride, et zuclopenthixol (utilisés pour traiter les maladies mentales),
• pentamidine (utilisée pour traiter les infections),
• anti-vitamines K et dabigatran souvent appelés « fluidifiants sanguins »,
• ciclosporine et tacrolimus (utilisés pour traiter les rejets après transplantations), digoxine (utilisée pour traiter une fréquence cardiaque irrégulière), et metformine (utilisée pour contrôler le sucre dans le sang),
• inhibiteurs de la pompe à protons (utilisés pour traiter les brûlures d’estomac).

Vous allez également trouver ces informations dans la Carte d’Alerte pour le Patient que vous a remis votre médecin. Il est important que vous conserviez cette carte d’alerte et de la montrer à votre conjoint(e) ou au personnel soignant.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament car Caprelsa peut être nocif pour un enfant à naître. Votre médecin discutera avec vous des bénéfices et des risques de prendre Caprelsa pendant cette période.

• Si vous êtes susceptible de devenir enceinte, vous devez utiliser un moyen efficace de contraception lors du traitement par Caprelsa et au moins pendant les quatre mois qui suivent la dernière prise de Caprelsa. Si vous êtes un homme fertile, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Caprelsa et au moins pendant les quatre mois qui suivent votre dernière prise de Caprelsa.

Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par Caprelsa, pour la sécurité de votre bébé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Soyez prudent si vous devez conduire des véhicules ou utiliser des machines. Gardez à l’esprit que Caprelsa peut entraîner une sensation de fatigue, de faiblesse ou provoquer une vision trouble.

Utilisation chez les adultes Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

• La dose recommandée est de 300 mg chaque jour.
• Prenez Caprelsa environ à la même heure chaque jour.
• Caprelsa peut être pris avec ou sans aliments.

Utilisation chez les enfants et les adolescents Le médecin vous informera du nombre de comprimés de Caprelsa que vous devrez donner à votre enfant. La quantité de Caprelsa dépendra du poids et de la taille de votre enfant. La dose quotidienne totale chez l’enfant ne doit pas dépasser 300 mg. Le traitement prescrit peut être administré selon différents schémas : soit en une prise par jour, soit tous les 2 jours, soit selon un schéma sur 7 jours à répéter toutes les semaines comme indiqué dans le guide de posologie et de suivi qui vous a été remis par votre médecin. Il est important que vous gardiez ce guide de posologie et que vous le montriez aux personnels soignants.

Si vous éprouvez des difficultés à avaler le comprimé Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, vous pouvez le dissoudre dans de l’eau de la façon suivante :

37

• Prenez un demi-verre d’eau plate (non gazeuse). Utilisez uniquement de l’eau et n’utilisez aucun autre liquide.
• Mettez le comprimé dans l’eau.
• Remuez jusqu’à la dispersion du comprimé dans l’eau, ce qui peut prendre environ 10 minutes.
• Buvez ensuite immédiatement.

Pour s’assurer qu’il ne reste pas de médicament, remplissez à nouveau le verre à moitié et buvez-le.

Si vous ressentez des effets indésirables Si vous ressentez des effets indésirables, mentionnez-les à votre médecin. Votre médecin pourra vous dire de prendre Caprelsa à une dose plus faible ou à une dose supérieure (comme 2 comprimés à 100 mg ou 1 comprimé à 100 mg). Votre médecin pourra également vous prescrire d’autres médicaments pour aider au contrôle de vos effets indésirables. Les effets indésirables de Caprelsa sont listés à la rubrique 4.

Si vous avez pris plus de Caprelsa que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de Caprelsa que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou allez à l’hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre Caprelsa Si vous oubliez de prendre un comprimé, ce que vous devez faire dépend du moment où vous devez prendre la dose suivante :

• Si vous devez prendre la dose suivante dans plus de 12 heures : Prenez le comprimé oublié dès que vous vous apercevez de votre oubli. Prenez la dose suivante au moment habituel.
• Si vous devez prendre la dose suivante dans moins de 12 heures : Ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose suivante au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double (deux doses à la fois) pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Si vous présentez des effets indésirables, votre médecin peut vous dire de prendre Caprelsa à une dose plus faible. Votre médecin peut également vous prescrire d’autres médicaments pour aider à contrôler vos effets indésirables.

Si vous éprouvez l’un des effets indésirables suivants, parlez-en immédiatement à votre médecin, car vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical d’urgence :

• Malaise, vertiges ou modifications du rythme cardiaque. Ils peuvent être les signes d’une modification de l’activité électrique de votre cœur. Ils sont observés chez 8% des patients prenant Caprelsa pour un cancer médullaire de la thyroïde. Votre médecin pourra vous recommander de prendre une dose plus faible ou d’arrêter Caprelsa. Caprelsa a été peu fréquemment associé à des modifications du rythme cardiaque engageant le pronostic vital.
• Arrêtez de prendre Caprelsa et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’apparition d'un des symptômes suivants : plaques rougeâtres sur le tronc, non surélevées, de type cocarde ou circulaires, souvent accompagnées de bulles au centre, d’une desquamation de la peau, d’ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutannées sévères (Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse Epidermique Toxique) peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux.Diarrhée sévère.
• Essoufflement grave ou aggravation subite d’un essoufflement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une température élevée (fièvre). Cela peut signifier que vous avez une inflammation des poumons appelée « pneumopathie interstitielle ». Cet effet indésirable est peu fréquent (touchant moins d’1 personne sur 100) mais peut engager le pronostic vital.

38

• Convulsions, maux de tête, confusion ou difficultés à vous concentrer. Ils peuvent être les signes d’une affection appelée SLPR (syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible). Ils disparaissent habituellement après l’arrêt de Caprelsa. Le SLPR est peu fréquent (touche moins d’1 personne sur 100).

Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés ci-dessus.

Les autres effets indésirables incluent : Très fréquents (touchent plus d'1 personne sur 10) :

• Diarrhée. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament afin de la traiter. Si elle s’aggrave, parlez-en immédiatement à votre médecin.
• Douleur abdominale.
• Éruption cutanée ou acné.
• Dépression.
• Lassitude.
• Mal au cœur (nausées).
• Maux d’estomac (dyspepsie).
• Troubles au niveau des ongles.
• Vomissements.
• Perte d’appétit (anorexie).
• Faiblesse (asthénie).
• Pression artérielle élevée. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament afin de la traiter.
• Maux de tête.
• Fatigue.
• Troubles du sommeil (insomnie).
• Inflammation des voies nasales.
• Inflammation des voies aériennes principales des poumons.
• Infections des voies respiratoires supérieures.
• Infections des voies urinaires.
• Engourdissement ou picotement cutané.
• Sensation anormale de la peau.
• Sensation vertigineuse.
• Douleur.
• Gonflement provoqué par du liquide en excès (œdème).
• Calculs ou dépôts de calcium dans les voies urinaires (lithiases rénales).
• Vision trouble, y compris de légères modifications dans l’œil qui peuvent entraîner une vision trouble (opacité de la cornée).
• Sensibilité de la peau au soleil. Au cours de la prise de Caprelsa, protégez-vous quand vous sortez à l’extérieur en utilisant toujours une crème solaire et en portant des vêtements pour éviter l’exposition au soleil.

Fréquents (touchent moins d’1 personne sur 10) :

• Déshydratation.
• Hypertension artérielle sévère.
• Perte de poids.
• Accident vasculaire cérébral ou autres situations dans lesquelles le cerveau peut ne pas recevoir assez de sang.
• Un type d'éruption touchant les mains et les pieds (syndrome mains-pieds).
• Inflammation dans la bouche (stomatite).
• Sécheresse de la bouche.
• Pneumonie.
• Toxines dans le sang suite à une complication de l’infection.
• Grippe.
• Inflammation de la vessie.
• Inflammation des sinus.
• Inflammation des cordes vocales (larynx).

39

• Inflammation d’un follicule, en particulier le follicule d’un cheveu.
• Furoncle.
• Infection fongique.
• Infection rénale.
• Perte de liquide corporel (déshydratation).
• Anxiété.
• Tremblement.
• Endormissement.
• Evanouissement.
• Sensation d’instabilité.
• Pression de l’œil augmentée (glaucome).
• Toux avec expectorations sanguines.
• Inflammation du tissu pulmonaire.
• Déglutition difficile.
• Constipation.
• Inflammation de la muqueuse de l’estomac (gastrite).
• Saignement gastro-intestinal.
• Lithiases vésiculaires (lithiase biliaire).
• Miction douloureuse.
• Défaillance rénale.
• Miction fréquente.
• Envie urgente d’uriner.
• Fièvre.
• Saignement de nez (épistaxis).
• Sécheresse de l’œil.
• Irritation des yeux (conjonctivite).
• Altération de la vision.
• Vision colorée.
• Eclairs ou flashs lumineux (photopsie).
• Troubles de la cornée de l’œil (kératopathie).
• Un type de diarrhée (colite).
• Perte de cheveux ou de poils du corps (alopécie).
• Modifications du goût des aliments (dysgueusie).

Peu fréquents (touchent moins d’1 personne sur 100) :

• Insuffisance cardiaque.
• Inflammation de l’appendice (appendicite).
• Infection bactérienne.
• Inflammation des diverticules (petits renflements qui peuvent se former dans votre système digestif).
• Infection bactérienne cutanée.
• Abcès de la paroi abdominale.
• Malnutrition.
• Contraction musculaire involontaire (convulsions).
• Série de contractions musculaires rapides et de relaxations (clonus).
• Œdème cérébral.
• Opacification de la lentille de l’œil.
• Troubles des battements et du rythme cardiaque.
• Perte de la fonction cardiaque.
• Incapacité des poumons à fonctionner normalement.
• Pneumonie qui se produit quand vous inhalez une matière dans vos poumons.
• Obstruction intestinale.
• Perforation intestinale.
• Impossibilité de contrôler vos mouvements intestinaux.
• Couleur anormale de l’urine.
• Impossibilité d’uriner. 40

• Incapacité de cicatriser correctement.
• Inflammation du pancréas (pancréatite).
• Cloques sur la peau (dermatite bulleuse).

Indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles) :

• Elargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles).
• Mort du tissu osseux due à un faible flux sanguin (ostéonécrose, ostéonécrose de la mâchoire).
• Plaques rougeâtres sur le tronc, non surélevées, de type cocarde ou circulaires, souvent accompagnées de bulles au centre, d’une desquamation de la peau, d’ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux, qui peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux. Ces éruptions cutanées sévères peuvent potentiellement mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse Epidermique Toxique).
• Une réaction cutanée qui provoque des taches ou des plaques rouges sur la peau, qui peuvent ressembler à une cocarde ou à un « œil de boeuf » avec un centre rouge foncé entouré d'anneaux rouges plus pâles (érythème polymorphe).

Les effets indésirables suivants peuvent être observés lors d’une analyse ou d’un examen demandé par votre médecin :

• Protéine ou sang dans vos urines (décelés par une analyse d’urine).
• Modifications du rythme cardiaque (observées lors d’un ECG). Votre médecin pourra vous dire d’arrêter de prendre Caprelsa ou de prendre une dose plus faible de Caprelsa.
• Anomalies de votre foie ou de votre pancréas (décelées par une analyse de sang). Elles ne provoquent habituellement pas de symptômes, mais votre médecin pourra vouloir les surveiller.
• Diminution des taux de calcium dans votre sang. Votre médecin peut instaurer ou modifier votre traitement hormonal thyroïdien.
• Diminution des taux de potassium dans votre sang.
• Augmentation des taux de calcium dans votre sang.
• Augmentation des taux de glucose dans votre sang.
• Diminution des taux de sodium dans votre sang.
• Diminution de la fonction thyroïdienne.
• Augmentation du taux de globules rouges dans votre sang.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

41

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Caprelsa

• La substance active est le vandétanib. Chaque comprimé contient 100 mg ou 300 mg de vandétanib.
• Les autres composants sont: hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, crospovidone (type A), povidone (K29-32), stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol et dioxyde de titane (E171).

Comment se présente Caprelsa et contenu de l’emballage extérieur Caprelsa 100 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés ronds blancs avec « Z100 » gravé sur une face. Caprelsa 300 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés ovales blancs avec « Z300 » gravé sur une face.

Caprelsa est présenté en plaquettes de 30 comprimés.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Esteve Pharmaceuticals S.A., Passeig de la Zona Franca 109 Planta 4, 08038 Barcelone, Espagne

Fabricant

Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlande

Sanofi Winthrop Industrie, 30-36 avenue Gustave Eiffel, 37100 Tours, France

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

           België/Belgique/Belgien                               Lietuva
           Esteve Pharmaceuticals BV/SRL                         Medis Pharma Lithuania UAB
           adgadegroote@external.esteve.com                      Tel: + 370 687 35006

           България                                              Luxembourg/Luxemburg
           Медис Фарма България ЕООД                             Esteve Pharmaceuticals BV/SRL
           Teл.: +359 2 427 49 58                                adgadegroote@external.esteve.com

           Česká republika                                       Magyarország
           Akacia Group, s.r.o.                                  Medis Hungary Kft
           Tel. +420 220 610 491                                 Tel: +36(0)23801028

           Danmark                                               Malta
           Abacus Medicine A/S                                   Esteve Pharmaceuticals S.A.
           amp-medinfo@abacusmedicine.com                        Τel: +34 93 446 60 00

           Deutschland                                           Nederland
           Esteve Pharmaceuticals GmbH                           Esteve Pharmaceuticals S.A.
           Tel.: +49 30 338427-0                                 Τel: +34 93 446 60 00

42

           Eesti                                                 Norge
           Medis Pharma Lithuania UAB                            Abacus Medicine A/S
           Tel: + 370 687 35006                                  amp-medinfo@abacusmedicine.com

           Ελλάδα                                                Österreich
           SPECIALTY THERAPEUTICS IKE                            Esteve Pharmaceuticals GmbH
           Τηλ.: +30 2130233913                                  Tel.: 0800560044

           España                                                Polska
           Esteve Pharmaceuticals S.A.                           IMED Poland Sp. z o. o.
           Tel: +34 93 446 60 00                                 Tel: (+48) 22 663 43 10

           France                                                Portugal
           Esteve Pharmaceuticals S.A.S                          Esteve Pharmaceuticals – Laboratório Farmacêutico Lda.
           Tél: +33 1 42 31 07 10                                Tel: +351 91 422 4766

           Hrvatska                                              România
           Makpharm d.o.o.                                       Medis RO S.R.L.
           Tel: +385 1 4678 688                                  medis.ro@medis.com

           Ireland                                               Slovenija
           Esteve Pharmaceuticals S.A.                           Medis d.o.o.
           Τel: +34 93 446 60 00                                 Tel: +386(0)15896900

           Ísland                                                Slovenská republika
           Esteve Pharmaceuticals S.A.                           Medis Pharma Slovakia s.r.o.
           Sími: +34 93 446 60 00                                Tel: +421 2 32 39 3403

           Italia                                                Suomi/Finland
           Esteve Pharmaceuticals SRL                            Abacus Medicine A/S
           Tel: +39 02 89626888                                  amp-medinfo@abacusmedicine.com

           Κύπρος                                                Sverige
           SPECIALTY THERAPEUTICS IKE                            Abacus Medicine A/S
           Τηλ.: +30 2130233913                                  amp-medinfo@abacusmedicine.com

Latvija Medis Pharma Lithuania UAB Tel: + 370 687 35006

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

43