Rydapt 25 mg capsules molles

Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.

Excipients à effet notoire

Chaque capsule molle contient environ 83 mg d'éthanol anhydre et 415 mg d'hydroxystéarate de macrogolglycérol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Capsule molle (capsule)

Capsule oblongue orange clair portant l’inscription « PKC NVR » en rouge. Les dimensions approximatives de la capsule sont de 25,4 x 9,2 mm.

Rydapt est indiqué :

• dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une chimiothérapie standard d’induction associant daunorubicine et cytarabine et une chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en rémission complète, d’un traitement d’entretien par Rydapt en monothérapie (voir rubrique 4.2) ;
• dans le traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA), une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie.

Le traitement par Rydapt doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Chez les patients présentant une LAM, la mutation du gène FLT3 (duplication interne en tandem [ITD] ou domaine tyrosine kinase [TKD]) doit être confirmée au moyen d’un test validé avant le début du traitement par midostaurine.

Posologie

Rydapt doit être pris par voie orale, deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle. Les capsules doivent être prises avec des aliments (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Un traitement antiémétique peut être administré à titre préventif, conformément aux pratiques médicales locales et selon la tolérance du patient.

LAM La dose de Rydapt recommandée est de 50 mg deux fois par jour, par voie orale.

Rydapt est administré aux jours 8 à 21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation, puis pour les patients en rémission complète, tous les jours comme traitement d’entretien en monothérapie jusqu’à la survenue d’une rechute pour une durée maximale de 12 cycles de 28 jours chacun (voir rubrique 4.1). Chez les patients qui vont recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), le traitement par Rydapt doit être interrompu 48 heures avant de débuter le protocole de conditionnement de la greffe.

Modifications de la dose dans la LAM Les recommandations concernant les modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de LAM sont indiquées dans le Tableau 1.

Tableau 1 Recommandations d'interruption, de réduction et d'arrêt de l'administration de Rydapt chez les patients présentant une LAM

 Phase               Critères                          Administration de Rydapt
 Induction,          Infiltrats pulmonaires de         Interrompre Rydapt pour le reste du cycle.
 consolidation et    Grade 3/4                         Reprendre Rydapt à la même dose après retour
 entretien                                             des infiltrats à un Grade ≤ 1.
                     Autres toxicités non-             Interrompre Rydapt jusqu’à ce que les toxicités
                     hématologiques de Grade 3/4       liées à Rydapt soient de Grade ≤ 2, puis

reprendre Rydapt.

                     Intervalle QTc >470 ms et         Diminuer la dose de Rydapt à 50 mg une fois
                     ≤500 ms                           par jour pendant le reste du cycle. Reprendre

Rydapt à la dose initiale au cycle suivant si l’intervalle QTc est ≤470 ms au début de ce cycle. Sinon, poursuivre Rydapt à 50 mg/jour.

Intervalle QTc >500 ms Différer ou interrompre le traitement par Rydapt pour le reste du cycle. Si l’intervalle QTc est ≤470 ms juste avant le prochain cycle, reprendre Rydapt à la dose initiale. Si l’intervalle QTc ne s’est pas normalisé à temps pour le cycle suivant, ne pas administrer Rydapt pendant ce cycle. Le traitement par Rydapt peut être suspendu pendant le nombre de cycles nécessaire, jusqu’à normalisation de l’intervalle QTc.

 Entretien           Neutropénie de Grade 4 (NAN       Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit
 uniquement          <0,5 x 109/l)                     ≥1,0 x 109/l, puis reprendre à la dose de 50 mg

deux fois par jour. Si la neutropénie (NAN <1,0 x 109/l) persiste >2 semaines et qu’un lien avec Rydapt est suspecté, arrêter Rydapt.

                     Toxicité de Grade 1/2             Une toxicité de Grade 1 ou 2 persistante jugée
                     persistante                       intolérable par le patient peut justifier une

interruption de traitement jusqu’à 28 jours. NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles

MSA, MS-AHM et LM La dose initiale de Rydapt recommandée est de 100 mg deux fois par jour, par voie orale.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Modifications de la dose dans la MSA, la MS-AHM et la LM Les recommandations concernant les modifications de la dose de Rydapt chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM sont indiquées dans le Tableau 2.

Tableau 2 Recommandations d'interruption, de réduction et d'arrêt de l'administration de Rydapt chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM

 Critères                                          Administration de Rydapt
 NAN <1,0 x 109/l attribué à Rydapt chez les       Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit

patients sans LM, ou NAN inférieur à 0,5 x 109/l ≥1,0 x 109/l, puis reprendre Rydapt à la dose de attribué à Rydapt chez les patients ayant un NAN 50 mg deux fois par jour ; si le médicament est

initial de 0,5-1,5 x 109/l bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour. Arrêter Rydapt si le NAN reste bas pendant une durée >21 jours et que cette diminution est suspectée d’être liée à Rydapt.

Numération plaquettaire inférieure à 50 x 109/l Interrompre Rydapt jusqu'à ce que la numération attribuée à Rydapt chez les patients sans MCL, ou plaquettaire soit supérieure ou égale à 50 x 109/l,

 numération plaquettaire inférieure à 25 x 109/l   puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux
 chez les patients ayant une numération            fois par jour ; si le médicament est bien toléré,
 plaquettaire initiale de 25-75 x 109/l            augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par

jour. Arrêter Rydapt si la numération plaquettaire reste basse pendant une durée >21 jours et que cette diminution est suspectée d’être liée à Rydapt. Taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl attribué à Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le taux Rydapt chez les patients sans LM, ou une anémie d’hémoglobine soit supérieur ou égal à 8 g/dl,

 attribuée à Rydapt mettant en jeu le pronostic    puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux
 vital chez les patients ayant un taux             fois par jour ; si le médicament est bien toléré,
 d’hémoglobine initial de 8-10 g/dl                augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par

jour. Arrêter Rydapt si le taux d’hémoglobine reste bas pendant une durée >21 jours et que cette diminution est suspectée d’être liée à Rydapt.

 Nausées de Grade 3/4 et/ou vomissements           Interrompre Rydapt pendant 3 jours (6 doses),
 persistants malgré un traitement antiémétique     puis reprendre à la dose de 50 mg deux fois par

jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter progressivement la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour. Autres toxicités non-hématologiques de Grade 3/4 Interrompre Rydapt jusqu’au retour des effets indésirables à un Grade ≤2, puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour. Arrêter Rydapt si la toxicité n’est pas revenue à un Grade ≤2 dans les 21 jours, ou si une toxicité sévère réapparait à une dose réduite de Rydapt. NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles Sévérité CTCAE : Grade 1 = symptômes légers ; 2 = symptômes modérés ; 3 = symptômes sévères ; 4 = symptômes mettant en jeu le pronostic vital.

Oubli de doses En cas d’oubli d'une dose, le patient devra prendre la dose suivante à l’heure prévue.

En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire de Rydapt, mais doit prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Populations particulières Patients âgés (≥65 ans) Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, Rydapt ne doit être utilisé que chez les patients éligibles à une chimiothérapie d’induction intensive avec un score de performance suffisant et sans comorbidités associées.

Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est limitée et on ne dispose d'aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B) (voir rubrique 5.2). L’exposition à la midostaurine et à son métabolite actif CGP62221 est nettement plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que chez les patients avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 5.2). Cependant, il n’y a pas suffisamment de données d’efficacité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pour montrer qu’un ajustement de dose est requis.

Leucémie aigüe promyélocytaire Rydapt n’a pas été étudié chez les patients atteints de leucémie aigüe promyélocytaire, son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population de patients.

Population pédiatrique Rydapt ne doit pas être utilisé dans la LAM pédiatrique avec des associations de chimiothérapies intensives incluant les anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine en raison du risque de reconstitution hématologique prolongée (telle qu'une neutropénie sévère prolongée et une thrombocytopénie) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Mode d’administration

Rydapt est utilisé par voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d'eau. Elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées, ceci afin de s’assurer que la dose correcte a été prise et afin d’éviter le goût désagréable du contenu de la capsule.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, l’enzalutamide, la phénytoïne (voir rubrique 4.5)

Neutropénie et infections

Une neutropénie est survenue chez des patients recevant Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (voir rubrique 4.8). Dans les études menées sur la MSA, la MS-AHM ou la LM, la neutropénie sévère (NAN <0,5 x 109/l) était généralement réversible après l’interruption du traitement par Rydapt jusqu’au retour à des valeurs normales et après l’arrêt du traitement. La numération des globules blancs doit être surveillée régulièrement, en particulier au début du traitement.

Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, il est recommandé d'interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥1,0 x 109/l, comme indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Il est recommandé d’arrêter Rydapt chez les patients qui développent une neutropénie sévère récurrente ou prolongée suspectée d'être liée à Rydapt (voir rubrique 4.2).

Toute infection grave active doit être maîtrisée avant le début de la monothérapie par Rydapt. Il convient de surveiller les signes et symptômes d’infection chez les patients, y compris les infections liées aux dispositifs médicaux, et si un diagnostic d'infection est posé, un traitement approprié doit être initié rapidement, incluant si nécessaire l'arrêt de Rydapt.

Dysfonctionnement cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique ont été exclus des études cliniques. Dans les études sur la MSA, la MS-AHM et la LM, des dysfonctionnements cardiaques, comme une insuffisance cardiaque congestive (ICC) (avec certains cas d’issue fatale) et des diminutions transitoires de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), sont survenus. Dans l’étude randomisée sur la LAM, il n’a pas été observé de différence en ce qui concerne l’ICC entre les bras Rydapt + chimiothérapie et placebo + chimiothérapie. Chez les patients à risque, il convient d'utiliser Rydapt avec prudence et de surveiller étroitement le patient en évaluant la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) si cliniquement indiqué (au début et pendant le traitement).

Une augmentation de la fréquence des cas d’allongement de l’intervalle QTc a été relevée chez les patients traités par midostaurine (voir rubrique 4.8), cependant, l’origine mécanistique de cette observation n’est pas connue. La prudence est requise en cas d’administration de la midostaurine chez des patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QTc (ex. administration concomitante de médicaments et/ou déséquilibres électrolytiques). La surveillance de l’intervalle QTc à l’ECG doit être envisagée lorsque Rydapt est administré en association avec des médicaments qui sont susceptibles de prolonger l’intervalle QTc.

Toxicité pulmonaire

Des pneumopathies interstitielles (PI) et des pneumopathies inflammatoires, dans certains cas fatales, sont survenues chez des patients traités par Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. L’apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d’une PI ou d’une pneumopathie inflammatoire doit être surveillée et Rydapt doit être arrêté chez les patients qui présentent des symptômes pulmonaires évocateurs de PI ou de pneumopathie inflammatoire sans étiologie infectieuse ≥Grade 3 (NCI CTCAE).

Toxicité embryofœtale et allaitement

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus ; il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’effectuer un test de grossesse dans les 7 jours avant le début du traitement par Rydapt et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

En raison du risque d’effets indésirables graves de Rydapt chez les enfants nourris au lait maternel, les femmes doivent arrêter l’allaitement pendant leur traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Patients pédiatriques

Rydapt ne doit pas être utilisé dans la LAM pédiatrique avec des associations de chimiothérapies intensives incluant les anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine en raison du risque de reconstitution hématologique prolongée (telle qu'une neutropénie sévère prolongée et une thrombocytopénie) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Insuffisance rénale sévère

La prudence est requise en cas d’administration de la midostaurine chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité (voir rubrique 5.2)

Interactions

La prudence est requise lors de la prescription concomitante de la midostaurine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant entre autres, les antifongiques (ex. kétoconazole), certains antiviraux (ex. ritonavir), les antibiotiques de la famille des macrolides (ex. clarithromycine) et la néfazodone car ces produits peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la midostaurine particulièrement lors d’une initiation ou d’une reprise du traitement par midostaurine (voir rubrique 4.5). Il faut privilégier les médicaments qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Dans les situations où il n’existe pas d’alternative thérapeutique satisfaisante, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité lié à la midostaurine.

Excipients

Ce médicament contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux d’estomac et des diarrhées.

Ce médicament contient 666 mg d'alcool (éthanol) par dose de 200 mg (dose journalière maximale), équivalent à 14 vol. % d'éthanol anhydre. La quantité dans une dose de 200 mg de ce médicament équivaut à 17 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable. L’alcool peut être nocif pour les patients ayant des problèmes liés à l’alcool, une épilepsie ou des problèmes hépatiques ou au cours de la grossesse ou de l’allaitement.

Résumé du profil de sécurité

LAM

L'évaluation de la sécurité d’emploi de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 repose sur une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, incluant 717 patients. La durée médiane globale d’exposition était de 42 jours (comprise entre 2 et 576 jours) pour les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (comprise entre 1 et 465 jours) pour les patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) entrés dans la phase d’entretien, la durée médiane d’exposition pendant la phase d’entretien était de 11 mois dans les deux bras (de 16 à 520 jours pour les patients du bras Rydapt et de 22 à 381 jours pour les patients du bras placebo).

Les effets indésirables les plus fréquents dans le bras Rydapt étaient les suivants : neutropénie fébrile (83,4 %), nausées (83,4 %), dermatite exfoliatrice (61,6 %), vomissements (60,7 %), céphalées

(45,9 %), pétéchies (35,8 %) et pyrexie (34,5 %). Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents étaient : neutropénie fébrile (83,5 %), lymphopénie (20,0 %), infection liée au dispositif (15,7 %), dermatite exfoliatrice (13,6 %), hyperglycémie (7,0 %) et nausées (5,8 %). Les anomalies de laboratoire les plus fréquentes étaient la diminution de l’hémoglobine (97,3 %), la diminution du NAN (86,7 %), l’augmentation de l’ALAT (84,2 %), l’augmentation de l’ASAT (73,9 %) et l’hypokaliémie (61,7 %). Les anomalies de Grade 3/4 les plus fréquentes étaient la diminution du NAN (85,8 %), la diminution de l’hémoglobine (78,5 %), l’augmentation de l’ALAT (19,4 %) et l’hypokaliémie (13,9 %).

Des effets indésirables graves sont survenus à des fréquences similaires chez les patients du bras Rydapt et chez les patients du bras placebo. L’effet indésirable grave le plus fréquent dans les deux bras était la neutropénie fébrile (16 %).

Des arrêts de traitement dus à un effet indésirable sont survenus chez 3,1 % des patients du bras Rydapt versus 1,3 % des patients du bras placebo. L'effet indésirable de Grade 3/4 le plus fréquent conduisant à l'arrêt dans le bras Rydapt était la dermatite exfoliatrice (1,2 %).

Profil de sécurité pendant la phase d’entretien Le Tableau 3 fournit l’incidence des effets indésirables sur la durée totale de l'étude, mais lorsque la phase d’entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo) était évaluée séparément, une différence de type et de sévérité des effets indésirables était observée. L’incidence globale des effets indésirables pendant la phase d’entretien était plus faible d'une manière générale que pendant la phase d’induction et la phase de consolidation. La survenue des effets indésirables était cependant plus élevée dans le bras Rydapt que dans le bras placebo pendant la phase d’entretien. Pendant la phase d’entretien les effets indésirables plus fréquemment observés dans le bras midostaurine par rapport au bras placebo étaient les nausées (46,4 % versus 17,9 %), l’hyperglycémie (20,2 % versus 12,5 %), les vomissements (19 % versus 5,4 %) et l’allongement de l’intervalle QT (11,9 % versus 5,4 %).

La plupart des anomalies hématologiques signalées sont survenues pendant la phase d'induction et de consolidation, lorsque les patients recevaient Rydapt ou un placebo en association avec une chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquentes signalées chez les patients pendant la phase d’entretien par Rydapt étaient une diminution du NAN (20,8 % versus 18,8 %) et une leucopénie (7,5 % versus 5,9 %).

Les effets indésirables rapportés pendant la phase d’entretien ont conduit à des arrêts de traitement chez 1,2 % des patients dans le bras Rydapt et aucun dans le bras placebo.

MSA, MS-AHM et LM Le profil de tolérance de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM a été évalué chez 142 patients dans deux études multicentriques, à un seul bras, menées en ouvert. La durée médiane d'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (comprise entre 0 et 81 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : nausées (82 %), vomissements (68 %), diarrhées (51 %), œdème périphérique (35 %) et fatigue (31 %). Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents étaient : fatigue (8,5 %), sepsis (7,7 %), pneumonie (7 %), neutropénie fébrile (7 %) et diarrhée (6,3 %). Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes étaient : hyperglycémie (93,7 %), augmentation de la bilirubine totale (40,1 %), augmentation de la lipase (39,4 %), augmentation de l’aspartate aminotransférase - ASAT - (33,8 %) et augmentation de l’alanine aminotransférase - ALAT - (33,1 %), et les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes étaient : une diminution de la numération absolue des lymphocytes (73,2 %) et une diminution du NAN (58,5 %). Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes (45,8 %), une diminution du NAN (26,8 %), une hyperglycémie (19 %), et une augmentation de la lipase (17,6 %).

Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) dues aux effets indésirables ont concerné 31 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose

(incidence ≥5 %) étaient des nausées et des vomissements.

Des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement sont survenus chez 9,2 % des patients. Les plus fréquents (incidence ≥1 %) étaient la neutropénie fébrile, les nausées, les vomissements et l’épanchement pleural.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, avec l’effet indésirable le plus fréquent apparaissant en premier, en utilisant la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

LAM Le Tableau 3 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables signalés dans l'étude de phase III menée chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 et au cours de la période post-commercialisation.

Tableau 3 Effets indésirables observés dans la LAM

Tout Grade 3/4 Grade

Rydapt Rydapt + Catégorie de

Effet indésirable + chimio fréquence

                                                  Chimio         N=3451
                                                  n=2291           %

% Infections et infestations

Infection liée à un dispositif 24 15,7 Très fréquent Infection des voies respiratoires supérieures

                                                     5,2            0,6        Fréquent
 Sepsis neutropénique                         0,9                   3,5        Peu fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

 Neutropénie fébrile                         83,4                  83,5        Très fréquent
 Pétéchies                                   35,8                   1,2        Très fréquent
 Lymphopénie                                 16,6                   20         Très fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité 15,7 0,6 Très fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperuricémie 8,3 0,6 Fréquent Affections psychiatriques

Insomnie 12,2 0 Très fréquent Affections du système nerveux

 Céphalées                                   45,9                   2,6        Très fréquent
 Syncope                                      5,2                   4,6        Fréquent
 Tremblements                                 3,9                    0         Fréquent

Affections oculaires

Œdème palpébral 3,1 0 Fréquent Affections cardiaques

 Hypotension artérielle                      14,4                   5,5        Très fréquent
 Tachycardie sinusale                         9,6                   1,2        Fréquent
 Hypertension artérielle                      7,9                   2,3        Fréquent
 Epanchement péricardique                     3,5                   0,6        Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis                                        27,5     2,6    Très fréquent
Douleurs laryngées                               11,8     0,6    Très fréquent

Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie

11,4 4,9 Très fréquent inflammatoire2

Dyspnée                                          10,9     5,5    Très fréquent
Epanchement pleural                              5,7      0,9    Fréquent
Rhinopharyngite                                  8,7       0     Fréquent
Syndrome de détresse respiratoire aiguë          2,2      2,3    Fréquent

Affections gastro-intestinales

Nausées                                          83,4     5,8    Très fréquent
Vomissements                                     60,7     2,9    Très fréquent
Stomatite                                        21,8     3,5    Très fréquent
Douleurs abdominales supérieures                 16,6      0     Très fréquent
Hémorroïdes                                      15,3     1,4    Très fréquent
Gêne anorectale                                   7       0,9    Fréquent
Gêne abdominale                                  3,5       0     Fréquent

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite exfoliatrice                           61,6     13,6   Très fréquent
Hyperhydrose                                     14,4       0    Très fréquent
Sécheresse cutanée                                7         0    Fréquent
Kératite                                         6,6       0,3   Fréquent
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique3           -         -    Fréquence

indéterminée Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs dorsales                             21,8        1,4    Très fréquent
Arthralgies                                    14         0,3    Très fréquent
Douleurs osseuses                             9,6         1,4    Fréquent
Douleurs dans les extrémités                  9,6         1,4    Fréquent
Cervicalgies                                  7,9         0,6    Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre                                        34,5        3,2    Très fréquent
Thrombose sur cathéter                        3,5          2     Fréquent

Investigations

 Diminution de l’hémoglobine*                          97,3           78,5        Très fréquent
 Diminution du NAN*                                    86,7           85,8        Très fréquent
 Augmentation de l’ALAT*                               84,2           19,4        Très fréquent
 Augmentation de l’ASAT*                               73,9            6,4        Très fréquent
 Hypokaliémie*                                         61,7           13,9        Très fréquent
 Hyperglycémie                                         20,1             7         Très fréquent
 Hypernatrémie*                                         20             1,2        Très fréquent

Allongement de l’intervalle QT à

19,7 5,8 Très fréquent l’électrocardiogramme3

 Prolongation du temps de céphaline activée            12,7            2,6        Très fréquent
 Hypercalcémie*                                         6,7            0,6        Fréquent
 Prise de poids                                         6,6            0,6        Fréquent

1 Pour les sites situés en Amérique du Nord, les effets de tout grade étaient collectés pour 13 effets indésirables pré-définis. Pour tous les autres effets indésirables, seuls les effets de grades 3 et 4 étaient collectés. Par conséquent, les effets indésirables de tout grade sont résumés seulement pour les patients n’étant pas issus des centres situés en Amérique du Nord, alors que les effets indésirables de Grades 3 et 4 sont résumés pour tous les patients de tous les sites participant à l’étude. 2 Cet effet indésirable a été inclus après avoir été identifié en période post-commercialisation. La pneumopathie interstitielle est issue de l’expérience post-commercialisation avec Rydapt par le biais de cas de notification spontanée et de cas de la littérature. Aucun cas de pneumopathie interstitielle n’a été rapporté dans l’étude de phase III. 3 Ces effets indésirables ont été inclus après avoir été identifiés en période post-commercialisation. *La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoire.

MSA, MS-AHM et LM Le Tableau 4 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables basée sur les données groupées de deux études menées chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM.

Tableau 4 Effets indésirables observés dans la MSA, la MS-AHM et la LM

 Effet indésirable                         Rydapt (100 mg deux fois par jour)             Catégorie de
                                                       N = 142                             fréquence
                                            Tout grade       Grades 3/4
                                               %                  %

Infections et infestations

 Infection des voies urinaires             13                         2,8            Très fréquent
 Infection des voies respiratoires         11                         1,4            Très fréquent

supérieures

 Pneumonie                                 8,5                        7,0            Fréquent
 Sepsis                                    7,7                        7,7            Fréquent
 Bronchite                                 5,6                         0             Fréquent
 Herpès buccal                             4,9                         0             Fréquent
 Cystite                                   4,2                         0             Fréquent
 Sinusite                                  4,2                        0,7            Fréquent
 Erysipèle                                 3,5                        1,4            Fréquent
 Zona                                      3,5                        0,7            Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie fébrile 7,7 7,0 Fréquent Affections du système immunitaire

 Hypersensibilité                          2,1                         0             Fréquent
 Choc anaphylactique                       0,7                        0,7            Uncommon

Affections du système nerveux

Céphalées                                         26                    1,4           Très fréquent
Sensation vertigineuse                            13                     0            Très fréquent
Troubles de l'attention                            7                     0            Fréquent
Tremblements                                      6,3                    0            Fréquent

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges 4,9 0 Fréquent Affections vasculaires

Hypotension artérielle                            9,2                   2,1           Fréquent
Hématomes                                         6,3                   0,7           Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée                                           18                    5,6           Très fréquent
Toux                                              16                    0,7           Très fréquent
Epanchement pleural                               13                    4,2           Très fréquent
Epistaxis                                         12                    2,8           Très fréquent
Douleurs oropharyngées                            4,2                    0            Fréquent
Pneumopathie                                      2,1                    0            Fréquent

interstitielle/Pneumopathie inflammatoire1 Affections gastro-intestinales

Nausées                                           82                    5,6           Très fréquent
Vomissements                                      68                    5,6           Très fréquent
Diarrhées                                         51                    6,3           Très fréquent
Constipation                                      29                    0,7           Très fréquent
Dyspepsie                                         5,6                    0            Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale                     4,2                   3,5           Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdèmes périphériques                              35                    3,5           Très fréquent
Fatigue                                           31                    8,5           Très fréquent
Pyrexie                                           27                    4,2           Très fréquent
Asthénie                                          4,9                   0,7           Fréquent
Frissons                                          4,9                    0            Fréquent
Œdème                                             4,2                   0,7           Fréquent

Investigations

Hyperglycémie (à jeun)*                          93,7                  19,0           Très fréquent
Diminution du nombre absolu de                   73,2                  45,8           Très fréquent

lymphocytes*

Diminution du NAN*                               58,5                  26,8           Très fréquent
Augmentation de la bilirubine totale*            40,1                   4,9           Très fréquent
Augmentation de la lipase*                       39,4                  17,6           Très fréquent
Augmentation de l’ASAT*                          33,8                   2,8           Très fréquent
Augmentation de l’ALAT*                          33,1                   3,5           Très fréquent
Augmentation de l’amylase*                       20,4                   7,0           Très fréquent
Allongement de l’intervalle QT à                 10,6                   0,7           Très fréquent

l’électrocardiogramme1

Prise de poids 5,6 2,8 Fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Contusion                                         6,3                    0            Fréquent
Chute                                             4,2                   0,7           Fréquent

* La fréquence est basée sur des valeurs de laboratoire. 1 Ces effets indésirables ont été inclus après avoir été identifiés en période post-commercialisation.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Affections gastro-intestinales Des nausées, des vomissements et des diarrhées ont été observés chez les patients atteints de LAM, de MSA, de MS-AHM ou de LM. Chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM ou de LM, ces évènements ont conduit à un ajustement de dose ou à une interruption de traitement chez 26 % des patients et à un arrêt de traitement chez 4,2 % des patients. La plupart des évènements se sont produits dans les 6 premiers mois après le début du traitement et ont été gérés avec des médicaments prophylactiques de support.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir annexe V.

Contenu de la capsule

Hydroxystéarate de macrogolglycérol Macrogol Éthanol anhydre Mono-di-triglycérides d'huile de maïs Tocophérol, tout rac-alpha

Enveloppe de la capsule

Gélatine Glycérol Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Eau purifiée

Encre d’impression

Carmin (E120) Hypromellose Propylène glycol

Qu’est-ce que Rydapt Rydapt contient la substance active midostaurine. Il appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de protéine kinase.

Dans quels cas Rydapt est-il utilisé Rydapt est utilisé pour traiter la leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les adultes présentant une anomalie dans un gène appelé FLT3. La leucémie aiguë myéloïde est une forme de cancer de certains globules blancs (appelés « blastes myéloïdes ») que l’organisme produit en quantité anormalement élevée.

Rydapt est aussi utilisé chez les adultes pour traiter la mastocystose systémique agressive (MSA), la mastocytose systémique associée à une hémopathie maligne non mastocytaire (MS-AHM), ou la leucémie à mastocytes (LM). Il s'agit d’une affection dans laquelle l’organisme produit trop de mastocytes, un type de globule blanc. Les symptômes apparaissent lorsqu’un trop grand nombre de mastocytes entrent dans des organes comme le foie, la moelle osseuse ou la rate, et libèrent des substances telles que l'histamine dans le sang.

Comment agit Rydapt La midostaurine empêche l'action de certaines enzymes (kinases) présentes dans les cellules anormales et stoppe la division et la croissance de ces cellules anormales.

Au début du traitement de la LAM, Rydapt est toujours utilisé en association avec des chimiothérapies (médicaments utilisés pour traiter le cancer).

Si vous avez des questions sur la manière dont Rydapt agit ou pourquoi ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

Suivez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent différer des informations générales de cette notice.

Ne prenez jamais Rydapt

• si vous êtes allergique à la midostaurine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez que vous pouvez être allergique, demandez l’avis de votre médecin.
• Si vous prenez déjà l’un des médicaments suivants :
• Médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose, comme la rifampicine ;
• Médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, comme la carbamazépine ou la phénytoïne ;
• L’enzalutamide, un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate ;
• Le millepertuis (aussi appelé Hypericum perforatum), une plante médicinale utilisée dans le traitement de la dépression.

Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement par Rydapt. Prévenez votre médecin si on vous a demandé de commencer à prendre l’un de ces médicaments pendant votre traitement par Rydapt.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Rydapt :

• si vous avez une infection.
• si vous avez une affection cardiaque.
• si vous avez des problèmes pulmonaires ou des difficultés à respirer.
• si vous avez des problèmes rénaux.

Prévenez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous présentez l’un de ces symptômes pendant le traitement par Rydapt :

• en cas de fièvre, de maux de gorge ou de plaies dans la bouche, car ils peuvent indiquer que votre taux de globules blancs est faible.
• en cas de symptômes nouveaux ou d’aggravation de symptômes existants, comme une fièvre, une toux productive ou non, des douleurs au niveau du thorax, des troubles respiratoires ou un essoufflement, car il peut s'agir de signes de problèmes pulmonaires.
• en cas de douleur ou de gêne thoracique, d’étourdissements, d'évanouissement, d’état vertigineux, de coloration bleue des lèvres, des mains ou des pieds, d’essoufflement ou de gonflement des membres inférieurs (œdème) ou de la peau, car ils peuvent être des signes de problèmes cardiaques.

Votre médecin pourrait devoir ajuster, arrêter temporairement ou interrompre définitivement votre traitement par Rydapt.

Surveillance pendant votre traitement par Rydapt Votre médecin effectuera des analyses de sang régulières pendant le traitement par Rydapt, afin de surveiller la quantité de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) et d'électrolytes (par exemple, calcium, potassium, magnésium) dans votre corps. Vos fonctions cardiaque et pulmonaire seront également contrôlées régulièrement.

Enfants et adolescents Rydapt ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans qui reçoivent également une autre chimiothérapie, car cela pourrait entraîner une diminution sévère de certains types de cellules sanguines.

Autres médicaments et Rydapt Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. En effet, Rydapt peut modifier le fonctionnement de certains médicaments. Certains autres médicaments peuvent également modifier le fonctionnement de Rydapt.

Les médicaments suivants doivent être évités pendant le traitement par Rydapt :

• médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, comme la rifampicine ;
• médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, comme la carbamazépine ou la phénytoïne ;
• l’enzalutamide, un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate ;
• millepertuis (également connue sous le nom de Hypericum perforatum), une plante médicinale utilisée pour traiter la dépression.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :

• certains médicaments utilisés pour traiter les infections, tels que le kétoconazole ou la clarithromycine ;
• certains médicaments utilisés pour traiter le VIH, comme le ritonavir ou l’efavirenz ;
• certains médicaments utilisés pour traiter la dépression, comme la néfazodone ou le bupropion ;
• certains médicaments utilisés pour contrôler le niveau de graisses dans le sang, comme l’atorvastatine ou la rosuvastatine ;
• la tizanidine, un médicament utilisé pour détendre les muscles ;
• la chlorzoxanone, un médicament utilisé pour traiter la gêne causée par les spasmes musculaires.

Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin pourrait vous prescrire un médicament différent pendant votre traitement par Rydapt.

Vous devez également prévenir votre médecin si vous prenez déjà Rydapt et qu’un nouveau médicament que vous ne preniez pas auparavant vous est prescrit pendant le traitement par Rydapt.

Si vous n’êtes pas sûr(e) que votre médicament est l’un des médicaments mentionnés ci-dessus, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Grossesse et allaitement Rydapt peut nuire à votre bébé à naître et n’est pas recommandé pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Rydapt peut nuire à votre bébé. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

Contraception chez les femmes Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Rydapt cela peut nuire à votre bébé. Votre médecin vous demandera de réaliser un test de grossesse avant le début du traitement par Rydapt, afin de vérifier que vous n’êtes pas enceinte. Vous devez utiliser une méthode appropriée de contraception pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement. Votre médecin vous aidera à choisir la méthode de contraception qui vous convient le mieux.

Si vous tombez enceinte ou pensez être enceinte, vous devez en informer votre médecin immédiatement.

Fertilité Rydapt peut réduire la fertilité des hommes et des femmes. Il est important d’en discuter avec votre médecin avant de débuter le traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Prenez des précautions lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines car vous pouvez être sujet à des vertiges pendant votre traitement par Rydapt.

Rydapt contient de l’éthanol anhydre (alcool) Ce médicament contient 666 mg d’alcool (éthanol) par dose de 200 mg (dose journalière maximale) équivalent à 14 vol. % d’éthanol anhydre. La quantité dans une dose de 200 mg de ce médicament équivaut à 17 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable. L'alcool peut être dangereux si vous avez des problèmes liés à l'alcool, une épilepsie ou des problèmes de foie, ou si vous êtes enceinte ou allaitez.

Rydapt contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) Ce médicament contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux d’estomac et une diarrhée.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Ne dépassez pas la dose prescrite par votre médecin.

Dose de Rydapt à prendre Votre médecin vous indiquera le nombre exact de capsules molles que vous devez prendre.

• Patients présentant une LAM La dose quotidienne habituelle est de 50 mg (2 capsules molles) deux fois par jour.
• Patients présentant une MSA, une MS-AHM, ou une LM La dose quotidienne habituelle est de 100 mg (4 capsules molles) deux fois par jour.

Selon la manière dont vous répondez à Rydapt, il est possible que votre médecin diminue votre dose ou interrompe le traitement de manière temporaire.

Prise du médicament

• En prenant Rydapt à la même heure chaque jour, vous vous rappellerez plus facilement de prendre votre médicament.
• Prenez Rydapt deux fois par jour, à 12 heures d’intervalle environ (par exemple, au petit déjeuner et au dîner).
• Prenez Rydapt avec des aliments.
• Les capsules molles doivent être avalées entières avec un verre d’eau. Elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ni mâchées pour garantir que vous recevez la bonne dose et pour éviter le goût désagréable du contenu de la capsule.
• Chez les patients présentant une LAM, Rydapt est administré en association avec des médicaments de chimiothérapie. Il est très important de bien suivre les recommandations de votre médecin.
• Si vous vomissez après avoir avalé les capsules, ne prenez pas de capsules supplémentaires avant la dose suivante prévue.

Pendant combien de temps prendre Rydapt

• Continuez de prendre Rydapt aussi longtemps que votre médecin vous le dira. Votre médecin surveillera régulièrement votre état afin de vérifier que le traitement produit l’effet désiré.
• Si vous êtes traité(e) pour une LAM, après la fin de la période d’administration de Rydapt avec les chimiothérapies, vous recevrez Rydapt seul pendant une durée maximale de 12 mois.
• Si vous êtes traité(e) pour une MSA, une MS-AHM, ou une LM, vous recevrez Rydapt à long terme, peut-être pendant plusieurs mois ou plusieurs années.

Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par Rydapt, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

Si vous avez pris plus de Rydapt que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de capsules molles que vous n’auriez dû, ou si une autre personne a pris votre médicament, contactez un médecin ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital en apportant la boîte du médicament, car un traitement médical est peut-être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre Rydapt Si vous oubliez de prendre Rydapt, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Attendez plutôt le moment prévu pour la dose suivante.

Si vous arrêtez de prendre Rydapt Arrêter votre traitement par Rydapt peut entrainer une aggravation de votre santé. N'arrêtez pas de prendre votre médicament, sauf si votre médecin vous le demande.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre Rydapt et consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, car ceux-ci peuvent être les signes d’une réaction allergique :

• difficultés à respirer ou à avaler
• sensation vertigineuse
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
• démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption cutanée rouge ou des cloques en relief

Certains effets indésirables chez les patients atteints de LAM peuvent être graves Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets suivants :

• faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections répétées avec des signes de type fièvre, frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche (signes d’un faible taux de cellules sanguines).
• fièvre, toux productive ou non, douleurs au niveau du thorax, troubles respiratoires ou essoufflement (signes de pneumopathie interstitielle non infectieuse ou pneumopathie inflammatoire).
• essoufflement important, respiration difficile et anormalement rapide, vertiges, étourdissements, confusion et fatigue extrême (signes de syndrome de détresse respiratoire aiguë).
• infections, fièvre, pression artérielle basse, diminution de la production d'urine, pouls rapide, respiration rapide (signes de sepsis ou de sepsis neutropénique).

Autres effets indésirables éventuels chez les patients atteints de LAM D’autres effets sont énumérés dans la liste ci-dessous. Si l’un de ces effets indésirables devient grave, informez-en votre médecin ou votre pharmacien.

La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques semaines de traitement.

Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)

• infection au niveau du site d’un cathéter
• taches en tête d'épingle plates, rouges ou violettes, sous la peau (pétéchies)
• difficultés à s’endormir (insomnie)
• maux de tête
• essoufflement, respiration difficile (dyspnée)

• anomalies à l’électrocardiogramme qui peuvent indiquer à votre médecin que vous présentez une anomalie de l’activité électrique de votre cœur appelée allongement de l’intervalle QT
• sensation vertigineuse, étourdissements (faible pression artérielle)
• saignements de nez
• maux de gorge (douleur laryngée)
• plaies dans la bouche (stomatite)
• nausées, vomissements
• douleur abdominale haute
• hémorroïdes
• transpiration excessive
• éruption cutanée avec desquamation (dermatite exfoliatrice)
• douleurs dorsales
• douleurs articulaires (arthralgie)
• fièvre
• soif, forte émission d’urine, urine foncée, peau rouge et sèche (signes d'un taux élevé de sucre dans le sang, désigné par hyperglycémie)
• faiblesse musculaire, somnolence, confusion, convulsions, altération de l’état de conscience (signes d’un taux élevé de sodium dans le sang, désigné par hypernatrémie)
• faiblesse musculaire, spasmes musculaires, anomalies du rythme cardiaque (signes d’un taux bas de potassium dans le sang, désigné par hypokaliémie)
• ecchymoses et saignements (trouble de coagulation du sang)
• résultats anormaux des tests sanguins qui peuvent indiquer à votre médecin comment certaines parties de votre corps fonctionnent : taux élevés d’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) (indicateurs du fonctionnement du foie)

Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)

• infections des voies respiratoires supérieures
• nausées, vomissements, constipation, douleurs à l’estomac, émission d’urine fréquente, soif, faiblesse musculaire et contractions musculaires (signes d’un taux élevé de calcium dans le sang, désigné par hypercalcémie)
• évanouissement
• tremblements involontaires du corps
• maux de tête, sensation vertigineuse (hypertension artérielle)
• battements cardiaques rapides (tachycardie sinusale)
• accumulation de liquide autour du cœur qui, si elle est sévère, peut réduire la capacité du cœur à pomper le sang (épanchement péricardique)
• accumulation de liquide dans les poumons/cage thoracique, qui, si elle est sévère, peut vous couper le souffle (épanchement pleural)
• maux de gorge et écoulement nasal
• gonflement des paupières
• gêne au niveau de l’anus et du rectum
• douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation (gêne abdominale)
• sécheresse cutanée
• douleurs oculaires, vision trouble, intolérance à la lumière (kératite)
• douleurs dans la nuque
• douleurs osseuses
• douleurs dans les membres
• prise de poids
• caillots sanguins dans le cathéter
• résultats anormaux des tests sanguins qui peuvent indiquer à votre médecin comment certaines parties de votre corps fonctionnent : taux élevés d’acide urique

Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles)

• Plaques ou lésions cutanées douloureuses en relief, de couleur rouge à rouge-violacé foncé, qui apparaissent principalement sur les bras, les jambes, le visage et le cou, accompagnées de fièvre (signes d’une dermatose aiguë fébrile à neutrophiles)

Certains effets indésirables chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, ou de LM peuvent être graves. Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets suivants :

• faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections fréquentes avec des signes de type fièvre, frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche (signes d’un faible taux de cellules sanguines).
• fièvre, toux, respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleurs dans le thorax lors de la respiration (signes de pneumonie).
• fièvre, toux productive ou non, douleurs au niveau du thorax, troubles respiratoires ou essoufflement (signes de pneumopathie interstitielle non infectieuse ou pneumopathie inflammatoire).
• infections, fièvre, vertiges, étourdissements, diminution de la production d'urine, pouls rapide, respiration rapide (signes de sepsis ou de sepsis neutropénique).
• vomissement de sang, selles noires ou sanguinolentes (signes d’hémorragie gastro-intestinale).

Autres effets indésirables éventuels chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, ou de LM D’autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous. Si l’un de ces effets indésirables devient grave, informez-en votre médecin ou votre pharmacien.

La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques semaines de traitement.

Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)

• infection des voies urinaires
• infection des voies respiratoires supérieures
• maux de tête
• sensation vertigineuse
• essoufflement, respiration difficile (dyspnée)
• toux
• accumulation de liquide dans la cavité pulmonaire/le thorax, qui, si elle est sévère, peut vous couper le souffle (épanchement pleural)
• anomalies à l’électrocardiogramme qui peuvent indiquer à votre médecin que vous présentez une anomalie de l’activité électrique de votre cœur appelée allongement de l’intervalle QT
• saignements du nez
• nausées, vomissements
• diarrhées
• constipation
• gonflement des membres (mollets, chevilles)
• grande fatigue
• fièvre
• soif, forte émission d’urine, urine foncée, peau rouge et sèche (signes d'un taux élevé de sucre dans le sang, désigné par hyperglycémie)
• coloration jaune de la peau et des yeux (signe d’un taux élevé de bilirubine dans le sang)
• résultats anormaux des tests sanguins qui indiquent des éventuels problèmes au pancréas (taux élevés de lipase ou amylase) et au foie (taux élevés d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT))

Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)

• tremblements involontaires du corps
• toux avec expectorations, douleur dans le thorax, fièvre (bronchite)
• boutons de fièvre dans la bouche à cause d’une infection virale (herpès buccal)
• émission d’urine fréquente et douloureuse (cystite)
• sensation de pression ou de douleur dans les joues et le front (sinusite)
• éruption cutanée douloureuse rouge, avec gonflement, sur une zone quelconque de la peau (érysipèles)
• zona

• troubles de l'attention
• étourdissements avec l'impression de « tête qui tourne » (vertige)
• hématome
• maux d'estomac, indigestion
• faiblesse (asthénie)
• frissons
• gonflement généralisé (œdème)
• prise de poids
• contusion (ecchymoses)
• chutes
• sensation vertigineuse, étourdissements (pression artérielle basse)
• maux de gorge
• prise de poids rapide

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité.
• N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble avoir été ouvert.
• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Rydapt

• La substance active est la midostaurine. Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
• Les autres composants sont : hydroxystéarate de macrogolglycérol (voir « Rydapt contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) » dans la rubrique 2), gélatine, macrogol, glycérol, éthanol anhydre (voir « Rydapt contient de l’éthanol anhydre (alcool) » dans la rubrique 2), mono-di-triglycérides d’huile de maïs, dioxyde de titane (E171), tocophérol tout- rac-alpha, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), carmin (E120), hypromellose, propylène glycol, eau purifiée.

Comment se présente Rydapt et contenu de l’emballage extérieur Les capsules molles de Rydapt 25 mg (capsules) sont des capsules oblongues orange clair portant l’inscription « PKC NVR » en rouge.

Les capsules molles sont présentées en plaquettes et disponibles en conditionnement contenant 56 capsules molles (2 boîtes de 28 capsules molles) ou 112 capsules molles (4 boîtes de 28 capsules molles). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

Fabricant Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelone Espagne

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien                              Lietuva
Novartis Pharma N.V.                                 SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11                             Tel: +370 5 269 16 50

България                                             Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD                               Novartis Pharma N.V.
Тел: +359 2 489 98 28                                Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika                                      Magyarország
Novartis s.r.o.                                      Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111                                Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark                                              Malta
Novartis Healthcare A/S                              Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00                                 Tel: +356 2122 2872

Deutschland                                          Nederland
Novartis Pharma GmbH                                 Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0                                   Tel: +31 88 04 52 555

Eesti                                                Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal                   Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810                                  Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα                                               Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.                           Novartis Pharma GmbH
Τηλ: +30 210 281 17 12                               Tel: +43 1 86 6570

España                                               Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.                          Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00                                Tel.: +48 22 375 4888

France                                               Portugal
Novartis Pharma S.A.S.                               Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00                               Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska                                               România
Novartis Hrvatska d.o.o.                               Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220                                   Tel: +40 21 31299 01

Ireland                                                Slovenija
Novartis Ireland Limited                               Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55                                  Tel: +386 1 300 75 50

Ísland                                                 Slovenská republika
Vistor hf.                                             Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000                                    Tel: +421 2 5542 5439

Italia                                                 Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.                                  Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1                                    Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος                                                 Sverige
Novartis Pharma Services Inc.                          Novartis Sverige AB
Τηλ: +357 22 690 690                                   Tel: +46 8 732 32 00

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.