Effet d’autres médicaments sur le maribavir

Le maribavir est métabolisé principalement par le CYP3A, et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A sont susceptibles d’affecter la clairance du maribavir (voir rubrique 5.2).

L’administration concomitante de maribavir avec des médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de maribavir (voir rubrique 5.2). Cependant, aucune adaptation posologique n’est nécessaire lorsque le maribavir est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A.

L’administration concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, l’éfavirenz et le millepertuis) peut diminuer de façon significative les concentrations plasmatiques de maribavir et entraîner une diminution de l’efficacité. Par conséquent, d’autres médicaments n’ayant aucun potentiel d’induction du CYP3A doivent être envisagés. La co-administration de maribavir avec les inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A) tels que la rifampicine, la rifabutine ou le millepertuis n’est pas recommandée.

Si la co-administration de maribavir avec d’autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (p. ex. carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital et phénytoïne) ne peut être évitée, la dose de maribavir doit être augmentée à 1 200 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effet de maribavir sur d’autres médicaments

La co-administration de maribavir avec le valganciclovir et ganciclovir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le maribavir peut être antagoniste de l’action antivirale du ganciclovir et du valganciclovir en inhibant la sérine/thréonine kinase UL97 du CMV humain, qui est nécessaire à l’activation/phosphorylation du ganciclovir et du valganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.1).

Aux concentrations thérapeutiques, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues lorsque le maribavir est co-administré avec des substrats des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 et 3A4 ; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ; pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP) ; protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)/2K ; transporteurs d’anions organiques (OAT)1 ; transporteurs de cations organiques (OCT)1 et OCT2 ; polypeptide de transport d’anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, d’après les résultats des interactions in vitro et cliniques (Tableau 1 et rubrique 5.2).

In vitro, le maribavir agit comme un inducteur de l’enzyme CYP1A2. Il n’existe pas de données cliniques permettant d’exclure un risque d’interaction via l’induction du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, la co-administration du maribavir et de médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP1A2 à marge thérapeutique étroite (par exemple, la tizanidine et la théophylline) doit être évitée en raison du risque de manque d’efficacité des substrats du CYP1A2.

La co-administration de maribavir a augmenté les concentrations plasmatiques de tacrolimus (voir Tableau 1). Lorsque les immunosuppresseurs tacrolimus, ciclosporine, évérolimus ou sirolimus sont co-administrés avec le maribavir, les concentrations des immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par le maribavir, en particulier après l’instauration et l’arrêt du traitement par le maribavir et la dose adaptée, si nécessaire (voir rubrique 4.4 et Tableau 1).

In vitro, le maribavir a inhibé le transporteur P-gp à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans une étude clinique, la co-administration de maribavir a augmenté les concentrations plasmatiques de digoxine (voir Tableau 1). Par conséquent, la prudence est de mise lorsque le maribavir et des substrats sensibles de la P-gp (p. ex., digoxine, dabigatran) sont co-administrés. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées, et la dose de digoxine diminuée si nécessaire (voir Tableau 1).

In vitro, le maribavir a inhibé le transporteur BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, la co-administration de maribavir avec des substrats sensibles de la BCRP, comme la rosuvastatine, devrait augmenter leur exposition et entraîner des effets indésirables.

In vitro, le maribavir inhibe l’OAT3, par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l’OAT3 peuvent être augmentées (par exemple : ciprofloxacine, imipénème et cilastatine).

In vitro, le maribavir inhibe MATE1. Il n’existe pas de données cliniques permettant de déterminer si la co-administration du maribavir et des substrats sensibles de MATE1 (par exemple, la metformine) pourrait potentiellement conduire à des interactions cliniquement pertinentes.

Informations générales

En cas d’adaptations posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par le maribavir, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par le maribavir. Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées avec le maribavir ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de survenir avec le maribavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau 1 : Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments.

 Médicament par classe         Effet sur le rapport des moyennes Recommandation concernant
 thérapeutique                 géométriques (IC à 90 %)          la co-administration avec le
                               (mécanisme d’action probable)     maribavir

Agents antiacides

 antiacide (suspension buvable   ↔ maribavir                            Aucune adaptation posologique
 d’hydroxyde d’aluminium et      ASC 0,89 (0,83 ; 0,96)                 n’est nécessaire.
 de magnésium)                   Cmax 0,84 (0,75 ; 0,94)

(20 mL en dose unique, maribavir 100 mg en dose unique)

 famotidine                      Interaction non étudiée.               Aucune adaptation posologique
                                 Attendu :                              n’est nécessaire.

↔ maribavir

 pantoprazole                    Interaction non étudiée.               Aucune adaptation posologique
                                 Attendu :                              n’est nécessaire.

↔ maribavir

 oméprazole                      ↔ maribavir                            Aucune adaptation posologique
                                 ↑ rapport de concentration             n’est nécessaire.

plasmatique oméprazole/ 5-hydroxyomeprazole 1,71 (1,51 ; 1,92) 2 h après la dose (inhibition du CYP2C19) Anti-arythmiques

 digoxine                        ↔ digoxine                             Faire preuve de prudence lorsque
 (0,5 mg en dose unique,         ASC 1,21 (1,10 ; 1,32)                 le maribavir et la digoxine sont
 400 mg deux fois par jour de    Cmax 1,25 (1,13 ; 1,38)                co-administrés. Surveiller les
 maribavir)                      (inhibition de la P-gp)                concentrations sériques de

digoxine. La dose de substrats sensibles de la P-gp, tels que la digoxine, peut devoir être diminuée lors de la co-administration avec le maribavir. Antibiotiques

 clarithromycine                 Interaction non étudiée.               Aucune adaptation posologique
                                 Attendu :                              n’est nécessaire.

↑ maribavir (inhibition du CYP3A) Anticonvulsivants

 carbamazépine                   Interaction non étudiée.               Une adaptation posologique du
 phénobarbital                   Attendu :                              maribavir à 1 200 mg deux fois
 phénytoïne                      ↓ maribavir                            par jour est recommandée lors de
                                 (induction du CYP3A)                   la co-administration avec ces

anticonvulsivants.

Médicament par classe          Effet sur le rapport des moyennes     Recommandation concernant
thérapeutique                  géométriques (IC à 90 %)              la co-administration avec le
                               (mécanisme d’action probable)         maribavir

Antifongiques

kétoconazole                   ↑ maribavir                           Aucune adaptation posologique
(400 mg en dose unique,        ASC 1,53 (1,44 ; 1,63)                n’est nécessaire.
maribavir 400 mg en dose       Cmax 1,10 (1,01 ; 1,19)
unique)                        (inhibition du CYP3A et de la P-gp)
voriconazole                   Attendu :                             Aucune adaptation posologique
(200 mg deux fois par jour,    ↑ maribavir                           n’est nécessaire.
maribavir 400 mg deux fois     (inhibition du CYP3A)
par jour)                      ↔ voriconazole

ASC 0,93 (0,83 ; 1,05) Cmax 1,00 (0,87 ; 1,15) (inhibition du CYP2C19) Antihypertenseurs

diltiazem                      Interaction non étudiée.              Aucune adaptation posologique
                               Attendu :                             n’est nécessaire.

↑ maribavir (inhibition du CYP3A) Antimycobactériens

rifabutine                     Interaction non étudiée.              La co-administration du
                               Attendu :                             maribavir avec la rifabutine n’est
                               ↓ maribavir                           pas recommandée en raison du
                               (induction du CYP3A)                  risque de diminution de

l’efficacité du maribavir.

rifampicine                    ↓ maribavir                           La co-administration du
(600 mg une fois par jour,     ASC 0,40 (0,36 ; 0,44)                maribavir avec la rifampicine
maribavir 400 mg deux fois     Cmax 0,61 (0,52 ; 0,72)               n’est pas recommandée en raison
par jour)                      Cmin 0,18 (0,14 ; 0,25)               du risque de diminution de
                               (induction du CYP3A et du             l’efficacité du maribavir.

CYP1A2) Antitussifs

dextrométhorphane              ↔ dextrorphane                        Aucune adaptation posologique
(30 mg en dose unique,         ASC 0,97 (0,94 ; 1,00)                n’est nécessaire.
maribavir 400 mg deux fois     Cmax 0,94 (0,88 ; 1,01)
par jour)                      (inhibition du CYP2D6)

Stimulants du SNC Produits à base de plantes

Millepertuis (Hypericum        Interaction non étudiée.              La co-administration du
perforatum)                    Attendu :                             maribavir avec le millepertuis
                               ↓ maribavir                           n’est pas recommandée en raison
                               (induction du CYP3A)                  du risque de diminution de

l’efficacité du maribavir. Agents anti-VIH Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Éfavirenz                     Interaction non étudiée.               Une adaptation de la dose de
Étravirine                    Attendu :                              maribavir à 1 200 mg deux fois
Névirapine                    ↓ maribavir                            par jour est recommandée lors de
                              (induction du CYP3A)                   la co-administration avec ces

inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Médicament par classe          Effet sur le rapport des moyennes    Recommandation concernant
thérapeutique                  géométriques (IC à 90 %)             la co-administration avec le
                               (mécanisme d’action probable)        maribavir

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

Ténofovir disoproxil           Interaction non étudiée.             Aucune adaptation posologique
Ténofovir alafénamide          Attendu :                            n’est nécessaire.
Abacavir                       ↔ maribavir
Lamivudine                     ↔ inhibiteurs nucléosidiques de la
Emtricitabine                  transcriptase inverse

Inhibiteurs de protéase

Inhibiteurs de protéase        Interaction non étudiée.             Aucune adaptation posologique
renforcés par le ritonavir     Attendu :                            n’est nécessaire.
(atazanavir, darunavir,        ↑ maribavir
lopinavir)                     (inhibition du CYP3A)

Inhibiteurs de l’intégrase

dolutégravir                   Interaction non étudiée.             Aucune adaptation posologique
                               Attendu :                            n’est nécessaire.

↔ maribavir ↔ dolutégravir Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

atorvastatine                  Interaction non étudiée.             Aucune adaptation posologique
fluvastatine                   Attendu :                            n’est nécessaire.
simvastatine                   ↑ Inhibiteurs de la HMG-CoA

réductase (inhibition de la BCRP)

rosuvastatinea                 Interaction non étudiée.             Le patient doit être surveillé de
                               Attendu :                            près pour détecter les
                               ↑ rosuvastatine                      événements liés à la
                               (inhibition de la BCRP)              rosuvastatine, en particulier la

survenue de myopathie et de rhabdomyolyse. Immunosuppresseurs

cyclosporinea                  Interaction non étudiée.             Surveiller fréquemment les
évérolimusa                    Attendu :                            concentrations de ciclosporine,
sirolimusa                     ↑ cyclosporine, évérolimus,          d’évérolimus et de sirolimus, en
                               sirolimus                            particulier après l’instauration et
                               (inhibition du CYP3A/de la P-gp)     l’arrêt du traitement par le

maribavir et ajuster la dose, si nécessaire.

tacrolimusa                    ↑ tacrolimus                         Surveiller fréquemment les
                               ASC 1,51 (1,39 ; 1,65)               concentrations de tacrolimus, en
                               Cmax 1,38 (1,20 ; 1,57)              particulier après l’instauration et
                               Cmin 1,57 (1,41 ; 1,74)              l’arrêt du traitement par le
                               (inhibition du CYP3A/de la P-gp)     maribavir et ajuster la dose, si

nécessaire. Anticoagulants oraux

warfarine                      ↔ S-warfarine                        Aucune adaptation posologique
(10 mg en dose unique,         ASC 1,01 (0,95 ; 1,07)               n’est nécessaire.
maribavir 400 mg deux fois     (inhibition du CYP2C9)

par jour) Contraceptifs oraux

contraceptifs oraux            Interaction non étudiée.             Aucune adaptation posologique
stéroïdiens à usage            Attendu :                            n’est nécessaire.
systémique                     ↔ contraceptifs oraux stéroïdiens

(inhibition du CYP3A)

 Médicament par classe                 Effet sur le rapport des moyennes             Recommandation concernant
 thérapeutique                         géométriques (IC à 90 %)                      la co-administration avec le
                                       (mécanisme d’action probable)                 maribavir

Sédatifs

 midazolam                             ↔ midazolam                                   Aucune adaptation posologique
 (0,075 mg/kg en dose unique,                                                        n’est nécessaire.
 maribavir 400 mg deux fois            ASC 0,89 (0,79 ; 1,00)
 par jour) pendant 7 jours             Cmax 0,82 (0,70 ; 0,96)

↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement;IC = intervalle de confiance *ASC0-∞ pour une dose unique, ASC0-12 pour une dose biquotidienne Remarque : le tableau n’est pas exhaustif mais fournit des exemples d’interactions cliniquement pertinentes. a Se référer aux informations de prescription respectives.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du maribavir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). LIVTENCITY n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Le maribavir ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux stéroïdiens à usage systémique (voir rubrique 4.5).

Allaitement

On ne sait pas si le maribavir ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le LIVTENCITY.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été menée chez l’homme avec LIVTENCITY. Aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction n’a été noté chez le rat dans une étude combinée de fertilité et de développement embryofœtal, cependant, une diminution de la vitesse linéaire des spermatozoïdes a été observée à des doses ≥ 100 mg/kg/jour (ce qui est estimé à < 1 fois l’exposition humaine à la dose recommandée chez l’homme [DRH]). Il n’y a pas eu d’effets sur les organes reproducteurs chez les mâles ou les femelles dans les études non cliniques effectuées chez le rat et le singe (voir rubrique 5.3).

LIVTENCITY n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans l’étude 303, un surdosage accidentel d’une seule dose supplémentaire est survenu chez 1 patient traité par LIVTENCITY au jour 13 (dose quotidienne totale de 1 200 mg). Aucun effet indésirable n’a été signalé.

Dans l’étude 202, 40 patients ont été exposés à des doses de 800 mg deux fois par jour et 40 patients ont été exposés à des doses de 1 200 mg deux fois par jour pendant une durée moyenne d’environ

90 jours. Dans l’étude 203, 40 patients ont été exposés à des doses de 800 mg deux fois par jour et 39 patients ont été exposés à des doses de 1 200 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 177 jours. Il n’y a pas eu de différence notable au niveau du profil de sécurité dans l’une ou l’autre des études par rapport au groupe recevant 400 mg deux fois par jour dans l’étude 303, dans laquelle les patients ont reçu du maribavir pendant une durée maximale de 60 jours.

Il n’existe pas d’antidote spécifique connu pour le maribavir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter les effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié. En raison de la forte liaison du maribavir aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse réduise de manière significative les concentrations plasmatiques de maribavir.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code ATC : J05AX10.

Mécanisme d’action

Le maribavir est un inhibiteur compétitif de la protéine kinase UL97. L’inhibition de UL97 se produit à la phase de réplication de l’ADN viral, en inhibant la sérine/thréonine kinase UL97 par inhibition compétitive de la liaison de l’ATP au site de liaison de l'ATP de la kinase, sans affecter le processus de maturation des concatémères, abolissant l’action de la phosphotransférase ce qui inhibe la réplication et la maturation de l’ADN du CMV, l’encapsidation de l’ADN du CMV et la sortie nucléaire de l’ADN du CMV.

Activité antivirale

Le maribavir a inhibé la réplication du CMV humain par réduction du rendement viral, hybridation de l’ADN et réduction des plaques dans la lignée cellulaire des fibroblastes pulmonaires humains (MRC- 5), des reins embryonnaires humains (HEK) et des fibroblastes de prépuce humain (MRHF). Les valeurs de la CE50 variaient de 0,03 à 2,2 µM selon la lignée cellulaire et le critère d’évaluation de l’essai. L’activité antivirale du maribavir en culture cellulaire a également été évaluée contre des isolats cliniques de CMV. Les valeurs médianes de la CE50 étaient de 0,1 μM (n = 10, intervalle 0,03 à 0,13 μM) et de 0,28 μM (n = 10, intervalle de 0,12 à 0,56 μM) d’après les essais d’hybridation de l’ADN et de réduction des plaques, respectivement. Aucune différence significative des valeurs de la CE50 entre les quatre génotypes de la glycoprotéine B du CMV humain (N = 2, 1, 4 et 1 pour gB1, gB2, gB3 et gB4, respectivement) n’a été observée.

Activité antivirale en association

Lorsque le maribavir a été testé in vitro en association avec d’autres composés antiviraux, un fort antagonisme a été observé avec le ganciclovir.

Aucun antagonisme n’a été observé en association avec le cidofovir, le foscarnet et le letermovir.

Résistance virale

En culture cellulaire

Le maribavir n’affecte pas l’ADN polymérase codée par le gène UL54 qui, lorsqu’elle présente certaines mutations, confère une résistance au ganciclovir/valganciclovir, au foscarnet et/ou au cidofovir. Des mutations conférant une résistance au maribavir ont été identifiées sur le gène UL97 : L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L et

Y617del. Ces mutations confèrent une résistance avec une augmentation de 3,5 fois à > 200 fois des valeurs de la CE50. Les variants du gène UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC et 301-311del) n’ont conféré qu’une légère résistance au maribavir (augmentation de la CE50 < 5 fois), tandis que L335P conférait une résistance élevée au maribavir.

Dans les études cliniques

Dans l'étude 202 et l'étude 203 de phase II évaluant le maribavir chez 279 receveurs d’une GCSH ou d’une GOS, les données de génotypage pUL97 post-traitement de 23 des 29 patients qui ont initialement obtenu une clairance de la virémie et qui ont ensuite présenté une infection à CMV récurrente alors qu’ils étaient sous maribavir ont montré que 17 patients présentaient les mutations T409M ou H411Y et 6 patients la mutation C480F. Parmi les 25 patients qui n’ont pas répondu à un traitement par maribavir > 14 jours, 9 présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 5 patients la mutation C480F. Un génotypage supplémentaire de pUL27 a été effectué chez 39 patients de l’étude 202 et 43 patients de l’étude 203. La seule substitution d’acides aminés associée à la résistance dans pUL27 qui n’a pas été détectée à l’inclusion de l’étude était G344D. L’analyse phénotypique des recombinants pUL27 et pUL97 a montré que les mutations T409M, H411Y et C480F de pUL97 conféraient une augmentation de 78 fois, 15 fois et 224 fois, respectivement, de la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage, tandis que la mutation G344D de pUL27 n’a montré aucune différence dans la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage.

Dans l’étude 303 de phase III évaluant le maribavir chez des patients présentant une résistance phénotypique au valganciclovir/ganciclovir, une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de pUL97 et pUL27 a été réalisée sur 134 séquences appariées provenant de patients traités par le maribavir. Les substitutions de pUL97 apparues sous traitement F342Y (4,5 fois), T409M (78 fois), H411L/N/Y (69, 9 et 12 fois, respectivement) et/ou C480F (224 fois) ont été détectées chez 60 patients et ont été associées à une non-réponse (47 patients étaient en échec thérapeutique et 13 patients étaient en rechute). Un patient présentant la substitution de pUL27 L193F (sensibilité au maribavir réduite de 2,6 fois) à l’inclusion de l’étude n’a pas satisfait au critère d’évaluation principal (clairance de la virémie du CMV à semaine 8). En outre, les mutations multiples suivantes ont été associées à une non-réponse : F342Y+T409M+H411N (78 fois), C480F+H411L+H411Y (224 fois), F342Y+H411Y (56 fois), T409M+C480F (224 fois), H411Y+C480F (224 fois), H411N+C480F (224 fois) et T409M+H411Y (78 fois).

Résistance croisée

Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans les études cliniques. Dans l’étude 303 de phase III, 46 patients du bras maribavir ont présenté des substitutions associées à la résistance (SAR) au le traitement attribué par l’investigateur (TAI). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou la F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, 1 (4 %) a satisfait au critère d’évaluation principal. Dans l’ensemble, seuls neuf parmi ces 46 patients ont satisfait au critère d’évaluation principal. Les substitutions F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L et Y617del de pUL97 associées à la résistance au vGCV/GCV réduisent la sensibilité au maribavir de > 4,5 fois. Les autres voies de résistance au vGCV/GCV n’ont pas été évaluées pour la résistance croisée avec le maribavir. Les substitutions de l’ADN polymérase pUL54 conférant une résistance au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet sont restées sensibles au maribavir.

Les substitutions de pUL97 F342Y et C480F sont des substitutions associées à la résistance apparue sous traitement par le maribavir qui confèrent une réduction de la sensibilité au vGCV/GCV > 1,5 fois, réduction qui est associée à la résistance phénotypique au vGCV/GCV. La signification clinique de cette résistance croisée avec le vGCV/GCV pour ces substitutions n’a pas été déterminée. Le virus résistant au maribavir est resté sensible au cidofovir et au foscarnet. De plus, aucun rapport ne fait état de substitutions de pUL27 associées à la résistance au maribavir qui auraient été évaluées quant à la résistance croisée avec le vGCV/GCV, le cidofovir ou le foscarnet. Étant donné l’absence de

substitutions associées à la résistance pour ces médicaments dans le gène pUL27, aucune résistance croisée n’est attendue pour les substitutions de pUL27 liées au maribavir.

Efficacité clinique

Une étude de supériorité de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par un traitement actif (étude SHP620-303) a évalué l’efficacité et la sécurité du traitement par LIVTENCITY par rapport au traitement attribué par l’investigateur (TAI) chez 352 receveurs de GCSH et de GOS atteints d’une infection à CMV réfractaire au traitement par le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir, avec ou sans résistance confirmée à un ou plusieurs agents anti-CMV. Une infection à CMV réfractaire a été définie comme l’échec documenté d’obtenir une diminution de > 1 log10 de la concentration d’ADN du CMV dans le sang total ou le plasma après une période de traitement de 14 jours ou plus avec le ganciclovir intraveineux/valganciclovir oral, le foscarnet intraveineux ou le cidofovir intraveineux. Cette définition a été appliquée à l’infection à CMV actuelle et à l’agent anti-CMV le plus récemment administré.

Les patients ont été stratifiés en fonction du type de greffe (GCSH ou GOS) et des concentrations d’ADN du CMV à la sélection, puis randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour ou le TAI (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir) pendant 8 semaines et suivi d’une phase de suivi de 12 semaines.

L’âge moyen des patients de l’étude était de 53 ans et la plupart des patients étaient des hommes (61 %), blancs (76 %) et non hispaniques ou latinos (83 %), avec des distributions similaires dans les deux bras de traitement. Les caractéristiques de la maladie à l’inclusion sont résumées dans le Tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Résumé des caractéristiques de la maladie de la population de l’étude 303, à l’inclusion

Caractéristiquea TAI LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour

(N = 117) (N = 235) Traitement par le TAI avant la randomisation, n (%)b

   Ganciclovir/ Valganciclovir                                                          98 (84)                  204 (87)
   Foscarnet                                                                            18 (15)                   27 (12)
   Cidofovir                                                                             1 (1)                     4 (2)

Traitement par le TAI après la randomisation, n (%)

   Foscarnet                                                                            47 (41)                     N/A
   Ganciclovir/ Valganciclovir                                                          56 (48)                     N/A
   Cidofovir                                                                             6 (5)                      N/A
   Foscarnet+ Ganciclovir/Valganciclovir                                                 7 (6)                      N/A

Type de greffe, n (%)

 GCSH                                                                                   48 (41)                   93 (40)
 GOSc                                                                                   69 (59)                  142 (60)
   Reind                                                                                32 (46)                   74 (52)
   Poumond                                                                              22 (32)                   40 (28)
   Cœurd                                                                                 9 (13)                   14 (10)
   Multipled                                                                             5 (7)                     5 (4)
   Foied                                                                                 1 (1)                     6 (4)
   Pancréasd                                                                                0                      2 (1)
   Intestind                                                                                0                      1 (1)

Catégorie de concentration d’ADN du CMV rapportée par le laboratoire central, n (%)e

   Élevée                                                                                7 (6)                     14 (6)
   Intermédiaire                                                                        25 (21)                   68 (29)
   Faible                                                                               85 (73)                  153 (65)

Infection à CMV symptomatique à l’inclusionf

   Non                                                                                 109 (93)                  214 (91)
   Ouif                                                                                 8 (7)                      21 (9)
     Syndrome à CMV (GOS uniquement), n (%)d, f, g                                      7 (88)                    10 (48)
     Maladie invasive des tissus, n (%)f, d, g                                          1 (13)                    12 (57)

CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques, TAI = traitement anti-CMV attribué par l’investigateur, max = maximum, min = minimum, N = nombre de patients, GOS =greffe d’organe solide. a L’inclusion a été définie comme la dernière valeur à la date ou avant la date de la première dose du traitement attribué dans le cadre de l’étude, ou la date de la randomisation pour les patients qui n’ont pas reçu le traitement attribué dans le cadre de l’étude. b Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients de l’ensemble randomisé dans chaque colonne. Agent anti-CMV le

plus récent, utilisé pour confirmer les critères d’éligibilité d’infection réfractaire. c La greffe la plus récente. d Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans la catégorie. e La charge virale a été définie pour l’analyse à partir des résultats de l’ADN du CMV à l’inclusion par qPCR plasmatique

réalisée par le laboratoire central spécialisé, comme élevée (≥ 91 000 UI/mL), intermédiaire (≥ 9 100 et < 91 000 UI/mL) et faible (< 9 100 UI/mL). f Confirmé par le comité de validation des critères d’évaluation (EAC). g Les patients pouvaient présenter un syndrome à CMV et une maladie invasive des tissus.

Le principal critère d’efficacité était la clairance confirmée de la virémie à CMV (concentration plasmatique d’ADN du CMV inférieure à la limite inférieure de quantification (< LLOQ ; c’est-à-dire < 137 UI/mL)) à la semaine 8, que l’un ou l’autre des traitements attribués dans le cadre de l’étude ait été interrompu ou non avant la fin des 8 semaines de traitement prévues. Le principal critère d’évaluation secondaire était la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de

l’infection à CMV à la semaine 8, avec maintien de cet effet du traitement jusqu’à la semaine 16 de l’étude. Le contrôle des symptômes de l’infection à CMV a été défini comme la résolution ou l’amélioration de la maladie invasive des tissus ou du syndrome à CMV pour les patients symptomatiques à l’inclusion, ou l’absence de nouveaux symptômes pour les patients qui étaient asymptomatiques à l’inclusion.

En ce qui concerne le critère d’évaluation principal, LIVTENCITY était supérieur au TAI (56 % contre 24 %, respectivement, p < 0,001). En ce qui concerne le principal critère d’évaluation secondaire, 19 % contre 10 % ont obtenu à la fois la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de l’infection à CMV dans les groupes LIVTENCITY et TAI, respectivement (p = 0,013) (voir Tableau 4).

Tableau 4 : Analyse du critère d’efficacité principal et du principal critère d’efficacité secondaire (population randomisée) de l’étude 303

LIVTENCITY 400 mg deux fois

                                                                TAI          par jour
                                                                (N = 117)    (N = 235)
                                                                n (%)        n (%)

Critère d’évaluation principal : Clairance de la virémie à CMV à la semaine 8 Total

Répondeurs 28 (24) 131 (56) a

Différence ajustée de la proportion de répondeurs (IC à 95 %)                32,8 (22,8 ; 42,7)
valeur p : ajustéea                                                          < 0,001

Principal critère d’évaluation secondaire : Clairance de la virémie à CMV et contrôle des symptômes de l’infection à CMVb à la semaine 8, avec maintien jusqu’à la semaine 16b Total

Répondeurs 12 (10) 44 (19) a

Différence ajustée de la proportion de répondeurs (IC à 95 %)                9,45 (2,0 ; 16,9)
valeur p : ajustéea                                                          0,013

IC = intervalle de confiance ; CMV = cytomégalovirus ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; TAI = traitement anti-CMV attribué par l’investigateur ; N = nombre de patients ; GOS = greffe d’organe solide. a La méthode de la moyenne pondérée de Cochran-Mantel-Haenszel a été utilisée pour la différence des proportions ajustée

(maribavir-TAI), l’IC à 95 % correspondant et la valeur p après ajustement selon le type de greffe et la concentration plasmatique d’ADN du CMV à la référence. b Le contrôle des symptômes de l’infection à CMV a été défini comme la résolution ou l’amélioration de la maladie invasive

des tissus ou du syndrome à CMV pour les patients symptomatiques à la référence, ou l’absence de nouveaux symptômes pour les patients qui étaient asymptomatiques à la référence.

L’effet du traitement était homogène selon le type de greffe, le groupe d’âge et la présence d’un syndrome/d’une maladie à CMV à l’inclusion. Cependant, LIVTENCITY était moins efficace pour les patients présentant des concentrations d’ADN du CMV plus élevées (≥ 50 000 UI/mL) et les patients présentant une absence de résistance génotypique (voir Tableau 5).

Tableau 5 : Pourcentage de répondeurs par sous-groupe dans l’étude 303

                                                   TAI                             LIVTENCITY 400 mg
                                                   (N = 117)                       deux fois par jour

(N = 235)

n/N  % n/N  % Type de greffe

 GOS                                      18/69                     26             79/142            56
 GCSH                                     10/48                     21             52/93             56

Charge virale d’ADN du CMV à l’inclusion

 Basse                                    21/85                     25             95/153            62
 Intermédiaire/élevée                     7/32                      22             36/82             44

Résistance génotypique à d’autres agents anti-CMV

 Oui                                      15/70                     21             76/121            63
 Non                                      10/33                     30             42/96             44

Syndrome/maladie à CMV à l’inclusion

 Oui                                      1/8                       13             10/21             48
 Non                                      27/109                    25             121/214           57

Groupe d’âge

 18 à 44 ans                              8/32                      25             28/55             51
 45 à 64 ans                              19/69                     28             71/126            56
 ≥ 65 ans                                 1/16                      6              32/54             59

CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques, GOS = greffe d’organe solide

Récidive

Le critère d’évaluation secondaire de récidive de la virémie à CMV a été rapporté chez 57 % des patients traités par le maribavir et chez 34 % des patients traités par le TAI. Parmi ceux-ci, 18 % des patients du groupe maribavir ont présenté une récidive de la virémie à CMV pendant le traitement, contre 12 % dans le groupe TAI. La récidive de la virémie à CMV au cours du suivi a été observée chez 39 % des patients du groupe maribavir et chez 22 % des patients du groupe TAI.

Mortalité globale : La mortalité toutes causes confondues a été évaluée pour l’ensemble de la période d’étude. Un pourcentage similaire de patients dans chaque groupe de traitement est décédé au cours de l’essai (LIVTENCITY 11 % [27/235] ; TAI 11 % [13/117]).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec LIVTENCITY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’infection à cytomégalovirus (voir rubrique 4.2).

L’activité pharmacologique du maribavir est due à la molécule mère. La pharmacocinétique du maribavir a été caractérisée après administration orale chez des sujets sains et des patients transplantés. L’exposition au maribavir a augmenté d’une façon approximativement proportionnelle à la dose. Chez les sujets sains, les valeurs moyennes géométriques de l’ASC0-t, de la Cmax et de la Cmin à l’état d’équilibre étaient respectivement de 101 µg*h/mL, 16,4 µg/mL et 2,89 µg/mL, après l’administration orale de 400 mg de maribavir deux fois par jour.

Chez les transplantés, l’exposition au maribavir à l’état d’équilibre après l’administration orale de doses de 400 mg deux fois par jour est indiquée ci-dessous, d’après une analyse pharmacocinétique de population. L’état d’équilibre a été atteint en 2 jours, avec un rapport d’accumulation de 1,47 pour l’ASC et de 1,37 pour la Cmax. La variabilité intra-patient (< 22 %) et la variabilité inter-patient (< 37 %) des paramètres pharmacocinétiques du maribavir sont faibles à modérées.

Tableau 6 : Propriétés pharmacocinétiques du maribavir chez les transplantés d’après une analyse pharmacocinétique de population

   Paramètre MG (% de CV)              ASC0- tau            Cmax                     Cmin
                                       µg*h/mL              µg/mL                    µg/mL
   Maribavir 400 mg deux fois par jour 142 (48,5 %)         20,1 (35,5 %)            5,43 (85,9 %)

MG : moyenne géométrique, % de CV : coefficient de variation géométrique

Absorption

L’absorption du maribavir a été rapide, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1,0 à 3,0 heures après l’administration. L’exposition au maribavir n’est pas affectée par l’écrasement du comprimé, l’administration du comprimé écrasé via des sondes nasogastriques (NG)/orogastriques ou la co-administration avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), des antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (agents bloquants H2) ou des antiacides.

Effet de la nourriture

Chez des sujets sains, l’administration orale d’une dose unique de 400 mg de maribavir avec un repas riche en matières grasses et hautement calorique n’a pas eu d’impact sur l’exposition globale (ASC) et a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax du maribavir, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Distribution

D’après les analyses pharmacocinétiques de population, le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est estimé à 24,9 L.

La liaison in vitro du maribavir aux protéines plasmatiques humaines était de 98,0 % dans l’intervalle de concentration de 0,05-200 μg/mL. La liaison protéique ex vivo du maribavir (98,5 %-99,0 %) était conforme aux données in vitro, sans différence apparente observée chez les sujets sains, les patients présentant une insuffisance hépatique (modérée) ou rénale (légère, modérée ou sévère), les patients atteints du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou les patients transplantés.

Le maribavir peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez l’homme mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Les données in vitro indiquent que le maribavir est un substrat des transporteurs glycoprotéine P (P- gp), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et transporteur de cations organiques 1 (OCT1). Les modifications des concentrations plasmatiques du maribavir dues à l’inhibition de la P- gp/BCRP/OCT1 n’étaient pas cliniquement pertinentes.

Biotransformation

Le maribavir est éliminé principalement par le métabolisme hépatique via le CYP3A4 (voie métabolique principale, fraction métabolisée estimée à au moins 35 %), avec une contribution secondaire du CYP1A2 (fraction métabolisée estimée à au plus 25 %). Le principal métabolite du maribavir est formé par la N-désalkylation de la fraction isopropyle et est considéré comme pharmacologiquement inactif. Le rapport métabolique de ce principal métabolite dans le plasma était de 0,15-0,20. Plusieurs enzymes UGT, à savoir UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 et probablement UGT1A9, sont impliquées dans la glucuronidation du maribavir chez l’homme, la contribution de la glucuronidation à la clairance globale du maribavir est toutefois faible d’après les données in vitro.

Selon les études in vitro, le métabolisme du maribavir n’est pas médié par les CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 ou UGT2B15.

Élimination

La demi-vie d’élimination et la clairance orale du maribavir sont estimées respectivement à 4,3 heures et 2,67 L/h chez les patients transplantés. Après administration orale d’une dose unique de [14C]-maribavir, environ 61 % et 14 % de la radioactivité ont été retrouvés dans l’urine et les fèces, respectivement, principalement sous la forme du métabolite principal et inactif. L’excrétion urinaire du maribavir inchangé est minime.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun effet cliniquement significatif d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine mesurée comprise entre 12 et 70 mL/min) n’a été observé sur les paramètres PK totaux du maribavir après l’administration d’une dose unique de 400 mg de maribavir. La différence des paramètres PK du maribavir entre les patients présentant une insuffisance rénale légère/modérée ou sévère et les patients présentant une fonction rénale normale était < 9 %. Le maribavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le maribavir soit éliminé de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucun effet cliniquement significatif de l’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh, score de 7-9) n’a été observé sur les paramètres PK du maribavir total ou non lié après l’administration d’une dose unique de 200 mg de maribavir. Par rapport aux sujets témoins sains, l’ASC et la Cmax étaient respectivement 26 % et 35 % plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. On ne sait pas si l’exposition au maribavir est susceptible d'augmenter chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Âge, sexe, race, origine ethnique et poids

L’âge (18-79 ans), le sexe, la race (caucasienne, noire, asiatique ou autres), l’origine ethnique (hispanique/latino ou non hispanique/latino) et le poids corporel (36 à 141 kg) n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du maribavir selon l’analyse pharmacocinétique de population.

Types de greffe

Les types de greffe (GCSH vs GOS) ou entre les types de GOS (foie, poumon, rein ou cœur) ou la présence d’une maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) gastro-intestinale (GI) n’ont pas d’impact cliniquement significatif sur la PK du maribavir.

Générales

Une anémie régénérative et une hyperplasie des cellules muqueuses du tractus intestinal, observées avec la déshydratation, ont été constatées chez les rats et les singes, ainsi que des observations cliniques de selles molles à liquides, et des changements électrolytiques (chez les singes uniquement). Une dose sans effet nocif observé (NOAEL) n’a pas été établie chez les singes et était < 100 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 0,25 fois l’exposition humaine à la dose recommandée chez l’homme (DRH). Chez le rat, la NOAEL était de 25 mg/kg/jour, ce qui correspond à des expositions de 0,05 et 0,1 fois l’exposition humaine à la DRH chez les mâles et les femelles, respectivement.

In vitro, le maribavir n’a pas démontré de phototoxicité, par conséquent, le potentiel de phototoxicité chez l’homme est considéré comme peu probable.

Le maribavir a été détecté à de faibles concentrations dans le plexus choroïde des rats et dans le cerveau et le LCR du singe (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Cancéronogenèse

Aucun potentiel cancérogène n’a été identifié chez les rats jusqu’à 100 mg/kg/jour, dose à laquelle les expositions chez les mâles et les femelles étaient respectivement 0,2 et 0,36 fois supérieures à l’exposition humaine à la DRH. Chez les souris mâles, une augmentation équivoque de l’incidence de l’hémangiome, de l’hémangiosarcome et de l’hémangiome/hémangiosarcome combiné dans plusieurs tissus à 150 mg/kg/jour est d’une pertinence incertaine en termes de transposition du risque chez l’homme, étant donné l’absence d’effet chez les souris femelles ou chez les rats après 104 semaines d’administration, l’absence d’effets prolifératifs néoplasiques chez les souris mâles et femelles après 13 semaines d’administration, l’ensemble des données négatives de génotoxicité et la différence de durée d’administration chez l’homme. Aucune donnée de cancérogenèse n’a été observée à la dose inférieure suivante de 75 mg/kg/jour, qui correspond approximativement à 0,35 et 0,25 fois l’exposition humaine à la DRH, chez les mâles et les femelles, respectivement.

Mutagenèse

Le maribavir ne s’est pas révélé mutagène dans un test de mutation bactérienne, ni clastogène dans le test du micronoyau sur cellules de moelle osseuse. Dans les tests sur cellules de lymphomes de souris, le maribavir a démontré un potentiel mutagène en l’absence d’activation métabolique et les résultats étaient équivoques en présence d’activation métabolique. Globalement, le poids de la preuve indique que le maribavir ne présente pas de potentiel génotoxique.

Reproduction

Fertilité

Dans l’étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal menée chez le rat, aucun effet du maribavir sur la fertilité n’a été observé. Cependant, chez les rats mâles, une diminution de la vélocité linéaire des spermatozoïdes ont été observées à des doses ≥ 100 mg/kg/jour (ce qui est estimé être inférieur à l’exposition humaine à la DRH), mais sans aucun impact sur la fertilité masculine.

Développement prénatal et postnatal

Dans une étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal chez le rat, le maribavir n’a pas été tératogène et n’a pas eu d’effet sur la croissance ou le développement embryofœtal à des doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour. Une diminution du nombre de fœtus viables due à une augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantatoires a été observée chez les femelles à toutes les doses testées de maribavir, doses qui étaient également toxiques pour la mère. La dose la plus faible correspondait à environ la moitié de l’exposition humaine à la DRH. Dans l’étude de toxicité sur le développement pré- et post-natal menée chez le rat, une diminution de la survie des ratons due à de mauvais soins maternels et une réduction du gain de poids corporel associée à un retard dans les étapes du développement (détachement du pavillon, ouverture des yeux et séparation préputiale) ont été observées à des doses de maribavir ≥ 150 mg/kg/jour. Le développement postnatal n’a pas été affecté à 50 mg/kg/jour. La fertilité et les performances d’accouplement de la génération F1, ainsi que leur capacité à maintenir la grossesse et à donner naissance à une progéniture vivante, n’ont pas été affectées jusqu’à 400 mg/kg/jour.

Chez le lapin, le maribavir ne s’est pas révélé tératogène à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (environ 0,45 fois l’exposition humaine à la DRH).

Sans objet.

36 mois

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon de sécurité pour enfants.

Présentations de 28, 56 ou 112 (2 flacons de 56) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 09 Novembre 2022

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.