Le maraviroc est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ses effets thérapeutiques. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).

Le maraviroc est un substrat des transporteurs de la P-glycoprotéine et de l’OATP1B1, mais l’effet de ces transporteurs sur l’exposition au maraviroc n’est pas connue.

Sur la base des données in vitro et des données cliniques, le potentiel impact du maraviroc sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés est faible. Des études in vitro ont montré que le maraviroc n’avait aucune action inhibitrice sur l’OATP1B1, le MRP2, ni sur les principales enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylœstradiol et lévonorgestrel, ou sur le ratio urinaire 6ß-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l’absence d’inhibition ou d’induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue.

La clairance rénale représente approximativement 23 % de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Des études in vitro ont montré que le maraviroc n’inhibait aucun des principaux transporteurs de réabsorption rénale à des concentrations cliniquement significatives (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1, et OCTN2). De plus, une co-administration du maraviroc avec du ténofovir (substrat pour l’élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une co-administration de maraviroc avec l’association lamivudine/zidovudine n’a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et éliminée par voie rénale). In vitro, le maraviroc inhibe la glycoprotéine P (la CI50 est de 183 μM). Toutefois, in vivo, le maraviroc n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la digoxine. Il n’est pas exclu que le maraviroc puisse augmenter l'exposition au dabigatran etexilate, substrat de la glycoprotéine P.

Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments chez l’adultea

 Médicaments par classe             Effets sur les concentrations de la             Recommandations pour la co-
 thérapeutique                      substance active                                administration chez l’adulte
 (dose de CELSENTRI utilisée        Variation de la moyenne géométrique
 dans les études)                   sauf si mentionné autrement

ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux Potentialisateurs pharmacocinétiques

Cobicistat Intéraction non étudiée. La dose de CELSENTRI doit être diminuée à 150 mg deux

                                      Le cobicistat est un inhibiteur puissant du   fois par jour en cas de co-
                                      cytochrome CYP3A.                             administration avec un

traitement contenant du cobicistat. Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

 Lamivudine 150 mg deux fois par      Lamivudine ASC12: ↔ 1,13                    Aucune interaction significative
 jour                                 Lamivudine Cmax: ↔ 1,16                     observée/attendue. CELSENTRI
 (maraviroc 300 mg deux fois par      Concentrations de maraviroc non             300 mg deux fois par jour et les
 jour)                                mesurées, aucun effet n’est attendu.        INTIs peuvent être co-
 Ténofovir 300 mg une fois par jour Maraviroc ASC12: ↔ 1,03                       administrés sans adaptation
 (maraviroc 300 mg deux fois par      Maraviroc Cmax: ↔ 1,03                      posologique.
 jour)                                Concentrations de tenofovir non

mesurées, aucun effet n’est attendu.

 Zidovudine 300 mg deux fois par      Zidovudine ASC12: ↔ 0,98
 jour                                 Zidovudine Cmax: ↔ 0,92
 (maraviroc 300 mg deux fois par      Concentrations de maraviroc non
 jour)                                mesurées, aucun effet n’est attendu.

Inhibiteurs d’intégrase

 Elvitégravir/ritonavir 150/100 mg    Maraviroc ASC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)         L'elvitégravir seul est indiqué
 une fois par jour                    Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)          uniquement en association avec
 (maraviroc 150 mg deux fois par      Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)           certains IP boostés par le
 jour)                                                                            ritonavir.

Elvitégravir ASC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

                                      Elvitégravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)       Il n’est pas attendu d’effet
                                      Elvitégravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)        cliniquement significatif de

l’elvitégravir sur l’exposition au maraviroc et l'effet observé est attribué au ritonavir.

Ainsi, la dose de CELSENTRI doit être modifiée conformément aux recommandations de co- administrations avec chaque association IP/ritonavir (voir «Inhibiteurs de la protéase»).

 Raltégravir 400 mg deux fois par     Maraviroc ASC12: ↓ 0,86                       Aucune interaction clinique
 jour                                 Maraviroc Cmax: ↓ 0,79                        significative observée.
 (maraviroc 300 mg deux fois par                                                    CELSENTRI 300 mg deux fois
 jour)                               Raltégravir ASC12: ↓ 0,63                      par jour et raltégravir peuvent
                                     Raltégravir Cmax: ↓ 0,67                       être co-administrés sans
                                     Raltégravir C12: ↓ 0,72                        adaptation posologique.

Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

 Efavirenz 600 mg une fois par jour Maraviroc ASC12: ↓ 0,55                         La dose de CELSENTRI doit
 (maraviroc 100 mg deux fois par     Maraviroc Cmax: ↓ 0,49                         être augmentée à 600 mg deux
 jour)                               Concentrations d’éfavirenz non                 fois par jour en cas de co-
                                     mesurées, aucun effet n’est attendu.           administration avec l’éfavirenz

en l’absence d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour l’administration avec éfavirenz +

Médicaments par classe             Effets sur les concentrations de la          Recommandations pour la co-
thérapeutique                      substance active                             administration chez l’adulte
(dose de CELSENTRI utilisée        Variation de la moyenne géométrique
dans les études)                   sauf si mentionné autrement

IP, voir les recommandations distinctes ci-dessous.

Etravirine 200 mg deux fois par    Maraviroc ASC12: ↓ 0,47                      Etravirine est approuvé
jour                               Maraviroc Cmax: ↓ 0,40                       seulement pour une utilisation en
(maraviroc 300 mg deux fois par                                                 association avec un inhibiteur de
jour)                              Etravirine ASC12: ↔ 1,06                     protéase boosté.
                                   Etravirine Cmax: ↔ 1,05                      Pour l’association étravirine +
                                   Etravirine C12: ↔ 1,08                       IP, voir ci-dessous.
Névirapine 200 mg deux fois par    Maraviroc ASC12: ↔ comparée aux              La comparaison aux données
jour                               données bibliographiques                     bibliographiques suggère que
(maraviroc 300 mg Dose unique)     Maraviroc Cmax: ↑ comparée aux données       CELSENTRI 300 mg deux fois
                                   bibliographiques                             par jour et névirapine peuvent
                                   Concentrations de névirapine non             être co-administrés sans
                                   mesurées, aucun effet n’est attendu.         adaptation posologique.

Inhibiteurs de la protéase (IPs)

Atazanavir 400 mg une fois par     Maraviroc ASC12 : ↑ 3,57                     La dose de CELSENTRI doit
jour                               Maraviroc Cmax: ↑ 2,09                       être diminuée à 150 mg deux
(maraviroc 300 mg deux fois par    Concentrations d’atazanavir non              fois par jour en cas de co-
jour)                              mesurées, aucun effet n’est attendu.         administration avec un IP ; à
Atazanavir/ritonavir               Maraviroc ASC12 : ↑ 4,88                     l’exception de l’association avec
300 mg/100 mg une fois par jour    Maraviroc Cmax: ↑ 2,67                       tipranavir/ritonavir où la dose de
(maraviroc 300 mg deux fois par    Concentrations d’atazanavir/ritonavir non    CELSENTRI doit être de 300
jour)                              mesurées, aucun effet n’est attendu.         mg deux fois par jour.
Lopinavir/ritonavir                Maraviroc ASC12 : ↑ 3,95
400 mg/100 mg deux fois par jour   Maraviroc Cmax: ↑ 1,97
(maraviroc 300 mg deux fois par    Concentrations de lopinavir/ritonavir non
jour)                              mesurées, aucun effet n’est attendu.
Saquinavir/ritonavir               Maraviroc ASC12 : ↑ 9,77
1000 mg/100 mg deux fois par       Maraviroc Cmax: ↑ 4,78
jour                               Concentrations de saquinavir/ritonavir
(maraviroc 100 mg deux fois par    non mesurées, aucun effet n’est attendu.

jour)

Darunavir/ritonavir                Maraviroc ASC12 : ↑ 4,05
600 mg/100 mg deux fois par jour   Maraviroc Cmax: ↑ 2,29
(maraviroc 150 mg deux fois par    Les concentrations de darunavir et
jour)                              ritonavir étaient cohérentes avec les

données bibliographiques.

Nelfinavir Les données concernant la co- administration avec le nelfinavir sont limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et pourrait augmenter les concentrations de maraviroc.

Indinavir Les données concernant la co- administration avec l’indinavir sont limitées. L’indinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’analyse pharmacocinétique de population au cours des études de phase 3 suggère qu’une diminution de la dose de maraviroc en cas de co-administration avec l’indinavir résulterait en une exposition appropriée au maraviroc.

Tipranavir/ritonavir               Maraviroc ASC12 ↔ 1,02
500 mg/200 mg deux fois par jour   Maraviroc Cmax: ↔ 0,86
(maraviroc 150 mg deux fois par    Les concentrations de tipranavir/ritonavir
jour)                              étaient cohérentes avec les données

bibliographiques.

Médicaments par classe                 Effets sur les concentrations de la        Recommandations pour la co-
thérapeutique                          substance active                           administration chez l’adulte
(dose de CELSENTRI utilisée            Variation de la moyenne géométrique
dans les études)                       sauf si mentionné autrement
Fosamprénavir /ritonavir               Maraviroc AUC12: ↑ 2,49 L’utilisation concomitante n’est
700 mg/100 mg deux fois par jour       Maraviroc Cmax: ↑ 1,52                     pas recommandée. Des
(maraviroc 300 mg deux fois par        Maraviroc C12: ↑ 4,74                      diminutions significatives de la
jour)                                                                             Cmin de l'amprénavir peuvent
                                       Amprenavir AUC12: ↓ 0,65                   conduire à un échec virologique
                                       Amprenavir Cmax: ↓ 0,66                    des patients.

Amprenavir C12: ↓ 0,64

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0,86

INNTI + IP

Efavirenz 600 mg une fois par jour     Maraviroc ASC12: ↑ 2,53                    La dose de CELSENTRI doit
+ lopinavir/ritonavir                  Maraviroc Cmax: ↑ 1,25                     être diminuée à 150 mg deux
400mg/100 mg deux fois par jour        Concentrations d’éfavirenz et de           fois par jour en cas de co-
(maraviroc 300 mg deux fois par        lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun    administration avec l’éfavirenz
jour)                                  effet n’est attendu.                       et un IP (excepté pour tipranavir/
Efavirenz 600 mg une fois par jour     Maraviroc ASC12: ↑ 5,00                    ritonavir où la dose doit être de
+ saquinavir/ritonavir                 Maraviroc Cmax: ↑ 2,26                     600 mg deux fois par jour).
1000 mg/100 mg deux fois par           Concentrations d’éfavirenz et de           L'utilisation concomitante de
jour                                   saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun   CELSENTRI et de
(maraviroc 100 mg deux fois par        effet n’est attendu.                       fosamprénavir/ritonavir n’est pas
jour)                                                                             recommandée.
Efavirenz et atazanavir /ritonavir     Non étudié. Au vu de l’importance de
ou darunavir/ritonavir                 l’inhibition entraînée par atazanavir

/ritonavir ou darunavir/ritonavir en absence d’éfavirenz, une augmentation de l’exposition est attendue.

Etravirine et                          Maraviroc ASC12: ↑ 3,10                    La dose de CELSENTRI doit
darunavir/ ritonavir                   Maraviroc Cmax: ↑ 1,77                     être diminuée à 150 mg deux
(maraviroc 150 mg deux fois par                                                   fois par jour en cas de co-
jour)                                  Etravirine ASC12: ↔ 1,00                   administration avec l’étravirine
                                       Etravirine Cmax: ↔ 1,08                    et un IP.

Etravirine C12: ↓ 0,81 L'utilisation concomitante de

                                       Darunavir ASC12: ↓ 0,86                    CELSENTRI et de
                                       Darunavir Cmax: ↔ 0,96                     fosamprénavir/ritonavir n’est pas

recommandée. Darunavir C12: ↓ 0,77

Ritonavir ASC12: ↔ 0.93 Ritonavir Cmax: ↔ 1.02 Ritonavir C12: ↓ 0.74

Etravirine et                          Non étudié. Au vu de l’importance de
lopinavir/ ritonavir,                  l’inhibition entraînée par lopinavir
saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/   /ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou
ritonavir                              atazanavir/ ritonavir en l’absence

d’étravirine, une augmentation de l’exposition est attendue.

Médicaments par classe             Effets sur les concentrations de la           Recommandations pour la co-
thérapeutique                      substance active                              administration chez l’adulte
(dose de CELSENTRI utilisée        Variation de la moyenne géométrique
dans les études)                   sauf si mentionné autrement

ANTIBIOTIQUES

Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime    Maraviroc ASC12: ↔ 1,11                       CELSENTRI 300 mg deux fois
800 mg/160 mg deux fois par jour   Maraviroc Cmax: ↔ 1,19                        par jour et sulfaméthoxazole/
(maraviroc 300 mg deux fois par    Concentrations de sulfaméthoxazole/           triméthoprime peuvent être co-
jour)                              triméthoprime non mesurées, aucun effet       administrés sans adaptation
                                   n’est attendu.                                posologique.
Rifampicine 600 mg une fois par    Maraviroc ASC: ↓ 0,37                         La dose de CELSENTRI doit
jour                               Maraviroc Cmax: ↓ 0,34                        être augmentée à 600 mg deux
(maraviroc 100 mg deux fois par    Concentrations de rifampicine non             fois par jour en cas de co-
jour)                              mesurées, aucun effet n’est attendu.          administration avec la

rifampicine en l’absence d’inhibiteur puissant du CYP3A4. Cet ajustement de dose n’a pas été étudié chez des patients VIH. Voir aussi la rubrique 4.4.

Rifampicine + éfavirenz            L’association avec deux inducteurs n’a        L’utilisation concomitante de
                                   pas été étudiée. Il pourrait y avoir un       CELSENTRI et rifampicine +
                                   risque de concentrations sous-optimales       éfavirenz n’est pas
                                   qui conduiraient à une perte de la réponse    recommandée.

virologique et au développement d’une résistance.

Rifabutine + IP                    Non étudié. La rifabutine est considérée      La dose de CELSENTRI doit
                                   comme étant un inducteur plus faible que      être diminuée à 150 mg deux
                                   la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur   fois par jour en cas de co-
                                   le maraviroc est attendu, en cas              administration avec la rifabutine
                                   d’association de la rifabutine avec des       et un IP (à l’exception de
                                   inhibiteurs de la protéase qui sont de        l’association tipranavir/ritonavir
                                   puissants inhibiteurs du CYP3A4.              où la dose doit être de 300 mg

deux fois par jour). Voir aussi rubrique 4.4.

L'utilisation concomitante de CELSENTRI et de fosamprénavir/ritonavir n’est pas recommandée.

Clarithromycine, Télithromycine    Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs     La dose de CELSENTRI doit
                                   puissants du CYP3A4 et une                    être diminuée à 150 mg deux
                                   augmentation des concentrations de            fois par jour en cas de co-
                                   maraviroc est attendue.                       administration avec la

clarithromycine et la télithromycine. ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine,                     Non étudié, mais ce sont de puissants         La dose de CELSENTRI doit
Phénobarbital,                     inducteurs du CYP3A4 et une diminution        être augmentée à 600 mg deux
Phénytoïne                         des concentrations de maraviroc est           fois par jour en cas de co-
                                   attendue.                                     administration avec la

carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne en l’absence d’un puissant inhibiteur du CYP3A4.

Médicaments par classe                Effets sur les concentrations de la          Recommandations pour la co-
thérapeutique                         substance active                             administration chez l’adulte
(dose de CELSENTRI utilisée           Variation de la moyenne géométrique
dans les études)                      sauf si mentionné autrement

ANTIFONGIQUES

Kétoconazole 400 mg une fois par      Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00                     La dose de CELSENTRI doit
jour (maraviroc 100 mg deux fois      Maraviroc Cmax: ↑ 3,38                       être diminuée à 150 mg deux
par jour)                             Concentrations de kétoconazole non           fois par jour en cas de co-
                                      mesurées, aucun effet n’est attendu.         administration avec le

kétoconazole.

Itraconazole                          Non étudié. L’itraconazole est un            La dose de CELSENTRI doit
                                      inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est      être diminuée à 150 mg deux
                                      attendu une augmentation de l’exposition     fois par jour en cas de co-
                                      au maraviroc.                                administration avec

l’itraconazole.

Fluconazole                           Le fluconazole est considéré comme un        CELSENTRI 300 mg deux fois
                                      inhibiteur modéré du CYP3A4. Les             par jour doit être administré avec
                                      études de pharmacocinétique de               prudence en cas de co-
                                      population suggèrent qu’un ajustement        administration avec le
                                      des doses de maraviroc n’est pas             fluconazole.

nécessaire. ANTIVIRAUX Anti-VHB

PEG-interféron                        Le PEG-interféron n’a pas été étudié ;       CELSENTRI 300 mg deux fois
                                      aucune interaction n’est attendue.           par jour et le PEG-interféron

peuvent être co-administrés sans adaptation posologique. Anti-VHC

Ribavirine                            La ribavirine n’a pas été étudiée ; aucune   CELSENTRI 300 mg deux fois
                                      interaction n’est attendue.                  par jour et la ribavirine peuvent

être co-administrés sans adaptation posologique. ABUS MEDICAMENTEUX

Méthadone                             Non étudié, aucune interaction n’est         CELSENTRI 300 mg deux fois
                                      attendue.                                    par jour et la méthadone peuvent

être co-administrés sans adaptation posologique.

Buprénorphine                         Non étudié, aucune interaction n’est         CELSENTRI 300 mg deux fois
                                      attendue.                                    par jour et la buprénorphine

peuvent être co-administrés sans adaptation posologique. AGENTS HYPOLIPEMIANTS

Statines                              Non étudié, aucune interaction n’est         CELSENTRI 300 mg deux fois
                                      attendue.                                    par jour et les statines peuvent

être co-administrés sans adaptation posologique. ANTIARYTHMIQUES

Digoxine 0,25 mg                      Digoxine. ASCt: ↔ 1,00                       CELSENTRI 300 mg deux fois
Dose unique                           Digoxine. Cmax: ↔ 1,04                       par jour et la digoxine peuvent
(maraviroc 300 mg deux fois par       Concentrations de maraviroc non              être co-administrés sans
jour)                                 mesurées, aucune interaction n’est           adaptation posologique.

attendue. L’effet du maraviroc à la dose de 600 mg deux fois par jour, sur la digoxine n’a pas été étudié. CONTRACEPTIFS ORAUX

Ethinylestradiol 30 µg une fois par   Ethinylestradiol. ASCt: ↔ 1,00               CELSENTRI 300 mg deux fois
jour                                  Ethinylestradiol. Cmax: ↔ 0,99               par jour et l’éthinylestradiol
(maraviroc 100 mg deux fois par       Concentrations de maraviroc non              peuvent être co-administrés sans
jour)                                 mesurées, aucune interaction n’est           adaptation posologique.

attendue.

 Médicaments par classe                    Effets sur les concentrations de la             Recommandations pour la co-
 thérapeutique                             substance active                                administration chez l’adulte
 (dose de CELSENTRI utilisée               Variation de la moyenne géométrique
 dans les études)                          sauf si mentionné autrement
 Lévonorgestrel 150 µg une fois par        Lévonorgestrel. ASC12: ↔ 0,98                   CELSENTRI 300 mg deux fois
 jour                                      Lévonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01                    par jour et le lévonorgestrel
 (maraviroc 100 mg deux fois par           Concentrations de maraviroc non                 peuvent être co-administrés sans
 jour)                                     mesurées, aucune interaction n’est              adaptation posologique.

attendue. SEDATIFS Benzodiazépines Midazolam 7,5 mg Dose unique

Midazolam. ASC: ↔ 1,18 CELSENTRI 300 mg deux fois (maraviroc 300 mg deux fois par

                          Midazolam. Cmax: ↔ 1,21                                          par jour et le midazolam peuvent
 jour)                    Concentrations de maraviroc non                                  être co-administrés sans
                          mesurées, aucune interaction n’est                               adaptation posologique.

attendue. MEDICAMENTS A BASE DE PLANTE

 Millepertuis             Une diminution substantielle des                                 L’utilisation concomitante de
 (Hypericum Perforatum)   concentrations de maraviroc est attendue                         CELSENTRI et de millepertuis
                          en cas de co-administration avec le                              ou de produits contenant du
                          millepertuis avec risque de                                      millepertuis n’est pas
                          concentrations sous-optimales pouvant                            recommandée.

conduire à une perte de la réponse virologique et à une résistance possible au maraviroc. a Se référer au Tableau 1 pour les recommandations posologiques chez l’enfant lorsque le maraviroc est co-administré avec

d’autres traitements antirétroviraux ou d’autres médicaments.

Grossesse

Les données sur l’utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L’effet du maraviroc sur la grossesse n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.

Allaitement

On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (voir rubrique 5.3).

Le maraviroc peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement par maraviroc. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables associées au maraviroc doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à

conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Symptômes

La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1 200 mg. A cette dose, l’effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.

Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l’homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de

maraviroc par rapport au placebo + TFO ou lors d’une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel du maraviroc à allonger l’intervalle QT.

Prise en charge

Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de maraviroc. Le traitement d’un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.

Si elle est indiquée, l’élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l’élimination de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n’est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l’élimination de ce médicament. Une prise en charge complémentaire telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand elle est possible.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux Code ATC : J05AX09

Mécanisme d’action

Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.

Activité antivirale in vitro

Le maraviroc ne possède pas d’activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le co- récepteur d’entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les différents sous-types testés. L’activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n’a pas été évaluée. Pour plus de détails, veuillez consulter la rubrique pharmacologie du rapport européen public d’évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA).

Lors de l’utilisation avec d’autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l’association du maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l’inhibiteur de fusion enfuvirtide n’a pas montré d’antagonisme.

Echappement virologique

L’échappement virologique au maraviroc peut se produire par 2 modes : l’émergence de virus pre- existants qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d’entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d’utiliser exclusivement le CCR5 lié au médicament (virus à tropisme CCR5).

In vitro

Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les

virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d’un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n’a été observée.

Résistance phénotypique

Les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n’atteignant pas 100 % d’inhibition au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc (< 100 % du pourcentage d’inhibition maximale (MPI ou « maximal percentage inhibition »)). Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n’était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.

Résistance génotypique

Des mutations s’accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l’enveloppe (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n’était pas constante entre les différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n’est pas connue.

Résistance croisée in vitro

Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux INTI, NNTI, IPs et à l’enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l’inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l’IP saquinavir.

In vivo

Patients adultes pré-traités

Au cours des études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d’un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte entre le screening et l’inclusion (période de 4-6 semaines).

Echec en présence d’un virus utilisant le co-récepteur CXCR4

Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’échec chez environ 60% des sujets en échec au traitement par maraviroc, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras placebo + TFO. Afin de rechercher l’origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras maraviroc et 4 sujets du bras placebo + TFO) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’échec. Cette analyse indiquait que les virus utilisant le CXCR4 émergeaient d’un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l’inclusion, plutôt que d’une mutation des virus à tropisme CCR5 présents à l’inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par maraviroc avec des virus utilisant le CXCR4 chez des patients avec un virus CCR5 à l’inclusion, a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients ayant plus de 35 jours de suivi.

Au moment de l’échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l’inclusion, sur la base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d’un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c’est-à-dire population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme CCR5.

Echec en présence d’un virus à tropisme CCR5

Résistance phénotypique

Chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l’échec au traitement par maraviroc, 22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restants, il n’y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu’identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Le dernier groupe avait des marqueurs de faible compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de sensibilité résiduelle du TFO élevé). Chez les patients en échec au traitement avec un virus à tropisme CCR5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si le MPI est  95% (test « PhenoSense Entry »). L’activité résiduelle in vivo pour les virus avec des valeurs de MPI <95% n’a pas été définie.

Résistance génotypique

Un nombre relativement faible de sujets recevant un traitement contenant du maraviroc ont eu un échec virologique en raison d’une résistance phénotypique (c’est-à-dire la capacité à utiliser le CCR5 lié au médicament avec un MPI < 95 %). A ce jour, aucune mutation signature n’a été identifiée. Les substitutions d’acides aminés identifiées jusqu’à présent sur la gp120 dépendent du contexte et ne sont pas intrinsèquement prévisibles au regard de la sensibilité au maraviroc.

Patients pédiatriques pré-traités

Au cours de l’analyse à la semaine 48 (N=103), du virus VIH-1 à tropisme non-CCR5 a été détecté chez 5/23 (22%) sujets en échec virologique. Du virus à tropisme CCR5 avec une sensibilité réduite au maraviroc a été détecté chez un autre sujet en échec virologique, bien que cela n’ait pas persisté à la fin du traitement. Les sujets en échec virologique semblaient généralement avoir une faible observance au maraviroc et au traitement de fond antirétroviral associé. Globalement, les mécanismes de résistance au maraviroc observés dans la population pédiatrique prétraitée étaient similaires à ceux observés dans les populations adultes.

Résultats cliniques

Études chez des patients adultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme CCR5

L’efficacité du maraviroc (en association avec d’autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE -2, n=1076) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.

Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux [≥ 1 INTI, ≥ 1 INNTI, ≥ 2 IPs, et/ou de l’enfuvirtide] ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir 300 mg de maraviroc (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6 médicaments antirétroviraux (à l’exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.

Tableau 5 : Caractéristiques démographiques à l’inclusion des patients (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

                                                                 Maraviroc 300 mg            Placebo + TFO
        Caractéristiques démographiques à l’inclusion            deux fois par jour

+ TFO

                                                                      N = 426                   N = 209
Âge (années)                                                             46,3                      45,7
(intervalle, années)                                                    21-73                     29-72
Sexe masculin                                                          89,7 %                    88,5 %
Race (Blanche/Noire/Autre)                                      85,2 % / 12 % / 2,8 %       85,2 % / 12,4 % /

2,4 %

Valeur moyenne de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (log10 4,85 4,86 copies/mL)

Nombre médian de cellules CD4+ à l’inclusion                            166,8                     171,3
(cellules/mm3)                                                       (2,0-820,0)               (1,0-675,0)

(intervalle, cellules/mm3)

Charge virale > 100 000 copies/mL à l’inclusion                     179 (42,0 %)              84 (40,2 %)
Nombre de patients avec CD4+ ≤ 200 cellules/mm3 à                   250 (58,7 %)              118 (56,5 %)

l’inclusion Nombre (pourcentage) de patients avec un score1 GSS de:

0                                                                    102 (23,9%)               51 (24,4%)
1                                                                    138 (32,4%)               53 (25,4%)
2                                                                     80 (18,8%)               41 (19,6%)
≥3                                                                   104 (24,4%)               59 (28,2%)

1 Sur la base du test de résistance GeneSeq

Un nombre limité de patients d’origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.

L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l’inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm3) que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm3) indépendamment du tropisme.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

               Résultats                   300 mg de                   Placebo +                Différence1
                                           maraviroc                     TFO                   (Intervalle de
                                        deux fois par jour                                      confiance 2)

+ TFO

N = 426 N = 209 Variation moyenne de

 l’ARN VIH-1 plasmatique                        -1,837                    -0,785                   -1,055
 par rapport à l’inclusion                                                                    (-1,327 ; -0,783)

(log copies/mL) Pourcentage de patients

 avec un ARN VIH-1                              56,1%                    22,5 %              Odds ratio : 4,76
 < 400 copies/Ml                                                                              (3,24 ; 7,00)

Pourcentage de patients

 avec un ARN VIH-1                              45,5 %                   16,7 %              Odds ratio : 4,49
 < 50 copies/mL                                                                               (2,96 ; 6,83)

Variation moyenne du

 nombre de CD4+ par                             122,78                    59,17                    63,13
 rapport à l’inclusion                                                                        (44,28 ; 81,99)2

(cellules/µL) 1 p < 0,0001 2 Pour tous les critères de jugement relatifs à l’efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l’exception de celui

concernant la variation du taux d’ARN VIH-1 par rapport à l’inclusion, qui était de 97,5 %

Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l’inclusion étaient de 48,2 % chez les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul (n = 178).

300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous- groupes de patients analysés (voir Tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l’inclusion (c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à l’inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo + TFO a toujours été démontré (voir tableau 7).

Tableau 7 : Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 par sous-groupe (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

ARN VIH-1 < 50 copies/mL

                                       Maraviroc 300 mg deux        Placebo + TFO
            Sous-groupes                   fois par jour
                                              + TFO                     N = 209

N = 426 ARN VIH-1 à la sélection

 (copies/mL)                                     58,4 %                             26,0 %
 < 100 000                                       34,7 %                              9,5 %

≥ 100 000 Nombre de CD4+ (cellules/µL) à l’inclusion :

 < 50                                            16,5 %                              2,6 %
 50-100                                          36,4 %                             12,0 %
 101-200                                         56,7 %                             21,8 %
 201-350                                         57,8 %                             21,0 %
 ≥ 350                                           72,9 %                             38,5 %

Nombre d’ARV actif dans le traitement de fond 1 :

 0                                               32,7 %                              2,0 %
 1                                               44,5 %                              7,4 %
 2                                               58,2 %                             31,7 %
 ≥3                                               62 %                              38,6 %

1D’après le score GSS.

Études chez des patients qdultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme non-CCR5

L’étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4. Chez ces sujets, l’utilisation du maraviroc n’était pas associée à une diminution significative de l’ARN du VIH-1 comparativement au placebo et aucun effet délétère sur le taux de CD4+ n’a été rapporté.

Etude chez des patients adultes naïfs de traitement et infectés par un virus à tropisme CCR5

Une étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n’a pas atteint la non-infériorité par rapport à l’éfavirenz concernant le critère d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l’intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d’un manque d’efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d’efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d’évènements indésirables (15 vs 49).

Etudes chez des patients adultes co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C

La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d’autres agents anti-rétroviraux chez les patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL et co- infectés par le virus de l’hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh A, n=59 ; score de Child-Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.

L’objectif principal était d’évaluer l’incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d’ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lorsque la valeur initiale des ALAT était ≤ à la LSN ; ou taux d’ALAT > à 3,5 fois la valeur initiale lorsque celle-ci était > à la LSN). Un patient de chaque bras de traitement a répondu à ce critère à la semaine 48 (à la semaine 8 dans le bras placebo et à la semaine 36 dans le bras maraviroc).

Études chez des patients pédiatriques pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme CCR5

L’étude A4001031 est une étude ouverte, multicentrique, chez des patients pédiatriques (âgés de 2 ans à moins de 18 ans) infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5 déterminé par le test Trofile sensible. Au moment du screening, les sujets devaient avoir une quantité d’ARN VIH-1 supérieure à 1 000 copies par mL.

Tous les sujets (n = 103) recevaient du maraviroc deux fois par jour et un TFO. La posologie du maraviroc était basée sur la surface corporelle et les doses étaient ajustées en fonction de la prise par le sujet d’inhibiteurs et/ou d’inducteurs puissants du CYP3A.

Chez les sujets pour lesquels le test de tropisme était concluant, un virus à tropisme CXCR4 / double mixte a été détecté dans environ 40 % des échantillons screenés (8/27 soit 30 % des sujets âgés de 2 à 6 ans, 31/81 soit 38 % des sujets âgés de 6 à 12 ans et 41/90 soit 46 % des sujets âgés de 12 à 18 ans), ce qui souligne l’importance du test de tropisme également dans la population pédiatrique.

La population était constituée par 52 % de personnes de sexe féminin et par 69 % de sujets d’origine africaine, avec un âge moyen de 10 ans (allant de 2 à 17 ans). A l’inclusion, la charge virale plasmatique ARN VIH-1 était de 4,3 log10 copies/mL (allant de 2,4 à 6,2 log10 copies/mL), le taux moyen de cellules CD4+ était de 551 cellules/mm3 (allant de 1 à 1654 cellules/mm3) et le taux moyen de CD4+ en % était de 21 % (allant de 0% à 42%).

A la semaine 48, en utilisant l’ analyse « oubli, switch ou arrêt égal échec », 48 % des sujets traités par maraviroc et TFO ont eu une charge virale plasmatique ARN VIH-1 inférieure à 48 copies/mL et 65 % une charge virale inférieure à 400 copies/ mL. L’augmentation du taux moyen de cellules CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de 247 cellules/mm3 (augmentation taux moyen en % était de 5 %).

Absorption

L’absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. Les concentrations plasmatiques maximales médianes de maraviroc sont atteintes 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc oral n’est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La biodisponibilité absolue d’une dose de 100 mg est de 23 % et elle est estimée à 33 % à la dose de 300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d’efflux P-glycoprotéine.

L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l’ASC du maraviroc de 33 % et l’administration de 75 mg de solution buvable avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit l’ASC du maraviroc de 73% chez des volontaires sains adultes. Les études avec les comprimés ont démontré un effet réduit de l’alimentation à des doses plus importantes.

Il n’y avait aucune restriction alimentaire dans les études chez l’adulte (utilisant la formulation en comprimé) ou dans l’étude pédiatrique (utilisant les formulations en comprimé et en solution buvable). Les résultats n’ont indiqué aucun problème d’efficacité ou de tolérance en lien avec l’alimentation ou avec l’administration à jeun. Par conséquent, le maraviroc en comprimé ou en solution buvable peut

être pris avec ou sans nourriture aux doses recommandées chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le maraviroc est lié approximativement à 76 % aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l’albumine et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d’environ 194 L.

Biotransformation

Des études chez l’homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro indiquent que l’iso-enzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.

Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42 % de la radioactivité) après une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l’homme est une amine secondaire (approximativement 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire ne possède pas d’activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.

Élimination

Après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14C, environ 20 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 76 % dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après perfusion intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 L/h et de 10,17 L/h respectivement.

Populations de patients particulières

Population pédiatrique

Au stade de la recherche de dose de l’essai clinique A4001031, la pharmacocinétique intensive du maraviroc a été évaluée chez 50 sujets pédiatriques pré-traités âgés de 2 à 18 ans (poids de 10,0 à 57,6 kg) et infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5. Les doses ont été données avec de la nourriture durant la phase de pharmacocinétique intensive et optimisées pour atteindre une concentration moyenne sur l’intervalle posologique (Cavg) de plus de 100 ng/mL ; en dehors de cette phase, le maraviroc a été donné avec ou sans nourriture. La dose initiale de maraviroc a été adaptée aux différentes tranches de surface corporelle (en m2) de l’enfant et de l’adolescent, à partir des doses adultes utilisant une surface corporelle de 1,73 m2. De plus, la posologie prenait en compte la prise par les sujets d’inhibiteurs puissants du CYP3A (38/50), d’inducteurs puissants du CYP3A (2/50) ou d’autres médicaments concomitants faisant partie du TFO qui ne sont ni des inhibiteurs puissants du CYP3A ni des inducteurs puissants du CYP3A (10/50). La pharmacocinétique de population a été évaluée chez tous les sujets dont les 47 sujets additionnels qui ont reçu des inhibiteurs puissants du CYP3A qui n’ont pas participé à la phase de recherche de dose. L’impact des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A sur les paramètres pharmacocinétiques du maraviroc chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.

La catégorisation par tranches de surface corporelle (en m2) a été modifiée par une catégorisation par tranches de poids corporel (en kg) pour simplifier la posologie et réduire les erreurs posologiques (voir

rubrique 4.2). L’utilisation de doses basées sur le poids (en kg) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités résulte en des expositions au maraviroc similaires à celles observées chez les adultes pré-traités qui reçoivent les doses recommandées avec des médicaments concomitants. Le profil pharmacocinétique du maraviroc chez l’enfant âgé de moins de 2 ans n’a pas été étudié (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

L’analyse de la population (allant de 16-65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n’a pas montré d’effet de l’âge (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une étude a comparé le profil pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 mL/min, n=6) et celui de patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT), à celui de volontaires sains (n=6). La moyenne géométrique de l’ASCinf (CV %) pour le maraviroc était comme suit : volontaires sains (fonction rénale normale) 1348,4 ng.h/mL (61%); insuffisance rénale sévère 4367,7 ng.h/mL (52%) ; IRT (après la dialyse) 2677,4 ng.h/mL (40%); et IRT (avant la dialyse) 2805,5 ng.h/mL (45%). La Cmax (CV %) était de : 335,6 ng/mL (87%) chez les volontaires sains (fonction rénale normale); 801,2 ng.mL (56%) pour l’insuffisance rénale sévère; 576,7 ng.mL (51%) pour l’IRT (après dialyse) et 478,5 ng/mL (38%) pour l’IRT (avant dialyse). La dialyse avait un effet minime sur l’exposition au maraviroc des patients ayant une IRT. Les expositions observées chez ces patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une IRT sont comparable à celles observées au cours des études menées chez les volontaires sains avec une fonction rénale normale, recevant une dose unique de 300 mg de maraviroc. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant du maraviroc sans un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

De plus, l’étude a comparé le profil pharmacocinétique de multiples doses de maraviroc en association avec saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant 7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr  50 et ≤ 80 mL/min, n=6) et une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et ≤ 50 mL/min, n=6), à celui des volontaires sains (n=6). Les patients recevaient 150 mg de maraviroc à différentes fréquences (volontaires sains – toutes les 12 heures ; insuffisants rénaux légers – toutes les 24 heures ; insuffisants rénaux modérés – toutes les 48 heures). La concentration moyenne (Cm) de maraviroc sur 24 heures était de 445,1 ng/ml, 338,3 ng/mL et 223,7 ng/mL pour les patients ayant une fonction rénale normale, les insuffisants rénaux légers et les insuffisants rénaux modérés respectivement. La (Cm) du maraviroc de 24 à 48 heures chez les patients ayant une insuffisance modérée était basse (Cm: 32,8 ng/mL). Par conséquent, une administration espacée de plus de 24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner des expositions inadéquates dans les 24 à 48 heures.

Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n=8) à modérée (score de Child-Pugh B, n=8) à celle chez des patients sains (n=8). La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l’ASC étaient respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d’une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous-estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique diminuée et à cause d’une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Race

Il n’a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La pharmacocinétique n’a pas été évaluée pour les autres races.

Sexe

Il n’a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.

Pharmacogénomique

La pharmacocinétique du maraviroc dépend de l’activité et du taux d’expression du CYP3A5, qui peuvent être modulés par une variation génétique. Chez les sujets présentant un CYP3A5 fonctionnel (allèle CYP3A5*1), une plus faible exposition au maraviroc a été rapportée par rapport aux sujets chez lesquels l’activité du CYP3A5 est défectueuse (par exemple : CYP3A5*3, CYP3A5*6 et CYP3A5*7). La fréquence allélique du CYP3A5 dépend de l’origine ethnique : la majorité des Caucasiens (~90 %) sont des métaboliseurs lents des substrats du CYP3A5 (c’est-à-dire des sujets ne présentant aucune copie des allèles fonctionnels du CYP3A5) alors qu’environ 40 % des afro-américains et 70 % des africains sub-sahariens s’avèrent être des métaboliseurs rapides (c’est-à-dire des sujets présentant deux copies d’allèles fonctionnels du CYP3A5).

Dans une étude de Phase 1 réalisée chez des sujets sains qui recevaient 300 mg de maraviroc deux fois par jour, les sujets noirs possédant un génotype du CYP3A5 leur conférant une métabolisation rapide du maraviroc (2 allèles du CYP3A5*1 ; n = 12) avaient une ASC respectivement de 37% et 26% plus faibles par rapport à des sujets noirs (n=11) et caucasiens (n=12) avec un génotype du CYP3A5 leur conférant une métabolisation lente du maraviroc (pas d’allèle CYP3A5*1). La différence d’exposition au maraviroc entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides du CYP3A5 était moins importante lorsque le maraviroc était administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A : chez les métaboliseurs rapides du CYP3A5 (n = 12), l’ASC du maraviroc, mesurée après administration de 150 mg de maraviroc une fois par jour + darunavir/cobicistat (800/150 mg), était 17 % plus faible par rapport à celle observée chez les métaboliseurs lents du CYP3A5 (n = 11).

Tous les sujets de l’étude de Phase 1 ont atteints des concentrations de Cmoy pouvant être associées à une efficacité quasi-maximale du maraviroc (75 ng/mL) dans l’étude de Phase 3 réalisée chez des patients adultes non préalablement traités par antirétroviraux (MERIT). Par conséquent, en dépit des différences en termes de prévalence des génotypes du CYP3A5 en fonction de l’origine ethnique, l’influence du génotype du CYP3A5 sur l’exposition au maraviroc n’est pas considérée comme étant cliniquement significative ; aucun ajustement posologique du maraviroc en fonction du génotype du CYP3A5 ou de l’origine ethnique n’est nécessaire.

L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez les singes (100% d’occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Il n’a pas été rapporté de conséquence indésirable chez les souris et les êtres humains chez qui le récepteur CCR5 est absent par délétion génétique.

Les études in vitro et in vivo ont montré que le maraviroc avait un potentiel pour augmenter l’intervalle QT à des doses supra-thérapeutiques sans signes d’arythmie.

Des études de toxicité de dose répétée chez le rat ont identifié le foie comme organe cible principal de la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie du canal biliaire et nécrose).

Le potentiel carcinogène de maraviroc a été évalué par une étude de 6 mois sur des souris transgéniques et par une étude de 24 mois chez le rat. Chez la souris, aucune augmentation statistiquement significative de l’incidence de tumeurs n’a été rapportée à des niveaux d’expositions

systémiques compris entre 7 et 39 fois l’exposition chez l’homme (mesure de l’ASC 0-24 heures de la forme libre) à la dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l’administration de maraviroc à une exposition systémique 21 fois supérieure à celle attendue chez l’homme, a généré des adénomes thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d’adaptation. Ces résultats sont considérés comme peu significatifs pour l’homme. De plus, des cholangiocarcinomes (2/60 mâles à 900 mg/kg) et un cholangiome (1/60 femelle à 500 mg/kg) ont été rapportés au cours de l’étude chez le rat à une exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l’exposition libre systémique attendue chez l’homme.

Le maraviroc ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de la souris.

Le maraviroc n’a pas eu d’effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n’a pas altéré le sperme des rats mâles traités jusqu’à 1 000 mg/kg. L’exposition à ce niveau de dose correspond à 39 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.

Des études de développement embryofœtal ont été menées chez le rat et le lapin à des doses atteignant 39 et 34 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin 7 fœtus ont présenté des anomalies externes à des doses maternelles toxiques et 1 fœtus à la dose moyenne de 75 mg/kg.

Des études de développement pré- et post-natal ont été réalisées chez le rat à des doses atteignant 27 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Une légère augmentation de l’activité motrice chez les rats mâles ayant reçu des doses élevées lors du sevrage et à l’âge adulte a été rapportée, alors qu’aucun effet n’a été observé chez les femelles. Les autres paramètres de développement de cette progéniture, notamment les performances en termes de fertilité et de reproduction, n’ont pas été modifiés par l’administration de maraviroc chez la mère.

Sans objet.

4 ans. Après première ouverture : 60 jours.

Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C et doit être éliminé dans les 60 jours suivant la première ouverture du flacon. La date d’élimination de la solution buvable doit être inscrite sur l’étui, dans l’espace prévu à cet effet. La date doit être inscrite dès l’ouverture du flacon pour la première utilisation de la solution buvable.

Flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant contenant 230 ml de solution buvable de maraviroc à 20 mg/ml. La boîte contient également un adaptateur en polyéthylène de basse densité ou en caoutchouc thermoplastique qui se fixe sur le flacon et un dispositif d’administration pour usage oral de 10 ml, composé d'un cylindre en polypropylène (gradué en ml) et d’un piston en polyéthylène.

Le dispositif d’administration pour usage oral permet de mesurer avec précision la dose prescrite de solution buvable.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

EU/1/07/418/013

L’AUTORISATION

Date de première autorisation :18 septembre 2007 Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.