1Dénomination du médicament
Nintédanib Viatris 100 mg capsules molles Nintédanib Viatris 150 mg capsules molles
2Composition qualitative et quantitative
Nintédanib Viatris 100 mg capsules molles Chaque capsule molle contient de l’ésilate de nintédanib équivalant à 100 mg de nintédanib.
Excipient à effet notoire : Chaque capsule molle de 100 mg contient 1,2 mg de lécithine de soja.
Nintédanib Viatris 150 mg capsules molles Chaque capsule molle contient de l’ésilate de nintédanib équivalant à 150 mg de nintédanib.
Excipient à effet notoire : Chaque capsule molle de 150 mg contient 1,8 mg de lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Capsule molle (capsule).
Nintédanib Viatris 100 mg capsules molles Les capsules de Nintédanib Viatris 100 mg sont des capsules molles de gélatine, de couleur pêche, opaques et oblongues portant le marquage « JF1 » et d’environ 16 mm × 6 mm.
Nintédanib Viatris 150 mg capsules molles Les capsules de Nintédanib Viatris 150 mg sont des capsules molles de gélatine, de couleur marron, opaques et oblongues portant le marquage « JF2 » et d’environ 18 mm × 7 mm.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Nintédanib Viatris est indiqué chez les adultes pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
Nintédanib Viatris est également indiqué chez les adultes pour le traitement d’autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif (voir rubrique 5.1).
Nintédanib Viatris est indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans pour le traitement des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes, progressives et cliniquement significatives (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Nintédanib Viatris est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus pour le traitement de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS).
4.2Posologie et mode d'administration
Adultes : le traitement doit être instauré par des médecins expérimentés dans la prise en charge des pathologies pour lesquelles le nintédanib est autorisé. Patients pédiatriques : le traitement doit être instauré uniquement après avis d’une équipe pluridisciplinaire (médecins, radiologues, pathologistes) expérimentée dans le diagnostic et le traitement des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes.
Posologie
Adultes Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
La dose recommandée de nintédanib est de 150 mg deux fois par jour, administrée à environ 12 heures d’intervalle. La dose de 100 mg deux fois par jour est destinée uniquement aux patients qui ne tolèrent pas la dose de 150 mg deux fois par jour.
En cas d’oubli d’une prise, le traitement sera poursuivi aux heures et doses habituelles, sans administrer de dose supplémentaire pour compenser l’oubli. La dose maximale journalière recommandée de 300 mg ne doit pas être dépassée.
Adaptation posologique
En cas d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8), en plus des traitements symptomatiques éventuels, la dose peut être réduite ou le traitement interrompu jusqu’à ce que l’(es) effet(s) indésirable(s) ai(en)t assez diminué pour permettre de continuer le traitement. Le traitement par nintédanib peut ensuite être repris à la dose maximale recommandée (150 mg deux fois par jour chez l’adulte) ou à une dose réduite (100 mg deux fois par jour chez l’adulte). En cas d’intolérance à la dose de 100 mg deux fois par jour chez un patient adulte, le traitement par nintédanib doit être arrêté.
Si la diarrhée, les nausées et/ou les vomissements persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite (100 mg deux fois par jour chez l’adulte) ou à la dose maximale recommandée (150 mg deux fois par jour chez l’adulte). En cas de diarrhée, nausées et/ou vomissements sévères persistant malgré un traitement symptomatique, le traitement par nintédanib doit être arrêté (voir rubrique 4.4).
En cas d’interruption due à une élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ou de l’alanine aminotransférase (ALAT) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par nintédanib peut être réintroduit, une fois les transaminases revenues aux valeurs initiales et ce, à une dose réduite (100 mg deux fois par jour chez l’adulte), pouvant par la suite être augmentée jusqu’à la dose maximale (150 mg deux fois par jour chez l’adulte) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Voir le tableau 1 pour connaître les recommandations de réduction de la posologie en cas d’effets indésirables spécifiquement dans la population pédiatrique.
Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans
Traitement de pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes, progressives et cliniquement significatives
Traitement de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
La croissance doit être surveillée à intervalles réguliers, et des examens annuels d’imagerie osseuse à la recherche d’une éventuelle altération des plaques épiphysaires sont recommandés chez les patients dont les épiphyses ne sont pas soudées. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes de troubles de la croissance ou d’altérations des plaques épiphysaires (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Un examen dentaire doit être réalisé à intervalles réguliers, au moins tous les 6 mois, jusqu’à la dentition définitive (voir rubriques 4.4 et 4.8).
La dose de nintédanib recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans est basée sur le poids du patient et doit être administrée deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle (voir tableau 1). La dose doit être ajustée en fonction du poids au cours du traitement.
Tableau 1 : Dose de nintédanib et dose réduite recommandée en milligrammes (mg) en fonction du poids corporel en kilogrammes (kg) chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans
Fourchette de poids Dose de nintédanib Dose réduite recommandée*
Entre 13,5** et 22,9 kg 50 mg (deux capsules de 25 mg# (une capsule de 25 mg#)
25 mg#) deux fois par jour deux fois par jour
Entre 23 et 33,4 kg 75 mg (trois capsules de 50 mg (deux capsules de
25 mg#) deux fois par jour 25 mg#) deux fois par jour
Entre 33,5 et 57,4 kg 100 mg (une capsule de 75 mg (trois capsules de
100 mg ou quatre capsules de 25 mg#) deux fois par jour
25 mg#) deux fois par jour
57,5 kg et plus 150 mg (une capsule de 100 mg (une capsule de
150 mg ou six capsules de 100 mg ou quatre capsules de
25 mg#) deux fois par jour 25 mg#) deux fois par jour
*La dose réduite est recommandée chez les enfants et les adolescents présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et pour la prise en charge des effets indésirables dans cette population particulière. Pour plus d’informations sur la prise en charge des effets indésirables du médicament, voir ci-dessus. **Poids inférieur à 13,5 kg : Le traitement doit être interrompu si le poids du patient descend en dessous de 13,5 kg. # Nintédanib Viatris est uniquement disponible en capsules molles de 100 mg et 150 mg. Par conséquent, il n’est pas possible d’administrer Nintédanib Viatris aux patients pédiatriques qui ont besoin d’une dose inférieure à la dose de 100 mg. Si une dose différente est nécessaire, d’autres médicaments à base de nintédanib offrant cette possibilité du dosage adapté doivent être utilisés.
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune différence notable de sécurité ou d’efficacité n’a été observée chez les patients âgés. Aucune adaptation de la posologie n’est a priori nécessaire chez les patients âgés. Les patients âgés de 75 ans et plus sont davantage susceptibles de nécessiter une réduction de la posologie pour diminuer les effets indésirables (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose initiale chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n’ont pas été étudiées chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min).
Insuffisance hépatique
Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), la dose recommandée de nintédanib est de 100 mg, deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle. Chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), une dose initiale réduite est recommandée (voir tableau 1). Chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), et en cas d’effets indésirables, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être considéré. La sécurité et l’efficacité du nintédanib n’ont pas été étudiées chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance hépatique classée Child-Pugh B et C. Le traitement par nintédanib n’est pas recommandé chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du nintédanib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées. L’utilisation du nintédanib chez les enfants de moins de 6 ans n’est donc pas recommandée. Le nintédanib n’a pas été étudié chez les patients pesant moins de 13,5 kg et n’est donc pas recommandé dans cette population (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
Voie orale. Les capsules doivent être prises avec des aliments, avalées entières avec de l’eau sans être mâchées. Les capsules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées (voir rubrique 6.6). Les capsules de Nintédanib Viatris peuvent être prises avec une petite quantité (une cuillère à café) d’aliment mou froid ou à température ambiante (p. ex., compote de pommes ou crème au chocolat) et doivent être avalées immédiatement sans être mâchées afin qu’elles restent intactes.
4.3Contre-indications
Grossesse (voir rubrique 4.6) Hypersensibilité au nintédanib, à l’arachide ou au soja, ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1. Ce médicament contient de la lécithine de soja.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée
Dans les essais cliniques, la diarrhée était l’effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, l’effet indésirable était d’intensité légère à modérée et apparaissait dans les 3 premiers mois de traitement.
Des cas graves de diarrhée ayant entraîné une déshydratation et des troubles électrolytiques ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients doivent être traités dès l’apparition des premiers signes par une réhydratation adaptée et des antidiarrhéiques (par exemple : lopéramide) ; une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement par nintédanib peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2). En cas de diarrhée sévère persistante malgré un traitement symptomatique, le traitement par nintédanib doit être arrêté.
Nausées et vomissements
Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables gastro-intestinaux fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les nausées et les vomissements étaient d’intensité légère à modérée. Dans les essais cliniques, jusqu’à 2,1 % des patients ont arrêté le traitement par nintédanib
en raison de nausées et jusqu’à 1,4 % des patients ont arrêté le traitement par nintédanib en raison de vomissements.
Si les symptômes persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2, Adaptation posologique). En cas de symptômes sévères persistants, le traitement par nintédanib doit être arrêté.
Fonction hépatique
La sécurité et l’efficacité du nintédanib n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Par conséquent, le traitement par nintédanib n’est pas recommandé chez ces patients (voir la rubrique 4.2). Compte tenu de l’augmentation de l’exposition, le risque de survenue d’effets indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) doivent être traités par une dose réduite de nintédanib (voir les rubriques 4.2 et 5.2).
Des cas de lésion hépatique induite par un médicament ont été observés au cours du traitement par nintédanib, dont un cas de lésion du foie sévère ayant entraîné le décès. La majorité des événements hépatiques survient au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, les taux de transaminases hépatiques et de bilirubine doivent être mesurés avant l’instauration du traitement et au cours du premier mois de traitement par nintédanib. Les patients doivent ensuite être surveillés à intervalles réguliers pendant les deux mois de traitement suivants, puis régulièrement, par ex. à chaque visite du patient ou en fonction de l’état clinique.
Dans la majorité des cas, les augmentations des taux d’enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines sanguines [PAL], gamma-glutamyl transférase [γGT], voir rubrique 4.8) et de bilirubine étaient réversibles après réduction de la dose ou interruption du traitement. En cas d’augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 3 × LSN, il est recommandé de réduire la dose ou d’interrompre le traitement par nintédanib. Le patient doit être étroitement surveillé. Une fois les transaminases revenues à leurs valeurs initiales, le traitement par nintédanib peut être repris à la dose maximale recommandée ou à une dose réduite qui pourra être augmentée par la suite à la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2, Adaptation posologique). En cas d’association à des signes cliniques ou à des symptômes de lésion du foie tels qu’un ictère, le traitement par nintédanib devra être définitivement arrêté. Les autres causes possibles de l’augmentation du taux d’enzymes hépatiques doivent être explorées.
Les patients adultes de faible poids corporel (< 65 kg), les patients d’origine asiatique et les femmes présentent un risque plus important d’augmentation des enzymes hépatiques. L’exposition au nintédanib augmentant de manière linéaire avec l’âge des patients, ceci peut également augmenter le risque d’augmentation des enzymes hépatiques (voir rubrique 5.2). Il est recommandé de surveiller attentivement les patients présentant ces facteurs de risque.
Fonction rénale
Des cas d’atteinte/insuffisance rénale, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés avec l’utilisation de nintédanib (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, avec une attention particulière en cas d’existence de facteurs de risque d’atteinte/insuffisance rénale. En cas d’atteinte/insuffisance rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.2).
Hémorragie
L’inhibition du récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR) peut être associée à une augmentation du risque hémorragique.
Les patients présentant un risque connu de saignement, y compris les patients ayant une prédisposition héréditaire aux saignements ou ceux recevant un traitement anticoagulant à la dose maximale, n’ont pas été inclus dans les essais cliniques. Des saignements non graves et graves, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché (notamment chez des patients avec ou sans traitement anticoagulant ou autres médicaments pouvant provoquer des saignements). Par conséquent, le traitement par nintédanib ne sera envisagé chez ces patients que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.
Événements thromboemboliques artériels
Les patients présentant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral ont été exclus des essais cliniques. Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes, les événements thromboemboliques artériels ont été peu fréquemment rapportés (2,5 % dans le groupe nintédanib contre 0,7 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe nintédanib contre 0,9 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 0,7 % dans le groupe nintédanib contre 0,7 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). Dans les essais INPULSIS, le pourcentage de patients ayant présenté un infarctus du myocarde était plus élevé dans le groupe nintédanib (1,6 %) que dans le groupe placebo (0,5 %), bien que la fréquence de survenue des événements indésirables évoquant une atteinte cardiaque ischémique était du même ordre dans les groupes nintédanib et placebo. Dans l’essai INBUILD, l’infarctus du myocarde a été observé à une fréquence faible : 0,9 % dans le groupe nintédanib contre 0,9 % dans le groupe placebo. Dans l’essai SENSCIS, l’infarctus du myocarde a été rapporté à une fréquence faible dans le groupe placebo (0,7 %) et n’a pas été observé dans le groupe nintédanib.
La prudence est requise lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire accru, notamment une coronaropathie connue. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou des symptômes d’ischémie myocardique aiguë.
Anévrismes et dissections artérielles
L’utilisation d’inhibiteurs de la voie du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration du nintédanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.
Événements thromboemboliques veineux
Dans les essais cliniques, il n’a pas été observé d’augmentation du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par nintédanib. Compte tenu du mécanisme d’action du nintédanib, les patients peuvent présenter un risque plus élevé d’événements thromboemboliques.
Perforations gastro-intestinales et colite ischémique
Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes, la fréquence des patients présentant une perforation allait jusqu’à 0,3 % dans les deux groupes de traitement. Néanmoins, compte tenu du mécanisme d’action du nintédanib, il existe un risque accru de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales et des cas de colite ischémique, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. La prudence est requise lors du traitement de patients ayant précédemment subi une intervention chirurgicale abdominale, chez ceux ayant des antécédents d’ulcère gastro-intestinal, de diverticulose ou chez les patients recevant de façon concomitante des corticoïdes ou des AINS. Le traitement par nintédanib ne sera débuté qu’après un minimum de 4 semaines après une chirurgie abdominale. En cas de perforation gastro-intestinale ou de colite ischémique, le traitement par nintédanib doit être arrêté définitivement. Dans des cas exceptionnels, le traitement par nintédanib peut être repris après guérison complète de la colite ischémique ainsi qu’une surveillance attentive de l’état du patient et une évaluation des autres facteurs de risque.
Protéinurie d’ordre néphrotique et microangiopathie thrombotique
Très peu de cas de protéinuries d’ordre néphrotique, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L’histologie était, dans certains cas particuliers, compatible avec une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénaux. Les symptômes étaient réversibles après l’arrêt du traitement par nintédanib, avec une protéinurie résiduelle dans certains cas. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique.
Les inhibiteurs de la voie du VEGF ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), dont très peu de cas ont été rapportés avec le nintédanib. Si des signes biologiques ou cliniques de MAT surviennent chez un patient recevant du nintédanib, le traitement par nintédanib doit être arrêté et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Le SEPR est un trouble neurologique (confirmé par un examen d’imagerie par résonance magnétique) pouvant se manifester par une céphalée, une hypertension, des troubles visuels, des convulsions, une léthargie, une confusion et d’autres troubles visuels et neurologiques, et pouvant être mortel. Des cas de SEPR ont été rapportés avec d’autres inhibiteurs du VEGF. En cas de suspicion de SEPR, le traitement par le nintédanib doit être interrompu. Il n’existe aucune donnée concernant la réintroduction du traitement par le nintédanib chez les patients ayant des antécédents de SEPR, et cette décision doit reposer sur les recommandations du médecin.
Hypertension artérielle
L’administration de nintédanib peut augmenter la pression artérielle. La pression artérielle systémique doit être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l’état clinique.
Hypertension pulmonaire
Les données relatives à l’utilisation de nintédanib chez des patients présentant une hypertension pulmonaire sont limitées. Les patients qui présentaient une hypertension pulmonaire significative (index cardiaque ≤ 2 L/min/m², ou administration parentérale d’époprosténol/tréprostinil ou insuffisance cardiaque droite significative) ont été exclus des essais INBUILD et SENSCIS.
Le nintédanib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire sévère. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire légère à modérée.
Troubles de la cicatrisation des plaies
Il n’a pas été observé d’augmentation de la fréquence de troubles de la cicatrisation des plaies dans les essais cliniques. Néanmoins, compte tenu de son mécanisme d’action, le nintédanib peut altérer la cicatrisation des plaies. Aucune étude spécifique concernant l’effet du nintédanib sur la cicatrisation des plaies n’est disponible. Par conséquent, l’instauration ou, en cas d’interruption périopératoire, la reprise du traitement par nintédanib ne doit être envisagée que lorsque la cicatrisation des plaies est jugée cliniquement satisfaisante.
Administration concomitante de pirfénidone
L’administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été évaluée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Cette étude n’a pas mis en évidence d’interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone lorsqu’ils sont administrés en association (voir rubrique 5.2). Les profils de sécurité des deux médicaments étant similaires, un effet additif peut être attendu concernant le risque de survenue
d’effets indésirables, comprenant les troubles gastro-intestinaux et hépatiques. Le rapport bénéfice/risque d’un traitement concomitant avec la pirfénidone n’a pas été établi.
Effet sur l’intervalle QT
Il n’a pas été mis en évidence d’allongement de l’intervalle QT avec le nintédanib au cours des essais cliniques (voir rubrique 5.1). Certains autres inhibiteurs de la tyrosine kinase étant connus pour exercer un effet sur l’intervalle QT, le nintédanib doit être administré avec prudence chez les patients à risque d’allongement du QTc.
Réaction allergique
Nintédanib Viatris contient de la lécithine de soja. Les produits alimentaires à base de soja sont connus pour causer des réactions allergiques qui peuvent être des réactions anaphylactiques sévères chez les personnes allergiques au soja (voir rubrique 4.3). Le risque de réactions allergiques sévères aux préparations à base de soja est augmenté chez les patients présentant une allergie connue aux protéines d’arachide.
Population pédiatrique
Les données relatives à l’utilisation du nintédanib chez les patients pédiatriques sont limitées à un petit sous-groupe de pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes (voir rubrique 5.1). Ce sous-groupe ne couvre pas toutes les étiologies associées aux pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives chez les patients pédiatriques.
L’incertitude concernant le niveau de bénéfice du traitement est plus grande chez les patients pédiatriques que chez les adultes.
Les précautions indiquées ci-dessus pour les patients adultes s’appliquent également aux patients pédiatriques.
Voir le tableau 1 pour connaître les recommandations de réduction de dose spécifiques à la population pédiatrique.
Les particularités observées dans la population pédiatrique sont décrites ci-dessous :
Développement osseux et croissance
Des altérations réversibles des plaques épiphysaires ont été observées dans les études précliniques (voir rubrique 5.3). Dans l’essai clinique pédiatrique, aucune réduction significative du taux de croissance n’a été observée pendant le traitement par le nintédanib. Toutefois, les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles. La croissance doit être surveillée à intervalles réguliers, et des examens annuels d’imagerie osseuse à la recherche d’une éventuelle altération des plaques épiphysaires sont recommandés chez les patients dont les épiphyses ne sont pas soudées. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes de troubles de la croissance ou d’altérations des plaques épiphysaires.
Troubles du développement dentaire
Des troubles du développement dentaire ont été observés dans les études précliniques (voir rubrique 5.3). Le risque de troubles du développement dentaire n’a pas été confirmé dans l’essai clinique pédiatrique. Par mesure de précaution, un examen dentaire doit être réalisé à intervalles réguliers, au moins tous les 6 mois, jusqu’à la dentition définitive.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
P-glycoprotéine (P-gp)
Le nintédanib est un substrat de la P-gp (voir rubrique 5.2). Dans une étude spécifique d’interaction médicamenteuse, l’administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a augmenté l’exposition au nintédanib d’un facteur 1,61 d’après l’aire sous la courbe (ASC) et d’un facteur 1,83 d’après la Cmax. Dans une étude d’interaction médicamenteuse, l’administration concomitante de rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp, a conduit à une diminution de l’exposition au nintédanib de 50,3 % d’après l’ASC et de 60,3 % d’après la Cmax comparativement à l’administration de nintédanib seul. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la P-gp avec du nintédanib (par ex. le kétoconazole, l’érythromycine ou la ciclosporine) peut augmenter l’exposition au nintédanib. Dans ce cas, la tolérance du nintédanib doit être étroitement surveillée. La survenue d’effets indésirables peut nécessiter l’interruption du traitement par nintédanib, une réduction de dose ou l’arrêt définitif du traitement par nintédanib (voir rubrique 4.2).
Les inducteurs puissants de la P-gp (par ex. la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis) peuvent diminuer l’exposition au nintédanib. Le recours à un autre médicament présentant peu ou pas d’effet inducteur de la P-gp doit être envisagé.
Enzymes du cytochrome (CYP)
La biotransformation du nintédanib ne fait intervenir les voies des CYP que dans une faible mesure. Le nintédanib et ses métabolites, le groupement acide libre BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronidé, n’ont pas eu d’effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du CYP dans les études précliniques (voir rubrique 5.2). Le risque d’interactions médicamenteuses avec le nintédanib basé sur le métabolisme du CYP est donc considéré comme faible.
Administration concomitante avec d’autres médicaments
L’administration concomitante de nintédanib et de contraceptifs hormonaux par voie orale n’a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux de façon significative (voir rubrique 5.2).
L’administration concomitante de nintédanib et de bosentan n’a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
Le nintédanib peut avoir des effets délétères sur le fœtus humain (voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent être informées que la grossesse doit être évitée pendant le traitement par nintédanib et que des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisées à l’instauration, au cours du traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière prise de nintédanib. Le nintédanib n’a pas d’effet significatif sur la concentration plasmatique de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel (voir rubrique 5.2). L’efficacité des contraceptifs hormonaux par voie orale peut être diminuée en cas de vomissements et/ou de diarrhée ou d’autres troubles modifiant l’absorption. Il doit être recommandé aux femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux par voie orale et qui présentent ces troubles, d’utiliser une autre méthode de contraception hautement efficace.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du nintédanib chez la femme enceinte, mais les études précliniques effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du nintédanib sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque d’effets délétères sur le fœtus humain n’est pas exclu. Par conséquent, le nintédanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.3) et un test de grossesse doit être réalisé avant l’instauration du traitement par nintédanib et pendant le traitement si nécessaire.
Il doit être demandé aux patientes d’informer leur médecin ou leur pharmacien si elles débutent une grossesse lors du traitement par nintédanib.
Si une grossesse débute en cours de traitement par nintédanib, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée du risque éventuel encouru pour le fœtus.
Allaitement
Il n’existe pas de données sur l’excrétion du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel humain. Les études précliniques ont mis en évidence l’excrétion de petites quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤ 0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par nintédanib.
Fertilité
Les études précliniques n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3). Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat n’ont pas mis en évidence d’altération de la fertilité des femelles à un niveau d’exposition systémique comparable à celui obtenu à la dose maximale recommandée chez l’homme de 150 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le nintédanib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d’avertir les patients qu’ils doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines durant le traitement par nintédanib.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans les essais cliniques et depuis la mise sur le marché, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’utilisation du nintédanib incluaient la diarrhée, les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la diminution de l’appétit, le poids diminué et les enzymes hépatiques augmentées. Pour la conduite à tenir en cas de survenue de certains effets indésirables, voir rubrique 4.4.
Tableau résumé des effets indésirables
Le tableau 2 résume les effets indésirables par classes de systèmes d’organes MedDRA (SOC) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence Fréquence Autres Pneumopathie pneumopathies
Classe de systèmes Fibrose interstitielle diffuse interstitielles diffuses
d’organes pulmonaire associée à la fibrosantes
Terme préférentiel idiopathique sclérodermie chroniques avec un systémique phénotype progressif Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition
Perte de poids Fréquent Fréquent Fréquent Diminution de Fréquent Très fréquent Fréquent
l’appétit
Déshydratation Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections du système nerveux
Céphalée Fréquent Fréquent Fréquent Syndrome Fréquence Fréquence Fréquence indéterminée d’encéphalopathie indéterminée indéterminée
postérieure réversible Affections cardiaques
Infarctus du myocarde Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections vasculaires
Saignements (voir Fréquent Fréquent Fréquent rubrique 4.4)
Hypertension Peu fréquent Fréquent Fréquent Anévrismes et Fréquence Fréquence Fréquence indéterminée dissections artérielles indéterminée indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhée Très fréquent Très fréquent Très fréquent Nausée Très fréquent Très fréquent Très fréquent Douleur abdominale Très fréquent Très fréquent Très fréquent Vomissement Fréquent Très fréquent Très fréquent Pancréatite Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Colite Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Atteinte hépatique Peu fréquent Fréquent Peu fréquent induite par une drogue ou un médicament
Augmentation des Très fréquent Très fréquent Très fréquent enzymes hépatiques
Augmentation de Fréquent Très fréquent Fréquent l’alanine aminotransférase (ALAT)
Augmentation de Fréquent Fréquent Fréquent l’aspartate aminotransférase (ASAT)
Augmentation de la Fréquent Fréquent Fréquent gamma-glutamyl transférase (γGT)
Hyperbilirubinémie Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Augmentation des Peu fréquent Fréquent Fréquent
phosphatases alcalines sanguines
Fréquence Autres Pneumopathie pneumopathies
Classe de systèmes Fibrose interstitielle diffuse interstitielles diffuses
d’organes pulmonaire associée à la fibrosantes
Terme préférentiel idiopathique sclérodermie chroniques avec un systémique phénotype progressif Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash Fréquent Fréquent Peu fréquent Prurit Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Alopécie Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale Fréquence Fréquence Peu fréquent (voir rubrique 4.4) indéterminée indéterminée Protéinurie Peu fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
Description de certains effets indésirables
Diarrhée
Dans les essais cliniques (voir rubrique 5.1), la diarrhée était l’événement gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté. Dans la plupart des cas, l’événement était d’intensité légère à modérée. La diarrhée est apparue au cours des trois premiers mois de traitement chez plus des deux tiers des patients. Chez la plupart des patients, un traitement antidiarrhéique a été instauré, la dose a été réduite ou le traitement a été interrompu (voir rubrique 4.4). Une synthèse des événements diarrhéiques rapportés dans les essais cliniques est présentée dans le tableau 3.
Tableau 3 : Diarrhée dans les essais cliniques sur 52 semaines
INPULSIS INBUILD SENSCIS
Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib
Diarrhée 18,4 % 62,4 % 23,9 % 66,9 % 31,6 % 75,7 %
Diarrhée
0,5 % 3,3 % 0,9 % 2,4 % 1,0 % 4,2 % sévère Diarrhée ayant nécessité une
réduction de la 0% 10,7 % 0,9 % 16,0 % 1,0 % 22,2 % dose de nintédanib Diarrhée ayant nécessité
0,2 % 4,4 % 0,3 % 5,7 % 0,3 % 6,9 % l’arrêt du nintédanib
Augmentation des enzymes hépatiques
Dans les essais INPULSIS, des augmentations des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4) ont été rapportées chez respectivement 13,6 % des patients traités par nintédanib contre 2,6 % des patients ayant reçu le placebo. Dans l’essai INBUILD, des augmentations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez respectivement 22,6 % des patients traités par nintédanib contre 5,7 % des patients ayant reçu le placebo. Dans l’essai SENSCIS, des augmentations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez respectivement 13,2 % des patients traités par nintédanib contre 3,1 % des patients ayant reçu le placebo. L’augmentation des enzymes hépatiques était réversible et n’était pas associée à des signes cliniques d’atteinte hépatique.
Pour plus d’informations sur les populations particulières, les mesures recommandées et les adaptations posologiques en cas de diarrhée et d’enzyme hépatique augmentée, voir également les rubriques 4.4 et 4.2.
Saignements Dans les essais cliniques, la fréquence des patients ayant présenté des saignements était légèrement supérieure chez les patients traités par nintédanib ou comparable entre les groupes de traitement (10,3 % dans le groupe nintédanib contre 7,8 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 11,1 % dans le groupe nintédanib contre 12,7 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 11,1 % dans le groupe nintédanib contre 8,3 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). L’épistaxis non grave était l’événement de type saignement le plus fréquemment rapporté. Des saignements graves ont été rapportés avec des fréquences faibles dans les deux groupes de traitement (1,3 % dans le groupe nintédanib contre 1,4 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe nintédanib contre 1,5 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 1,4 % dans le groupe nintédanib contre 0,7 % dans le groupe placebo pour SENSCIS).
Les saignements rapportés depuis la mise sur le marché concernent, sans s’y limiter, le tractus gastro-intestinal, l’appareil respiratoire et le système nerveux central ; les saignements du tractus gastro-intestinal sont les plus fréquents (voir rubrique 4.4).
Protéinurie Dans les essais cliniques, la fréquence des patients ayant présenté une protéinurie était faible et comparable entre les groupes de traitement (0,8 % dans le groupe nintédanib contre 0,5 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 1,5 % dans le groupe nintédanib contre 1,8 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 1,0 % dans le groupe nintédanib contre 0,0 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). Aucun syndrome néphrotique n’a été rapporté dans les essais cliniques. Très peu de cas de protéinuries d’ordre néphrotique, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L’histologie était, dans certains cas, compatible avec une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénaux. Les symptômes étaient réversibles après l’arrêt du traitement par nintédanib, avec une protéinurie résiduelle dans certains cas. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité du nintédanib chez les patients pédiatriques sont limitées.
Au total, 39 patients âgés de 6 à 17 ans ont été traités dans le cadre d’un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d’une durée de 24 semaines, puis ont reçu un traitement en ouvert par nintédanib pendant une durée variable (voir rubrique 5.1). Conformément au profil de sécurité observé chez les patients adultes présentant une FPI, d’autres PID fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif ou une PID-ScS, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le nintédanib durant la phase contrôlée contre placebo étaient : diarrhée (38,5 %), vomissement (26,9 %), nausée (19,2 %), douleur abdominale (19,2 %) et céphalée (11,5 %).
Les troubles hépatobiliaires rapportés avec le nintédanib durant la phase contrôlée contre placebo étaient la lésion du foie (3,8 %) et l’élévation des paramètres biologiques hépatiques (3,8 %). Les données étant limitées, il n’est pas certain que le risque de lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament soit similaire chez les enfants et chez les adultes (voir rubrique 4.4).
Compte tenu des observations précliniques, le développement osseux et dentaire ainsi que la croissance ont été surveillés durant l’essai clinique pédiatrique en tant que risques potentiels (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.3).
La proportion de patients présentant des altérations pathologiques de l’épiphyse apparues sous traitement, était comparable dans les 2 groupes de traitement à la semaine 24 (7,7 % dans chaque
groupe). À la semaine 52, ce pourcentage était de 11,5 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 15,4 % pour le groupe placebo/nintédanib.
La proportion de patients présentant des altérations pathologiques apparues sous traitement détectées à l’examen dentaire ou à l’imagerie, était de 46,2 % dans le groupe nintédanib contre 38,5 % dans le groupe placebo à la semaine 24. À la semaine 52, ce pourcentage était de 50,0 % pour le groupe nintédanib/nintédanib et de 46,2 % pour le groupe placebo/nintédanib.
Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles. Il existe des incertitudes quant à l’impact potentiel sur la croissance, le développement dentaire et la puberté et quant au risque d’atteinte hépatique.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Il n’existe pas d’antidote ni de traitement spécifique en cas de surdosage de nintédanib. Un surdosage a été rapporté chez deux patients ayant reçu un maximum de 600 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu’à 8 jours au cours des études cliniques en oncologie. Les effets indésirables observés correspondaient au profil de sécurité connu du nintédanib : enzymes hépatiques augmentées et symptômes gastro-intestinaux. Ces effets indésirables se sont résolus chez les deux patients. Dans les essais INPULSIS, un patient a été exposé accidentellement à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours. Un événement indésirable non grave (rhinopharyngite) est survenu et s’est résolu au cours de la période d’administration de la dose incorrecte, sans apparition d’autres événements signalés. En cas de surdosage, le traitement doit être interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01EX09
Mécanisme d’action
Le nintédanib est une molécule de faible poids moléculaire exerçant un effet inhibiteur sur des tyrosines kinases, notamment les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α et β, les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et les récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3. En outre, le nintédanib inhibe les kinases Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogène tyrosine-protein kinase src) et CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Le nintédanib se fixe de manière compétitive au site de liaison de l’adénosine triphosphate (ATP) de ces kinases et bloque ainsi les cascades de signalisation intracellulaire, pour lesquelles il a été démontré qu’elles interviennent dans la pathogenèse du remodelage du tissu fibrotique dans les pneumopathies interstitielles.
Effets pharmacodynamiques
Les études in vitro menées sur des cellules humaines ont montré que le nintédanib inhibe des processus que l’on suppose impliqués dans l’initiation de la pathogenèse fibrotique, la libération de médiateurs profibrotiques par les cellules monocytaires du sang périphérique et la polarisation des macrophages en macrophages activés. Il a été démontré que le nintédanib inhibe des processus fondamentaux de la fibrose, la prolifération et la migration des fibroblastes ainsi que leur
transformation en myofibroblastes actifs, et la sécrétion de matrice extracellulaire. Lors des études menées sur divers modèles animaux de fibrose pulmonaire idiopathique, de sclérodermie systémique/pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique, de pneumopathie interstitielle diffuse associée à la polyarthrite rhumatoïde et d’autres types de fibrose, le nintédanib a montré une activité anti-inflammatoire et antifibrotique au niveau des poumons, de la peau, du cœur, des reins et du foie. Le nintédanib présente également une activité vasculaire. Il réduit l’apoptose des cellules endothéliales microvasculaires dermiques et atténue le remodelage vasculaire pulmonaire en réduisant la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, l’épaisseur de la paroi des vaisseaux pulmonaires et le pourcentage de vaisseaux pulmonaires obstrués.
Efficacité et sécurité cliniques
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
L’efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans deux études de phase III de schéma identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (INPULSIS-1 [1199.32] et INPULSIS-2 [1199.34]). Les patients qui présentaient une capacité vitale forcée (CVF) < 50 % de la valeur prédite ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO, corrigée selon l’hémoglobine) < 30 % de la valeur prédite à l’inclusion n’ont pas été inclus dans les essais. Les patients ont été randomisés selon un rapport 3 : 2 pour recevoir un traitement par nintédanib 150 mg ou par placebo deux fois par jour pendant 52 semaines.
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la CVF. Les principaux critères de jugement secondaires étaient la variation du score total au questionnaire Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale et le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) était significativement diminué chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo. L’effet du traitement était concordant entre les deux essais. Voir le tableau 4 pour les résultats individuels et groupés des études.
Tableau 4 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) pour les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée INPULSIS-1 et INPULSIS-2
INPULSIS-1 INPULSIS-2 données groupées
Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib
150 mg 150 mg 150 mg
deux fois deux fois deux fois
par jour par jour par jour
Nombre de patients
analysés 204 309 219 329 423 638 1 Taux (ET) de
déclin sur -239,9 -114,7 -207,3 -113,6 -223,5 -113,6 52 semaines (18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)
Comparaison vs placebo
Différence1 125,3 93,7 109,9 IC à 95 % (77,7 ; 172,8) (44,8 ; 142,7) (75,9 ; 144,0) Valeur p < 0,0001 0,0002 < 0,0001
1 Estimé sur la base d’un modèle de régression à coefficient aléatoire. IC : intervalle de confiance
Dans une analyse de sensibilité ayant imputé la valeur du déclin de la CVF mesuré dans le groupe placebo aux données manquantes à la 52e semaine, la différence ajustée du taux annuel de déclin entre le nintédanib et le placebo était de 113,9 mL/an (IC à 95 % : 69,2 ; 158,5) dans INPULSIS-1 et de 83,3 mL/an (IC à 95 % : 37,6 ; 129,0) dans INPULSIS-2.
Voir la figure 1 pour l’évolution dans le temps de la CVF par rapport aux valeurs initiales pour les deux groupes de traitement, à partir des données issues de l’analyse groupée des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2.
Figure 1 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) dans le temps, données groupées des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2
2x/j = deux fois par jour
Analyse des répondeurs en termes de CVF
Dans les deux essais INPULSIS, la proportion de répondeurs en termes de CVF, définis comme les patients présentant un déclin absolu de la CVF (exprimée en % de la valeur prédite) ne dépassant pas 5 % (seuil indicateur d’un risque accru de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique), était significativement plus élevée dans le groupe nintédanib que dans le groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans des analyses utilisant un seuil conservateur de 10 %. Voir le tableau 5 pour les résultats individuels et groupés des deux études.
Tableau 5 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines pour les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée INPULSIS-1 et INPULSIS-2
INPULSIS-1 INPULSIS-2 données groupées
Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib
150 mg 150 mg 150 mg
deux fois deux fois deux fois
par jour par jour par jour
Nombre de patients
analysés 204 309 219 329 423 638 Seuil de 5 % Nombre (%) de répondeurs en termes de
CVF1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Comparaison vs placebo
Odds ratio 1,85 1,79 1,84
IC à 95 % (1,28 ; 2,66) (1,26 ; 2,55) (1,43 ; 2,36)
Valeur p2 0,0010 0,0011 < 0,0001
Seuil de 10 % Nombre (%) de répondeurs en termes de
CVF1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Comparaison vs placebo
Odds ratio 1,91 1,29 1,58
IC à 95 % (1,32 ; 2,79) (0,89 ; 1,86) (1,21 ; 2,05)
Valeur p2 0,0007 0,1833 0,0007
1 Les patients répondeurs sont ceux n’ayant pas présenté de déclin absolu supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF en % de la valeur prédite, en fonction du seuil, et dont la CVF a été évaluée à 52 semaines. 2 Basé sur un modèle de régression logistique.
Délai jusqu’à progression (≥ 10 % de déclin absolu de la CVF ou décès)
Dans les deux essais INPULSIS, le risque de progression de la maladie était réduit de manière statistiquement significative chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo. Dans l’analyse groupée, le hazard ratio était de 0,60, indiquant une réduction de 40 % du risque de progression de la maladie chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo.
Tableau 6 : Fréquence des patients avec un déclin absolu de la CVF ≥ 10 % ou patients décédés au cours des 52 semaines et délai jusqu’à progression de la maladie dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée INPULSIS-1 et INPULSIS-2
INPULSIS-1 INPULSIS-2 données groupées
Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib
150 mg 150 mg 150 mg
deux fois deux fois deux fois
par jour par jour par jour
Nombre de
patients à risque 204 309 219 329 423 638
Patients avec 83 75 92 98 175 173
événements, N (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1)
Comparaison vs placebo1
Valeur p2 0,0001 0,0054 < 0,0001
Hazard ratio3 0,53 0,67 0,60
IC à 95 % (0,39 ; 0,72) (0,51 ; 0,89) (0,49 ; 0,74)
1 D’après les données recueillies jusqu’à 372 jours (52 semaines ± 7 jours). 2 D’après le test du log-rank. 3 D’après le modèle de régression de Cox.
Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l’inclusion
Dans l’analyse groupée des essais INPULSIS, le score SGRQ à l’inclusion était de 39,51 dans le groupe nintédanib et de 39,58 dans le groupe placebo. La variation moyenne du score total SGRQ estimée à la semaine 52 par rapport à la valeur à l’inclusion était plus faible dans le groupe nintédanib (3,53) que dans le groupe placebo (4,96), avec une différence entre les groupes de traitement de -1,43 (IC à 95 % : -3,09 ; 0,23 ; p = 0,0923). D’une manière générale, l’effet du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par le score total SGRQ est modeste, indiquant moins d’aggravation qu’avec le placebo.
Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique
Dans l’analyse groupée des essais INPULSIS, un risque numériquement inférieur de survenue de la première exacerbation aiguë a été observé chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo. Voir le tableau 7 pour les résultats individuels et groupés des deux études.
Tableau 7 : Fréquence des patients ayant présenté au moins une exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines et délai de survenue de la première exacerbation évalué à partir des événements rapportés par les investigateurs dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée INPULSIS-1 et INPULSIS-2
INPULSIS-1 INPULSIS-2 données groupées
Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib
150 mg 150 mg 150 mg
deux fois deux fois deux fois
par jour par jour par jour
Nombre de patients à
risque 204 309 219 329 423 638 Patients avec
événements, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9)
INPULSIS-1 et INPULSIS-2
INPULSIS-1 INPULSIS-2 données groupées
Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib
150 mg 150 mg 150 mg
deux fois deux fois deux fois
par jour par jour par jour
Comparaison vs placebo1
Valeur p2 0,6728 0,0050 0,0823
Hazard ratio3 1,15 0,38 0,64
IC à 95 % (0,54 ; 2,42) (0,19 ; 0,77) (0,39 ; 1,05)
1 D’après les données recueillies jusqu’à 372 jours (52 semaines ± 7 jours). 2 D’après le test du log-rank. 3 D’après le modèle de régression de Cox.
Dans une analyse de sensibilité prédéfinie, la fréquence des patients ayant présenté au moins 1 exacerbation confirmée de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (1,9 % des patients) que dans le groupe placebo (5,7 % des patients). L’analyse du délai de survenue des événements d’exacerbation confirmée, menée à partir des données groupées des 2 essais, a abouti à un hazard ratio de 0,32 (IC à 95 % : 0,16 ; 0,65 ; p = 0,0010).
Analyse de la survie
Dans l’analyse groupée prédéfinie des données de survie issues des essais INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était inférieur dans le groupe nintédanib (5,5 %) comparativement au groupe placebo (7,8 %). L’analyse du délai de survenue du décès a abouti à un hazard ratio de 0,70 (IC à 95 % : 0,43 ; 1,12 ; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères de jugement liés à la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause respiratoire) ont tous montré une différence numérique en faveur du nintédanib.
Tableau 8 : Mortalité toutes causes confondues sur 52 semaines dans les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée INPULSIS-1 et INPULSIS-2
INPULSIS-1 INPULSIS-2 données groupées
Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib
150 mg 150 mg 150 mg
deux fois deux fois deux fois
par jour par jour par jour
Nombre de patients à
risque 204 309 219 329 423 638 Patients avec
événements, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) Comparaison vs placebo1
Valeur p2 0,2880 0,2995 0,1399
Hazard ratio3 0,63 0,74 0,70
IC à 95 % (0,29 ; 1,36) (0,40 ; 1,35) (0,43 ; 1,12)
1 D’après les données recueillies jusqu’à 372 jours (52 semaines + 7 jours de marge). 2 D’après le test du log-rank. 3 D’après le modèle de régression de Cox.
Traitement à long terme par nintédanib chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (INPULSIS-ON)
Un essai d’extension conduit en ouvert a évalué le nintédanib chez 734 patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Les patients ayant terminé la période de traitement de 52 semaines dans le cadre d’un des essais INPULSIS ont reçu un traitement par nintédanib en ouvert dans l’essai
d’extension INPULSIS-ON. La durée médiane d’exposition chez les patients traités par nintédanib dans les essais INPULSIS et INPULSIS-ON était de 44,7 mois (valeurs extrêmes : 11,9-68,3). Les critères d’efficacité exploratoires comprenaient le taux annuel de déclin de la CVF évalué sur 192 semaines. Celui-ci était de -135,1 (5,8) mL/an chez l’ensemble des patients traités, ce qui était cohérent avec le taux annuel de déclin de la CVF observé chez les patients traités par nintédanib dans les essais de phase III INPULSIS (-113,6 mL/an). Les événements indésirables observés avec le nintédanib dans l’essai INPULSIS-ON étaient cohérents avec ceux observés dans les essais de phase III INPULSIS.
Patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire (INSTAGE)
INSTAGE était un essai international, multicentrique, prospectif, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles mené chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique présentant une atteinte avancée de la fonction pulmonaire (DLCO ≤ 35 % de la valeur prédite) pendant 24 semaines. Cent trente-six patients ont été traités par nintédanib en monothérapie. L’analyse du critère de jugement principal a mis en évidence une réduction du score total au questionnaire Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) de -0,77 unité à la semaine 12, sur la base de la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur à l’inclusion. Une comparaison post hoc a mis en évidence chez ces patients un déclin de la CVF comparable à celui observé chez les patients des essais de phase III INPULSIS traités par nintédanib qui étaient à un stade moins avancé de la maladie. Le profil de sécurité et de tolérance du nintédanib chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique avec atteinte avancée de la fonction pulmonaire était comparable à celui observé lors des essais INPULSIS de phase III.
Données complémentaires issues de l’étude de phase IV INJOURNEY associant le nintédanib 150 mg deux fois par jour et la pirfénidone
L’administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été étudiée au cours d’un essai exploratoire, en ouvert, randomisé. L’administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour et de pirfénidone (augmentation progressive de dose jusqu’à 801 mg trois fois par jour) était comparée à l’administration de nintédanib 150 mg deux fois par jour seul chez un total de 105 patients randomisés pendant 12 semaines. Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients ayant présenté des événements indésirables gastro-intestinaux entre l’inclusion et la semaine 12. Les événements gastro-intestinaux étaient fréquents et correspondaient au profil de sécurité connu de chaque composant. La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par pirfénidone et nintédanib comparativement au traitement par nintédanib seul.
Les variations absolues moyennes (ET) de la CVF à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales étaient de -13,3 (17,4) mL chez les patients traités par nintédanib avec ajout de pirfénidone (n = 48), contre -40,9 (31,4) mL chez les patients traités par nintédanib seul (n = 44).
Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif
L’efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients atteints d’autres pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif dans le cadre d’un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (INBUILD). Les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique ont été exclus. Les patients ayant un diagnostic clinique de pneumopathie interstitielle diffuse fibrosante chronique étaient sélectionnés s’ils présentaient une fibrose significative (plus de 10 % de lésions fibrotiques) à la tomodensitométrie à haute résolution (TDM-HR) ainsi que des signes cliniques de progression (définie comme un déclin de la CVF ≥ 10 %, un déclin de la CVF ≥ 5 % et < 10 % avec aggravation des symptômes ou à l’imagerie, ou une aggravation des symptômes et une aggravation à l’imagerie, au cours des 24 mois précédant la sélection). Les patients devaient présenter une CVF ≥ 45 % de la valeur prédite et une DLCO comprise entre 30 % et < 80 % de la valeur prédite. Les patients devaient avoir présenté une
progression malgré une prise en charge jugée appropriée en pratique clinique de leur pneumopathie interstitielle diffuse.
Au total, 663 patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir du nintédanib 150 mg deux fois par jour ou le placebo correspondant pendant au moins 52 semaines. L’exposition médiane au nintédanib sur toute la durée de l’essai était de 17,4 mois, et l’exposition moyenne sur toute la durée de l’essai était de 15,6 mois. La randomisation était stratifiée sur l’aspect de la fibrose à la TDM-HR évaluée par lecture centralisée. Quatre cent douze patients avec un aspect de fibrose de type pneumopathie interstitielle commune (PIC) à la TDM-HR, et 251 patients avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR ont été randomisés. Deux populations co-principales ont été définies pour les analyses de cet essai : l’ensemble des patients (la population globale) et les patients avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR. Les patients avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR constituaient la population dite « complémentaire ».
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue du score total au questionnaire King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès sur 52 semaines, et le délai de survenue du décès sur 52 semaines.
L’âge moyen des patients (écart-type [É-T, min-max]) était de 65,8 ans (9,8, 27-87), et la CVF moyenne en % de la valeur prédite était de 69,0 % (15,6, 42-137). Les diagnostics cliniques sous-jacents de pneumopathie interstitielle diffuse dans les groupes représentés dans l’essai étaient : pneumopathie d’hypersensibilité (26,1 %), pneumopathies interstitielles diffuses auto-immunes (25,6 %), pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique (18,9 %), pneumopathie interstitielle idiopathique inclassable (17,2 %) et autres pneumopathies interstitielles diffuses (12,2 %).
L’essai INBUILD n’était pas conçu ni doté d’une puissance suffisante pour apporter la preuve d’un bénéfice du nintédanib dans les sous-groupes de diagnostics spécifiques. Les effets observés étaient homogènes dans les sous-groupes en fonction des diagnostics de pneumopathie interstitielle diffuse. Les données d’utilisation du nintédanib pour le traitement des pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives très rares sont limitées.
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué de 107,0 mL chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 9), ce qui correspond à un effet thérapeutique relatif de 57,0 %.
Tableau 9 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines
Placebo Nintédanib
150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés 331 332 1
Taux (ET) de déclin sur 52 semaines -187,8 (14,8) -80,8 (15,1) Comparaison vs placebo
Différence1 107,0
IC à 95 % (65,4 ; 148,5)
Valeur p < 0,0001
1 D’après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et l’aspect à la TDM-HR comme effets fixes catégoriels, et le temps et la valeur de CVF initiale [mL] comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps.
Des résultats similaires ont été observés dans la population co-principale composée de patients avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR. L’effet du traitement était homogène dans la population complémentaire composée de patients avec d’autres aspects de fibrose à la TDM-HR (valeur p de l’interaction : 0,2268 ; figure 2).
Figure 2 : Forest plot du taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines selon les populations de patients
2x/j = deux fois par jour
Les résultats concernant l’effet du nintédanib sur la réduction du taux annuel de déclin de la CVF ont été confirmés par toutes les analyses de sensibilité prédéfinies, et des résultats homogènes ont été observés dans les sous-groupes d’efficacité prédéfinis : sexe, groupe d’âge, origine ethnique, valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite et diagnostic initial de la pneumopathie interstitielle diffuse sous-jacente au sein des groupes.
La figure 3 présente l’évolution de la variation de la CVF dans le temps par rapport à la valeur initiale, dans les groupes de traitement.
Figure 3 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) sur 52 semaines
2x/j = deux fois par jour
Par ailleurs, les effets favorables du nintédanib ont été observés sur la variation absolue moyenne ajustée de la CVF en % de la valeur prédite à 52 semaines par rapport à la valeur initiale. La variation absolue moyenne ajustée entre la valeur initiale et la semaine 52 était inférieure dans le groupe nintédanib (-2,62 %) par rapport au groupe placebo (-5,86 %). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 3,24 (IC à 95 % : 2,09 ; 4,40 ; valeur nominale de p < 0,0001).
Analyse des répondeurs en termes de CVF
La proportion de répondeurs en termes de CVF, définis comme les patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en % de la valeur prédite ≤ 5 %, était supérieure dans le groupe nintédanib comparativement au groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans les analyses réalisées avec un seuil de 10 % (tableau 10).
Tableau 10 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines dans l’essai INBUILD
Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés 331 332 Seuil de 5 %
Nombre (%) de répondeurs en 104 (31,4) 158 (47,6) termes de CVF1 Comparaison vs placebo
Odds ratio2 2,01 IC à 95 % (1,46 ; 2,76) Valeur nominale de p < 0,0001
Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour Seuil de 10 %
Nombre (%) de répondeurs en 169 (51,1) 197 (59,3) termes de CVF1 Comparaison vs placebo
Odds ratio2 1,42
IC à 95 % (1,04 ; 1,94)
Valeur nominale de p 0,0268
1 Les patients répondeurs sont ceux n’ayant pas présenté de déclin relatif supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF en % de la valeur prédite, en fonction du seuil, et dont la CVF a été évaluée à 52 semaines (les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 52 ont été considérés comme des non-répondeurs). 2 Basé sur un modèle de régression logistique avec la valeur initiale de la CVF en % de la valeur prédite comme covariable continue, et l’aspect à la TDM-HR comme covariable binaire.
Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès
Sur toute la durée de l’essai, la proportion de patients ayant présenté au moins un événement de première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou décédés était de 13,9 % dans le groupe nintédanib contre 19,6 % dans le groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,67 (IC à 95 % : 0,46 ; 0,98 ; valeur nominale de p = 0,0387), indiquant une réduction de 33 % du risque de première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou de décès chez les patients recevant le nintédanib comparativement au placebo (figure 4).
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle diffuse ou du décès sur toute la durée de l’essai
2x/j = deux fois par jour
Analyse de la survie
Le risque de décès était inférieur dans le groupe nintédanib comparativement au groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,78 (IC à 95 % : 0,50 ; 1,21 ; valeur nominale de p = 0,2594), indiquant une réduction de 22 % du risque de décès chez les patients recevant le nintédanib comparé au placebo.
Délai de survenue d’une progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF en % de la valeur prédite) ou du décès
Dans l’essai INBUILD, le risque de progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite) ou de décès était réduit chez les patients traités par nintédanib. La proportion de patients ayant présenté un événement était de 40,4 % dans le groupe nintédanib contre 54,7 % dans le groupe placebo. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95 % : 0,53 ; 0,83 ; p = 0,0003), indiquant une réduction de 34 % du risque de progression (déclin absolu ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite) ou de décès chez les patients recevant le nintédanib comparativement au placebo.
Qualité de vie
La variation moyenne ajustée du score total K-BILD à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de -0,79 unité dans le groupe placebo et de 0,55 dans le groupe nintédanib. La différence entre les groupes de traitement était de 1,34 (IC à 95 % : -0,31 ; 2,98 ; valeur nominale de p = 0,1115).
La variation absolue moyenne ajustée du score au domaine « dyspnée » du questionnaire Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de 4,28 dans le groupe nintédanib contre 7,81 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était de -3,53 en faveur du nintédanib (IC à 95 % : -6,14 ; -0,92 ; valeur nominale de p = 0,0081). La variation absolue moyenne ajustée du score au domaine « toux » du questionnaire L-PF à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale était de -1,84 dans le groupe nintédanib contre 4,25 dans le groupe placebo. La différence moyenne ajustée entre les groupes était de -6,09 en faveur du nintédanib (IC à 95 % : -9,65 ; -2,53 ; valeur nominale de p = 0,0008).
Pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
L’efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique dans le cadre d’un essai de phase III en double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo (SENSCIS). Le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique reposait sur les critères de classification de l’American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism de 2013 pour la sclérodermie systémique, et sur une tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) du thorax réalisée dans les 12 mois précédents. Au total, 580 patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir 150 mg de nintédanib deux fois par jour ou le placebo correspondant pendant au moins 52 semaines, et 576 d’entre eux ont été traités. La randomisation était stratifiée sur le statut anticorps antitopoisomérase (ATA). Les patients ont reçu le traitement en aveugle jusqu’à 100 semaines (exposition médiane au nintédanib : 15,4 mois ; exposition moyenne au nintédanib : 14,5 mois).
Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la CVF sur 52 semaines. Les principaux critères de jugement secondaires étaient la variation absolue du score de Rodnan modifié (mRSS) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, et la variation absolue du score total au questionnaire Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale.
La population de l’essai était composée de 75,2 % de femmes. L’âge moyen (écart-type [É-T, min-max]) était de 54,0 (12,2, 20-79) ans. Dans l’ensemble, 51,9 % des patients présentaient une sclérodermie systémique cutanée diffuse et 48,1 % une sclérodermie cutanée limitée. Le délai moyen (É-T) depuis l’apparition du premier symptôme non Raynaud était de 3,49 (1,7) ans. À l’inclusion, 49,0 % des patients recevaient un traitement stable par mycophénolate (mycophénolate mofétil
[46,5 %], mycophénolate sodique [1,9 %] ou acide mycophénolique [0,5 %]). Le profil de sécurité était comparable chez les patients recevant et ne recevant pas de mycophénolate à l’inclusion.
Taux annuel de déclin de la CVF
Le taux annuel de déclin de la CVF (en mL) sur 52 semaines était significativement diminué de 41,0 mL chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 11), ce qui correspond à un effet thérapeutique relatif de 43,8 %.
Tableau 11 : Taux annuel de déclin de la CVF (mL) sur 52 semaines
Placebo Nintédanib
150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés 288 287
Taux1 (ET) de déclin sur 52 semaines -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
Comparaison vs placebo
Différence1 41,0
IC à 95 % (2,9, 79,0)
Valeur p < 0,05
1 D’après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement, le statut ATA et le sexe comme effets fixes catégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale [mL], l’âge et la taille comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour l’intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d’une matrice de variance-covariance avec composantes de variance.
L’effet du nintédanib en termes de réduction du taux annuel de déclin de la CVF était comparable dans toutes les analyses de sensibilité prédéfinies, et aucune hétérogénéité n’a été observée dans les sous-groupes prédéfinis (par ex., en fonction de l’âge, du sexe et de l’utilisation de mycophénolate).
En outre, des effets similaires ont été observés sur d’autres critères de jugement liés à la fonction pulmonaire, tels que la variation absolue de la CVF en mL à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale (figure 5 et tableau 12) et le taux de déclin de la CVF en % de la valeur prédite sur 52 semaines (tableau 13), confirmant les effets du nintédanib sur le ralentissement de la progression de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique. Par ailleurs, le nombre de patients ayant présenté un déclin absolu de la CVF > 5 % de la valeur prédite était inférieur dans le groupe nintédanib (20,6 % dans le groupe nintédanib contre 28,5 % dans le groupe placebo, OR = 0,65, p = 0,0287). Le nombre de patients ayant présenté un déclin relatif de la CVF en mL > 10 % était comparable dans les deux groupes (16,7 % dans le groupe nintédanib contre 18,1 % dans le groupe placebo, OR = 0,91, p = 0,6842). Dans ces analyses, les valeurs de CVF manquantes à la semaine 52 étaient imputées par la valeur la plus basse relevée chez le patient au cours du traitement.
Une analyse exploratoire des données allant jusqu’à 100 semaines (durée maximale du traitement dans SENSCIS) a suggéré que l’effet thérapeutique du nintédanib en termes de ralentissement de la progression de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique persistait au-delà de 52 semaines.
Figure 5 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (mL) sur 52 semaines
2x/j = deux fois par jour
Tableau 12 : Variation absolue de la CVF (en mL) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale
Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour
Nombre de patients analysés 288 288
Valeur initiale moyenne (É-T) 2 541,0 (815,5) 2 458,5 (735,9)
Variation moyenne1 (ET) à 52 semaines -101,0 (13,6) -54,6 (13,9)
par rapport à la valeur initiale Comparaison vs placebo
Moyenne1 46,4
IC à 95 % (8,1, 84,7)
Valeur p < 0,05
1 D’après un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec le statut ATA, la visite, l’interaction traitement/visite, l’interaction valeur initiale/visite, l’âge, le sexe et la taille comme effets fixes catégoriels. La visite constituait la mesure répétée. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une matrice de variance-covariance non structurée. La moyenne ajustée a été calculée en tenant compte de l’ensemble des patients analysés dans le modèle (et pas uniquement des patients pour lesquels une valeur initiale et une mesure à la semaine 52 étaient disponibles).
Tableau 13 : Taux annuel de déclin de la CVF (en % de la valeur prédite) sur 52 semaines
Placebo Nintédanib 150 mg deux fois
par jour
Nombre de patients analysés 288 287
Taux1 (ET) de déclin sur 52 semaines -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
Comparaison vs placebo
Différence1 1,15
Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour
IC à 95 % (0,09, 2,21)
Valeur p < 0,05
1 D’après un modèle de régression à coefficients aléatoires avec le traitement et le statut ATA comme effets fixes catégoriels, et le temps, la valeur de CVF initiale (% de la valeur prédite) comme effets fixes continus, et incluant les interactions traitement/temps et valeur à l’inclusion/temps. Un effet aléatoire était inclus pour l’intercept spécifique au patient et le temps. Les erreurs intra-individuelles ont été modélisées au moyen d’une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité interindividuelle a été modélisée au moyen d’une matrice de variance-covariance avec composantes de variance.
Variation du score mRSS à la semaine 52 par rapport à la valeur à l’inclusion
La variation absolue moyenne ajustée du score mRSS à la semaine 52 par rapport à l’inclusion était comparable dans le groupe nintédanib (-2,17 [IC à 95 % : -2,69 ; -1,65]) et le groupe placebo (-1,96 [IC à 95 % : -2,48 ; -1,45]). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de -0,21 (IC à 95 % : -0,94 ; 0,53 ; p = 0,5785).
Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l’inclusion
La variation absolue moyenne ajustée du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à l’inclusion était comparable dans le groupe nintédanib (0,81 [IC à 95 % : -0,92 ; 2,55]) et le groupe placebo (-0.88 [IC à 95 % : -2,58 ; 0,82]). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de 1,69 (IC à 95 % : -0,73 ; 4,12 ; p = 0,1711).
Analyse de la survie Tout au long de l’essai, la mortalité était comparable dans le groupe nintédanib (N = 10 ; 3,5 %) et le groupe placebo (N = 9 ; 3,1 %). L’analyse du délai de survenue du décès sur toute la durée de l’essai a abouti à un hazard ratio de 1,16 (IC à 95 % : 0,47 ; 2,84 ; p = 0,7535).
Intervalle QT
Dans une étude menée chez des patients atteints d’un carcinome à cellules rénales, des mesures de QT/QTc ont été enregistrées et ont montré que l’administration par voie orale d’une dose unique de nintédanib 200 mg et de plusieurs doses de nintédanib 200 mg administrées par voie orale deux fois par jour pendant 15 jours n’ont pas prolongé l’intervalle QTcF.
Population pédiatrique
Pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes, progressives et cliniquement significatives, et pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS) chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans.
La sécurité et l’efficacité du nintédanib chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) fibrosante cliniquement significative ont été étudiées dans le cadre d’un essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (InPedILD 1199-0337).
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2 : 1 pour recevoir du nintédanib deux fois par jour (dose ajustée en fonction du poids en utilisant notamment des capsules de 25 mg) ou le placebo correspondant pendant 24 semaines, puis le traitement par nintédanib était administré en ouvert pendant une durée variable. Les traitements conventionnels jugés cliniquement pertinents par le médecin étaient autorisés.
Les principaux objectifs de l’essai InPedILD étaient d’évaluer la dose d’exposition et la sécurité du nintédanib chez les enfants et les adolescents présentant une PID fibrosante cliniquement significative. L’efficacité a été évaluée en tant qu’objectif secondaire uniquement.
L’essai InPedILD a inclus des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une PID fibrosante cliniquement significative et une CVF ≥ 25 % de la valeur prédite. Le diagnostic de PID fibrosante reposait sur l’observation d’une fibrose lors de deux TDM-HR (dont l’une réalisée dans les 12 mois précédents) ou sur la présence d’une fibrose sur la biopsie pulmonaire et sur les images d’une TDM-HR réalisée dans les 12 mois précédents.
Une maladie cliniquement significative était définie par un score de Fan ≥ 3 ou par une progression clinique documentée à un moment quelconque. La progression clinique était définie par un déclin de la CVF ≥ 10 % de la valeur prédite, un déclin de la CVF de 5 à 10 % de la valeur prédite avec aggravation des symptômes, une aggravation de la fibrose sur les images de la TDM-HR ou d’autres signes de détérioration clinique attribués à une progression de la fibrose pulmonaire (par ex., augmentation des besoins en oxygène, diminution de la capacité de diffusion pulmonaire), bien qu’il ne s’agissait pas d’une exigence pour l’inclusion des patients présentant un score de Fan ≥ 3.
Au total, 39 patients ont été randomisés (61,5 % étaient de sexe féminin). Les caractéristiques à l’inclusion étaient les suivantes : 12 patients âgés de 6 à 11 ans et 27 patients âgés de 12 à 17 ans. L’âge moyen (écart-type [SD]) était de 12,6 ans (3,3 ans). Le poids moyen (SD) était de 42,2 kg (17,8 kg) soit 26,6 kg (10,4 kg) chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 49,1 kg (16,0 kg) chez les patients âgés de 12 à 17 ans. Le Z-score pour la moyenne globale de l’IMC pour l’âge (SD) à l’inclusion était de -0,6 (1,8). Le Z-score pour la moyenne globale de la CVF (SD) à l’inclusion était de -3,5 (1,9).
Le plus souvent, le diagnostic sous-jacent à la PID chez les patients inclus était : Un « déficit en surfactant » (nintédanib : 26,9 % ; placebo : 38,5 %), Une « sclérodermie systémique » (nintédanib : 15,4 % ; placebo : 23,1 %), Une « pneumopathie toxique/radiologique/médicamenteuse » (nintédanib : 11,5 % ; placebo : 7,7 %). Une « pneumopathie d’hypersensibilité chronique » a été rapportée chez 2 patients (nintédanib : 7,7 %). Les autres diagnostics sous-jacents de la PID (un patient dans chaque cas) étaient : o une fibrose consécutive à une greffe de cellules souches hématopoïétiques, o une polyarthrite rhumatoïde juvénile, o une arthrite juvénile idiopathique, o une dermatomyosite, o une pneumopathie interstitielle desquamative, o une grippe H1N1, o un diagnostic non élucidé (pneumopathie diffuse chronique), o un syndrome COPA, o une mutation du gène COPA, o une pathologie du tissu conjonctif indifférenciée, o une bronchiolite oblitérante post-infectieuse, o une PID non spécifiée, o d’origine idiopathique, o une vasculopathie précoce associée à STING.
Les résultats du critère de jugement principal étaient les suivants :
Exposition au nintédanib : o L’exposition au nintédanib décrite comme l’ASCτ,ss calculée sur la base d’échantillons prélevés à l’état d’équilibre était globalement similaire chez les enfants et les adolescents, et comparable à l’ASCτ,ss observée chez les adultes (voir rubrique 5.2).
Événements indésirables apparus sous traitement (semaine 24) : o Groupe nintédanib : 84,6 % des patients (75,0 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 88,9 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans). o Groupe placebo : 84,6 % des patients (100 % chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et 77,8 % chez les enfants âgés de 12 à 17 ans).
La variation de la capacité vitale forcée (CVF en pourcentage de la valeur prédite) par rapport à l’inclusion a été étudiée en tant que critère de jugement secondaire d’efficacité. Les résultats sont les suivants (figure 6) :
Semaine 24 : o Groupe nintédanib : variation moyenne ajustée = 0,31 (IC à 95 % : -2,36 ; 2,98) o Groupe placebo : variation moyenne ajustée = -0,89 (IC à 95 % : -4,61 ; 2,82) o Différence de la CVF en pourcentage de la valeur prédite de 1,21 (IC à 95 % : -3,40 ; 5,81), en faveur du nintédanib.
Semaine 52 : o Groupe randomisé nintédanib : variation moyenne ajustée = 0,79 (IC à 95 % : -2,95 ; 4,53) o Groupe randomisé placebo : variation moyenne ajustée = -0,98 (IC à 95 % : -6,26 ; 4,30).
Une forte variabilité de la réponse au traitement par nintédanib a été observée chez les patients pédiatriques pour le critère de CVF en pourcentage de la valeur prédite et pour plusieurs autres critères d’efficacité exploratoires.
Figure 6 : Moyenne ajustée (É-T) de la variation absolue de la CVF en pourcentage de la valeur prédite sur 52 semaines par rapport à l’inclusion – ensemble de patients traités*
* Après 24 semaines de traitement, tous les patients ont reçu du nintédanib dans l’étude d’extension en ouvert
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant du nintédanib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la fibrose pulmonaire idiopathique.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant du nintédanib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans dans les pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale de nintédanib en capsule molle de gélatine entre 0,5 à 8 h après une prise alimentaire, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteintes en environ 2 à 4 h. La biodisponibilité absolue d’une dose de 100 mg était de 4,69 % (IC à 90 % : 3,615 ; 6,078) chez les volontaires sains. L’absorption et la biodisponibilité sont réduites par les effets de transporteur et un métabolisme de premier passage important. L’exposition au nintédanib a augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes au plus tard après une semaine d’administration.
Après une prise alimentaire, l’exposition au nintédanib était augmentée d’environ 20 % comparativement à son administration à jeun (IC : 95,3 ; 152,5 %) et l’absorption était retardée (tmax médian à jeun : 2,00 h ; alimenté : 3,98 h).
Dans une étude in vitro, la qualité pharmaceutique du nintédanib n’a pas été altérée lorsque les capsules ont été mélangées avec une petite quantité de compote de pommes ou de crème au chocolat pendant 15 minutes maximum. Une exposition plus longue avec un aliment mou a entraîné un gonflement et une déformation des capsules dus à l’absorption d’eau par l’enveloppe en gélatine. La prise des capsules avec un aliment mou ne devrait donc pas modifier l’effet clinique dès lors que les capsules sont avalées immédiatement.
Dans une étude de biodisponibilité relative menée avec une dose unique de nintédanib chez des sujets sains adultes de sexe masculin ayant reçu une capsule molle de gélatine de 100 mg ou 4 capsules molles de gélatine de 25 mg, la biodisponibilité était comparable dans les deux cas.
Distribution
Le nintédanib a une cinétique d’élimination au moins biphasique. Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution observé était important (Vss : 1 050 L, CVg : 45,0 %).
In vitro, la liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée, avec une fraction liée de 97,8 %. L’albumine sérique est considérée comme étant la principale protéine de liaison. Le nintédanib est préférentiellement distribué dans le plasma avec un rapport sang-plasma de 0,869.
Biotransformation
Le nintédanib est principalement métabolisé par hydrolyse par des estérases conduisant à la formation d’un groupe fonctionnel acide libre BIBF 1202. Le BIBF 1202 subit ensuite une glucuronidation en BIBF 1202 glucuronidé par des enzymes uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) : UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10.
La biotransformation du nintédanib ne fait intervenir les voies du CYP que dans une faible mesure, le CYP 3A4 étant la principale enzyme impliquée. Le principal métabolite CYP-dépendant n’a pas pu être détecté dans le plasma humain dans l’étude ADME. In vitro, le métabolisme CYP-dépendant correspondait à environ 5 % contre environ 25 % pour l’hydrolyse de l’ester. Le nintédanib, le BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronidé n’ont pas eu d’effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP dans les études précliniques. Aucune interaction médicamenteuse n’est donc attendue entre le nintédanib et les substrats des CYP, les inhibiteurs des CYP ou les inducteurs des CYP.
Élimination
La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL : 1 390 mL/min ; CVg : 28,8 %). L’excrétion urinaire de la substance active inchangée dans un délai de 48 h représentait environ 0,05 % de la dose (CVg : 31,5 %) après administration par voie orale et environ 1,4 % de la dose (CVg : 24,2 %) après administration intraveineuse ; la clairance rénale était de 20 mL/min (CVg : 32,6 %). Après administration orale de nintédanib marqué au carbone 14, la voie principale d’élimination de la radioactivité était l’excrétion fécale/biliaire (93,4 % de la dose ; CVg : 2,61 %). La contribution de l’excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose ; CVg : 26,3 %). La dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant l’administration. La demi-vie terminale du nintédanib était comprise entre 10 et 15 h (CVg : environ 50 %).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du nintédanib peut être considérée comme linéaire (les données en doses uniques peuvent être extrapolées à l’administration en doses multiples). Lors de l’administration multiple, l’accumulation était multipliée par 1,04 pour la Cmax et par 1,38 pour l’ASCτ. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d’un an.
Transport
Le nintédanib est un substrat de la P-gp. Voir la rubrique 4.5 pour le potentiel d’interactions médicamenteuses. Il a été montré que le nintédanib n’est ni un substrat ni un inhibiteur de l’OATP-1B1, l’OATP-1B3, l’OATP-2B1, l’OCT-2 ou la MRP-2 in vitro. Le nintédanib n’est pas non plus un substrat de la BCRP. Seul un faible potentiel d’inhibition a été observé in vitro sur l’OCT-1, la BCRP, et la P-gp, ce qui est considéré comme étant peu pertinent d’un point de vue clinique. Il en est de même pour le nintédanib en tant que substrat de l’OCT-1.
Analyse de pharmacocinétique de population dans des populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez les volontaires sains, les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique, les patients présentant des pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif, les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique et les patients atteints de cancer. Au vu des résultats issus d’une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et de cancer bronchique non à petites cellules (N = 1 191) et d’autres investigations descriptives, l’exposition au nintédanib n’a pas été influencée par le sexe (après correction pour le poids corporel), l’insuffisance rénale légère à modérée (estimée par la clairance de la créatinine), la consommation d’alcool ou le génotype de la P-gp.
Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué des effets modérés sur l’exposition au nintédanib en fonction de l’âge, du poids corporel et de l’origine ethnique (voir ci-dessous). Du fait de l’importante variabilité interindividuelle de l’exposition observée, les effets modérés observés ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents (voir rubrique 4.4).
Âge
L’exposition au nintédanib augmente linéairement avec l’âge. L’ASCτ,ss a diminué de 16 % chez un patient de 45 ans et augmenté de 13 % chez un patient de 76 ans par rapport à un patient de 62 ans. La tranche d’âge couverte par l’analyse allait de 29 à 85 ans ; environ 5 % de la population avaient plus de 75 ans. Selon un modèle d’analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de l’exposition au nintédanib d’approximativement 20-25 % a été observée chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.
Population pédiatrique
D’après l’analyse des données pharmacocinétiques issues de l’étude InPedILD (1199-0337), l’administration orale de nintédanib à des doses calculées selon un algorithme basé sur le poids a donné lieu à des niveaux d’exposition comparables à ceux observés chez les patients adultes. L’ASCτ,ss moyenne géométrique observée (coefficient de variation géométrique) était de 175 ng/mLꞏh (85,1 %) chez 10 patients âgés de 6 à 11 ans et de 167 ng/mLꞏh (83,6 %) chez 23 patients âgés de 12 à 17 ans.
Les analyses de la relation exposition-réponse menées sur les données de l’étude InPedILD indiquent une relation de type Emax entre l’exposition et la CVF en % de la valeur prédite, mais également entre l’exposition et le Z-score de la CVF, ce qui est étayé par les données obtenues chez l’adulte. La CE50 était de 4,4 ng/mL (erreur type relative : 28,6 %) pour la CVF en % de la valeur prédite et de 5,0 ng/mL (erreur type relative : 75,3 %) pour le Z-score de la CVF.
Le nintédanib n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints d’insuffisance hépatique. Chez les enfants et les adolescents présentant une PID fibrosante et une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), le modèle pharmacocinétique de population indique que les doses réduites recommandées (voir rubrique 4.2) devraient entraîner des expositions correspondant à celles observées chez les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) aux doses réduites recommandées respectives.
Poids corporel
Une corrélation inversement proportionnelle a été observée entre le poids corporel et l’exposition systémique au nintédanib. L’ASCτ,ss a augmenté de 25 % chez un patient de 50 kg (5e percentile) et diminué de 19 % chez un patient de 100 kg (95e percentile) par rapport à un patient de poids médian de 71,5 kg.
Origine ethnique
La moyenne d’exposition de la population au nintédanib était supérieure de 33 à 50 % chez les patients chinois, taïwanais et indiens, supérieure de 16 % chez les patients japonais, et inférieure de 16 à 22 % chez les patients coréens, comparativement aux patients caucasiens (après correction pour le poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs étaient très limitées mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasiens.
Insuffisance hépatique
Dans une étude dédiée de phase I en dose unique, l’exposition au nintédanib évaluée par la Cmax et l’ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A ; IC à 90 % : 1,3 ; 3,7 pour la Cmax et 1,2 ; 3,8 pour l’ASC) que chez les volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l’exposition a été augmentée de 7,6 fois selon la Cmax (IC à 90 % : 4,4 ; 13,2) et 8,7 fois selon l’ASC (IC à 90 % : 5,7 ; 13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) n’ont pas été étudiés.
Traitement concomitant par pirfénidone
L’administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Le groupe 1 a reçu une dose unique de 150 mg de nintédanib avant et après une phase d’augmentation progressive de dose jusqu’à 801 mg de pirfénidone administrée trois fois par jour correspondant à l’état d’équilibre (N = 20 patients traités). Le groupe 2 a reçu un traitement de 801 mg de pirfénidone trois fois par jour et le profil pharmacocinétique a été établi avant et après un traitement concomitant d’au moins 7 jours par 150 mg de nintédanib deux fois par jour (N = 17 patients traités).
Dans le groupe 1, les ratios des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) étaient de 93 % (57 % ;151 %) et de 96 % (70 % ;131 %) pour la Cmax et l’ASC0-tz du nintédanib, respectivement (n = 12 pour la comparaison intra-individuelle). Dans le groupe 2, les ratios des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) étaient de 97 % (86 % ;110 %) et de 95 % (86 % ;106 %) pour la Cmax,ss et l’ASCτ,ss de la pirfénidone, respectivement (n = 12 pour la comparaison intra-individuelle).
Cette étude n’a pas mis en évidence d’interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone lorsqu’ils sont administrés en association (voir rubrique 4.4).
Traitement concomitant par bosentan
L’administration concomitante de nintédanib et de bosentan a été étudiée chez des volontaires sains dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Les sujets ont reçu une dose unique de 150 mg de nintédanib avant et après plusieurs administrations de 125 mg de bosentan deux fois par jour à l’état d’équilibre. Les ratios des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) étaient de 103 % (86 % ; 124 %) et de 99 % (91 % ; 107 %) pour la Cmax et l’ASC0-tz du nintédanib, respectivement (n = 13), indiquant que l’administration concomitante de nintédanib et de bosentan n’a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib.
Traitement concomitant par des contraceptifs hormonaux par voie orale
Dans une étude spécifique de pharmacocinétique, des patientes présentant une pneumopathie interstitielle diffuse associée à une sclérodermie systémique ont reçu une dose unique de l’association de 30 µg d’éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel avant et après l’administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour pendant au moins 10 jours. Les ratios des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) étaient de 117 % (108 % ; 127 %) et de 101 % (93 % ; 111 %) respectivement pour la Cmax et l’ASC0-tz de l’éthinylestradiol, et de 101 % (90 % ; 113 %) et de 96 % (91 % ; 102 %) respectivement pour la Cmax et l’ASC0-tz du lévonorgestrel (n = 15), indiquant que l’administration concomitante de nintédanib n’a pas d’effet significatif sur la concentration plasmatique de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel.
Relation exposition-réponse
Les analyses de la relation exposition-réponse menées chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique ou d’autres pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif ont indiqué une faible relation entre l’exposition plasmatique au nintédanib et les élévations de l’ALAT et/ou de l’ASAT. La dose réelle administrée pourrait constituer un meilleur facteur prédictif du risque de développer une diarrhée quelle qu’en soit l’intensité, même s’il n’a pas été possible d’exclure que l’exposition plasmatique pourrait constituer un facteur prédictif du risque (voir rubrique 4.4). Pour les analyses de la relation exposition-réponse menées dans la population pédiatrique, voir la sous- rubrique Population pédiatrique.
5.3Données de sécurité préclinique
Toxicologie générale
Les études de toxicité après administration en dose unique chez le rat et la souris ont montré un faible potentiel de toxicité aiguë du nintédanib. Lors d’études de toxicologie en administration répétée chez de jeunes rats, des modifications irréversibles de l’émail et de la dentine ont été observées au niveau des incisives (qui poussent rapidement et de façon constante), mais pas au niveau des prémolaires ni des molaires. Par ailleurs, un épaississement des plaques épiphysaires pendant les phases de croissance osseuse, réversible après l’arrêt du traitement, a été observé. Ces modifications sont connues pour d’autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets liés à cette classe.
Des diarrhées et des vomissements, associés à une réduction de la consommation alimentaire et à une perte de poids corporel, ont été observés lors d’études de toxicité chez d’autres animaux que les rongeurs.
Il n’a pas été mis en évidence d’augmentation des enzymes hépatiques chez le rat, le chien ou le singe cynomolgus. De légères augmentations des enzymes hépatiques, qui n’étaient pas dues à des effets indésirables graves tels que la diarrhée, n’ont été observées que chez le singe rhésus.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, une létalité embryofœtale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition humaine observée à la dose maximale recommandée chez l’être humain de 150 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et le développement des grosses artères ont également été observés à des niveaux d’exposition infrathérapeutiques.
Chez le lapin, une létalité embryofœtale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition environ 3 fois plus élevée que celle observée à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Mais des effets équivoques sur le développement embryofœtal du squelette axial et du cœur étaient déjà observés à une exposition inférieure à celle de la dose maximale recommandée chez l’être humain de 150 mg 2 fois par jour.
Dans une étude chez le rat, des effets sur le développement pré- et postnatal ont été observés à une exposition inférieure à celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l’être humain.
Une étude de fertilité chez les mâles et le développement embryonnaire précoce jusqu’à l’implantation conduite chez le rat n’a pas révélé d’effets sur le système reproducteur et la fertilité des mâles.
Chez le rat, de petites quantités de nintédanib radiomarqué et/ou de ses métabolites ont été excrétées dans le lait (≤ 0,5 % de la dose administrée).
Les études de carcinogenèse d’une durée de deux ans sur la souris et le rat n’ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène pour le nintédanib.
Les études de génotoxicité n’ont indiqué aucun potentiel mutagène pour le nintédanib.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Contenu des capsules
Triglycérides à chaîne moyenne Lauroyl macrogolglycérides Lécithine de soja (E322)
Enveloppe de la capsule
Gélatine Glycérol (E422) Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172)
Impression noire
Gomme laque Oxyde de fer noir (E172) Hydroxyde d’ammonium Propylène glycol (E1520)
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 x 1 et 60 x 1 capsule molle en plaquettes unitaires en aluminium/aluminium
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
En cas de contact avec le contenu d’une capsule, se laver les mains immédiatement et abondamment à l’eau (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlande
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Nintédanib Viatris 100 mg capsules molles
EU/1/25/1959/001 EU/1/25/1959/002
Nintédanib Viatris 150 mg capsules molles
EU/1/25/1959/003 EU/1/25/1959/004
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : {JJ mois AAAA} Date du dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.