1Dénomination du médicament
Amvuttra 25 mg solution injectable en seringue préremplie
2Composition qualitative et quantitative
Chaque seringue préremplie contient du vutrisiran sodique correspondant à 25 mg de vutrisiran dans 0,5 mL de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable (injection).
Solution limpide, incolore à jaune (pH d’environ 7 ; osmolalité 210 à 390 mOsm/kg).
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Amvuttra est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine, chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 (hATTR-PN).
Amvuttra est indiqué dans le traitement de l’amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire, chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie (ATTR-CM).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’amylose. Le traitement doit être démarré le plus tôt possible après l’apparition de la maladie afin d’empêcher le développement d’une invalidité.
Posologie
La posologie recommandée d’Amvuttra est de 25 mg administrés par injection sous-cutanée une fois tous les 3 mois.
Une supplémentation en vitamine A à une dose d’environ 2 500 UI à 3 000 UI par jour au maximum est recommandée pour les patients traités par Amvuttra (voir rubrique 4.4).
La décision de poursuivre le traitement chez les patients dont la maladie évolue en polyneuropathie de stade 3 doit être prise à la discrétion du médecin, après évaluation globale des bénéfices et des risques.
Les données concernant le vutrisiran chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) et chez les patients présentant à la fois une insuffisance cardiaque de classe III de la NYHA et une maladie de stade 3 selon la classification du NAC (National Amyloidosis Centre) sont limitées. Cependant, si les patients
traités par le vutrisiran évoluent vers ces stades, ces données semblent indiquer que les patients peuvent rester sous traitement.
Dose oubliée En cas d’oubli d’une dose, Amvuttra doit être administré dès que possible. L’administration doit être reprise tous les 3 mois, à compter de la dernière dose administrée.
Populations particulières
Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 × la limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (AST) > 1 × LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et tout autre taux d’AST) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et tout autre taux d’AST). Le vutrisiran n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2). Le vutrisiran n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal et ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Amvuttra chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Amvuttra est destiné à une administration par voie sous-cutanée uniquement.
Amvuttra peut être administré par un professionnel de santé, par le patient ou par un aidant.
Les patients ou les aidants peuvent administrer Amvuttra après avoir été formés par un professionnel de santé à la technique correcte d’injection sous-cutanée.
Ce médicament est prêt à l’emploi et à usage unique exclusivement.
Inspecter visuellement la solution pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. Ne pas utiliser en présence de coloration anormale ou de particules.
Avant l’administration, si elle est conservée au froid, la seringue préremplie doit être réchauffée en laissant le carton à température ambiante pendant environ 30 minutes. L’injection sous-cutanée doit être administrée dans l’un des sites suivants : l’abdomen, les cuisses ou les bras. En cas d’injection dans le bras, celle-ci doit être effectuée par un professionnel de santé ou un aidant. Amvuttra ne doit pas être injecté dans du tissu cicatriciel ou dans des zones rougies, enflammées ou gonflées. En cas d’injection dans l’abdomen, la zone entourant le nombril doit être évitée.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité grave (p. ex. anaphylaxie) à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés
dans la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Carence en vitamine A
En réduisant le taux de la protéine transthyrétine (TTR) sérique, le traitement par Amvuttra entraîne une diminution des taux sériques de vitamine A (rétinol) (voir rubrique 5.1). Les taux sériques de vitamine A inférieurs à la limite inférieure de la normale doivent être corrigés et tout symptôme ou signe oculaire dû à une carence en vitamine A doit être évalué avant l’instauration du traitement par Amvuttra.
Les patients traités par Amvuttra doivent prendre une supplémentation orale quotidienne de vitamine A d’environ 2 500 UI à 3 000 UI maximum, afin de réduire le risque potentiel de symptômes oculaires dus à une carence en vitamine A. Une consultation ophtalmologique est recommandée chez les patients présentant des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A, notamment une vision nocturne réduite ou une cécité nocturne, une sécheresse oculaire persistante, une inflammation oculaire, une inflammation ou une ulcération de la cornée, un épaississement ou une perforation de la cornée.
Au cours des 60 premiers jours de la grossesse, des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à un risque accru de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l’instauration d’un traitement par Amvuttra et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6). Si une femme planifie une grossesse, Amvuttra et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être surveillés et revenus à la normale avant la tentative de conception. Les taux sériques de vitamine A peuvent rester faibles pendant plus de 12 mois après la dernière dose d’Amvuttra.
En cas de grossesse non planifiée, le traitement par Amvuttra doit être interrompu (voir rubrique 4.6). Aucune recommandation ne peut être donnée concernant la poursuite ou l’interruption de la supplémentation en vitamine A au cours du premier trimestre d’une grossesse non planifiée. Si la supplémentation en vitamine A est poursuivie, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 3 000 UI par jour, en raison du manque de données justifiant des doses plus élevées. Par la suite, une supplémentation en vitamine A de 2 500 UI à 3 000 UI par jour devra être reprise aux deuxième et troisième trimestres si les taux sériques de vitamine A ne sont pas encore revenus à la normale, en raison du risque accru de carence en vitamine A au troisième trimestre.
On ignore si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse sera suffisante pour prévenir le déficit en vitamine A si la femme enceinte continue de recevoir Amvuttra. Cependant, il n’est pas attendu que l’augmentation de la supplémentation en vitamine A à plus de 3 000 UI par jour pendant la grossesse permette le rétablissement d’un taux plasmatique normal de rétinol en raison du mécanisme d’action d’Amvuttra. Une telle supplémentation peut être dangereuse pour la mère et le fœtus.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée. Le vutrisiran ne devrait pas causer d’interactions ni être influencé par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450, ni moduler l’activité des transporteurs. Par conséquent, le vutrisiran ne devrait pas avoir d’interactions cliniquement significatives avec d’autres médicaments.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Le traitement par Amvuttra diminue les taux sériques de vitamine A. Des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à une augmentation du risque de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme envisage une grossesse, Amvuttra et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être contrôlés et revenus à la normale avant la tentative de conception (voir rubrique 4.4). Les taux sériques de vitamine A peuvent rester faibles pendant plus de 12 mois après la dernière dose du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’Amvuttra chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du risque de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, Amvuttra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Par mesure de précaution, les taux de vitamine A (voir rubrique 4.4) et d’hormone thyréostimulante ou thyréostimuline (TSH) doivent être mesurés au début de la grossesse. Une surveillance étroite du fœtus doit être effectuée en cas de grossesse non planifiée, en particulier durant le premier trimestre.
Allaitement
On ne sait pas si le vutrisiran est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du vutrisiran dans le lait animal (voir rubrique 5.3).
La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Amvuttra doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet d’Amvuttra sur la fertilité chez l’homme. Aucune incidence sur la fertilité mâle ou femelle n’a été détectée dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Amvuttra n’a aucune influence, ou une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Liste des effets indésirables
Le profil de sécurité d’Amvuttra a été caractérisé à partir des données d’études cliniques de phase III contrôlées et randomisées. Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données regroupées des études HELIOS-A et HELIOS-B sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par termes préférentiels et par classe de systèmes d’organes (SOC) selon la terminologie MedDRA. La fréquence des effets indésirables est exprimée selon la catégorie suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Tableau 1 : Effets indésirables signalés pour Amvuttra
Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence Troubles généraux et anomalies au site Réaction au site Fréquent d’administration d’injectiona Investigations Alanine aminotransférase Fréquent
augmentée
Phosphatase alcaline Fréquent sanguine augmentée a Les symptômes rapportés comprenaient des bleus, un érythème, une douleur, un prurit et une chaleur. Les réactions au site d’injection étaient légères, transitoires et n’ont pas conduit à l’interruption du traitement.
Description d’effets indésirables particuliers
Bilan hépatique Dans l’étude HELIOS-B, 97 patients (30 %) traités par Amvuttra et 78 patients (24 %) recevant le placebo ont présenté une légère augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) supérieure à la LSN et inférieure ou égale à 3 × LSN. Tous les patients traités par Amvuttra présentant une légère élévation du taux d’ALAT étaient asymptomatiques et chez la majorité d’entre eux, le taux d’ALAT s’est normalisé avec la poursuite du traitement.
Immunogénicité Dans les études HELIOS-A et HELIOS-B, respectivement 4 (3,3 %) et 1 (0,3 %) patients traités par Amvuttra ont développé des anticorps anti-médicament (ADA). Dans les deux études, les titres d’ADA étaient faibles et transitoires et ne semblaient pas affecter l’efficacité clinique, le profil de sécurité, ou le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique du vutrisiran.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
En cas de surdosage, il est recommandé de suivre le patient, si cela est indiqué sur le plan médical, afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique adapté, si nécessaire.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX18
Mécanisme d’action
Amvuttra contient du vutrisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, stabilisé chimiquement, qui cible spécifiquement les ARN messagers (ARNm) mutés et/ou sauvages de la transthyrétine (TTR) et qui est lié de manière covalente à un ligand contenant trois résidus de N- acétylgalactosamine (GalNAc) permettant de délivrer le pARNi aux hépatocytes.
Grâce à un processus naturel appelé interférence par ARN (ARNi), le vutrisiran provoque la dégradation catalytique de l’ARNm de la TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution des taux sériques de protéine TTR amyloïdogène mutée et sauvage, réduisant ainsi les dépôts de TTR amyloïde dans les tissus.
Effets pharmacodynamiques
Dans l’étude HELIOS-A, le taux sérique moyen de TTR était rapidement réduit dès le jour 22, avec une réduction moyenne de la TTR de 73 %, proche de l’état d’équilibre, à la semaine 6. Avec des doses répétées de 25 mg tous les 3 mois, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement étaient de 83 % et 88 %, respectivement. Des réductions similaires de taux de TTR ont été observées indépendamment du génotype (V30M ou non V30M), de la prise antérieure d’un stabilisateur de TTR, du poids, du sexe, de l’âge ou de l’origine ethnique.
Dans l’étude HELIOS-B, le profil de réduction du taux sérique moyen de TTR concordait avec celui observé dans l’étude HELIOS-A, et était similaire dans tous les sous-groupes étudiés (âge, sexe, origine ethnique, poids corporel, statut des anticorps anti-médicaments [ADA], type d’ATTR [type sauvage ou héréditaire], classe NYHA et traitement par tafamidis à l’entrée dans l’étude).
La TTR sérique est un transporteur de la protéine 4 de liaison au rétinol, qui est le principal transporteur de la vitamine A dans le sang. Dans l’étude HELIOS-A, Amvuttra a réduit les taux sériques de vitamine A avec des réductions moyennes maximales et minimales à l’état d’équilibre de 70 % et 63 %, respectivement (voir rubriques 4.4 et 4.5). Dans l’étude HELIOS-B, les réductions du taux sérique de vitamine A concordaient avec celles observées dans l’étude HELIOS-A.
Dans l’étude HELIOS-B, chez les patients traités par Amvuttra, les taux de NT-proBNP et de troponine I, biomarqueurs cardiaques associés à l’insuffisance cardiaque, sont restés relativement stables pour la variation médiane à 30 mois par rapport aux valeurs initiales, dans la population totale (NT-proBNP : augmentation de 9 % ; troponine I : diminution de 10 %), tandis qu’une aggravation des taux a été observée chez les patients recevant le placebo (NT-proBNP : augmentation de 52 % ; troponine I : augmentation de 22 %). Des tendances cohérentes ont été observées dans la population en monothérapie.
Dans l’étude HELIOS-B, dans la population totale, les échocardiogrammes évalués de façon centralisée ont montré, par rapport au placebo, une réduction de l’épaisseur de la paroi du VG en faveur d’Amvuttra (différence de moyenne des MC : -0,4 mm [IC à 95 % : -0,8 ; -0,0]), ainsi qu’une réduction de la déformation longitudinale (différence de moyenne des MC : -1,23 % [IC à 95 % : -1,73 ; -0,73]). Les résultats étaient cohérents dans la population en monothérapie.
Efficacité et sécurité cliniques
Amylose hATTR avec polyneuropathie L’efficacité d’Amvuttra a été évaluée dans une étude clinique internationale, randomisée et en ouvert (HELIOS-A) chez des patients adultes atteints d’hATTR-PN. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 3:1 pour recevoir 25 mg d’Amvuttra (N = 122) par voie sous-cutanée une fois tous les 3 mois, ou 0,3 mg/kg de patisiran (N = 42) par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines. La période de traitement de l’étude s’est déroulée sur 18 mois avec deux analyses, à 9 et 18 mois. Quatre- vingt-dix-sept pour cent (97 %) des patients traités par Amvuttra ont terminé au moins 18 mois des traitements attribués (vutrisiran ou patisiran). Les évaluations de l’efficacité étaient basées sur une comparaison entre le bras vutrisiran de l’étude et un groupe placebo externe (bras placebo de l’étude de phase 3 APOLLO) composé d’une population similaire de patients atteints d’hATTR-PN. L’évaluation de la non-infériorité de la réduction du taux sérique de TTR était basée sur la comparaison entre le bras vutrisiran et le bras patisiran au sein de l’étude.
Parmi les patients ayant reçu Amvuttra, l’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de 60 ans (intervalle de 34 à 80 ans), 38 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 65 % des patients étaient des hommes. Vingt-deux (22) variants différents de la TTR étaient représentés : V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) et Autres (18 %). Vingt pour cent (20 %) des patients présentaient le génotype V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 69 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; neuropathie sensitive et motrice légère autonome des membres
inférieurs) et 31 % étaient atteints d’une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire, déficience modérée des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Il n’y avait pas de patients atteints d’une maladie de stade 3. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients avaient déjà été traités par des stabilisateurs de tétramère de TTR. Selon la classification de l’insuffisance cardiaque de la New York Heart Association (NYHA), 9 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe I et 35 % présentaient une insuffisance cardiaque de classe II. Trente-trois pour cent (33 %) des patients remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique).
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neuropathique mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score). Ce critère d’évaluation est une mesure composite de la neuropathie motrice, sensitive et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des tests sensitifs quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et de la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience.
Le changement, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND) a été évalué comme un critère secondaire. Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonome, aux symptômes de polyneuropathie et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie.
Les autres critères d’évaluation secondaires comprenaient la vitesse de marche (test de marche de 10 mètres), l’état nutritionnel (IMCm) et l’aptitude à accomplir les activités de la vie quotidienne et à participer à la vie sociale (selon l’échelle d’incapacité globale de Rasch [R-ODS]), selon les déclarations des patients.
Le traitement par Amvuttra dans l’étude HELIOS-A a montré des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d’évaluation (Tableau 2 et Figure 1) mesurés entre l’entrée dans l’étude et les 9e et 18e mois, par rapport au groupe placebo externe de l’étude APOLLO (tous p < 0,0001).
La réduction moyenne en pourcentage du taux de TTR jusqu’au 18e mois était de 84,7 % pour le vutrisiran et de 80,6 % pour le patisiran. Le pourcentage de réduction des taux sériques de TTR dans le groupe vutrisiran était non inférieur (selon les critères prédéfinis) à celui du groupe patisiran au sein de l’étude jusqu’au 18e mois, avec une différence médiane de 5,3 % (IC à 95 % : 1,2 %, 9,3 %).
Tableau 2 : Résumé des résultats d’efficacité clinique de l’étude HELIOS-A
Évolution par rapport à Amvuttra -placebob Référence, moyenne
la référence, moyenne Différence entre les
Critère (E-T)
des MC (ETM) traitements, Valeur p
d’évaluationa
Amvuttra Placebob moyenne des MC
Amvuttra Placebob
N = 122 N = 77 (IC à 95 %)
9e mois -17,0
mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) p < 0,0001 (-21,8 ; -12,2)
QdV-ND de -16,2
47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) p < 0,0001
Norfolkc (-21,7 ; -10,8)
Test de
marche sur 0,13
1,01 (0,39) 0,79 (0,32) 0 (0,02) -0,13 (0,03) p < 0,0001
10 mètres (0,07 ; 0,19)
(m/s)d 18 mois e
-28,5
mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) p < 0,0001 (-34,0 ; -23,1)
QdV-ND de -21.0
47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) p < 0,0001
Norfolkc (-27,1 ; -14,9)
Test de
marche sur -0,02 0,24
1,01 (0,39) 0,79 (0,32) -0,26 (0,04) p < 0,0001
10 mètres (0,03) (0,15 ; 0,33)
(m/s)d
1057,5 989,9 -115,7 140,7
IMCme 25,0 (9,5) p < 0,0001
(233,8) (214,2) (13,4) (108,4 ; 172,9)
8,4
R-ODSf 34,1 (11,0) 29,8 (10,8) -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) p < 0,0001 (6,5 ; 10,4) Abréviations : IC = intervalle de confiance ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; IMCm = indice de masse corporelle modifié ; mNIS = modified Neuropathy Impairment Score ; (score de déficience neuropathique modifié) ; QoL- ND = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Qualité de vie – Neuropathie diabétique) ; E-T = écart type ; ETM = erreur type de la moyenne a Tous les critères d’évaluation du 9e mois ont été analysés à l’aide de l’analyse de covariance (ANCOVA) avec la méthode
d’imputation multiple (IM) et tous les critères d’évaluation du 18e mois ont été analysés à l’aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (mixed effect model repeated measures, MMRM) b Groupe placebo externe de l’étude contrôlée randomisée APOLLO c Un nombre moins élevé indique une déficience moindre/la présence de symptômes moins nombreux d Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre e IMCm : indice de masse corporelle (IMC ; kg/m2) multiplié par l’albumine sérique (g/L) ; un nombre plus élevé indique un
meilleur état nutritionnel. f Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre.
Figure 1 : Évolution du score mNIS+7 par rapport à l’entrée dans l’étude (9e et 18e mois)
28,1 2,3
Évolution du score mNIS+7 moyenne des MC (ETM) Placeboa
14,8 2,0 -28,5 (IC à 95 % : -34,0, -23,1)
p 6,5x10-20
17,0 (IC à 95 % : -21,8, -12,2) p 3,5x10-12
Amvuttra -0,5 1,6 -2,2 1,4
Entrée dans l’étude 9e mois 18e mois N évaluable Placeboa Amvuttr
Une diminution du score mNIS+7 indique une amélioration ∆ indique la différence entre les groupes de traitement, représentée par la différence de moyenne des MC (IC à 95 %) pour AMVUTTRA - placebo externe. Tous les critères d’évaluation du 9e mois ont été analysés à l’aide de l’analyse de la covariance (ANCOVA) avec la méthode d’imputation multiple (IM) et tous les critères d’évaluation du 18e mois ont été analysés à l’aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (MMRM) a Groupe placebo externe de l’étude contrôlée randomisée APOLLO
Par rapport au placebo, les patients recevant Amvuttra ont connu des bénéfices similaires au niveau du score total mNIS+7 et du questionnaire de qualité de vie QdV-ND de Norfolk aux 9e et 18e mois dans tous les sous-groupes, y compris pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’origine géographique, le score sur l’échelle de déficience neurologique NIS, le génotype V30M, la prise antérieure d’un stabilisateur de TTR, le stade de la maladie et les patients présentant ou non des critères prédéfinis d’atteinte cardiaque.
La fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) est un biomarqueur pronostique de dysfonction cardiaque. Les valeurs à l’entrée dans l’étude du NT-proBNP (moyenne géométrique) étaient de 273 ng/L et 531 ng/L chez les patients traités par Amvuttra et par le placebo, respectivement. Au 18 e mois, la moyenne géométrique des taux de NT-proBNP a diminué de 6 % chez les patients sous Amvuttra, alors qu’une augmentation de 96 % a été observée chez les patients sous placebo.
Les échocardiogrammes évalués de façon centralisée ont montré des modifications de l’épaisseur de la paroi du VG (différence de moyenne des MC : -0,18 mm [IC à 95 % : -0,74 ; 0,38]) et de la déformation longitudinale (différence de moyenne des MC : -0,4 % [IC à 95 % : -1,2 ; 0,4]) avec le traitement par Amvuttra par rapport au placebo.
Amylose wtATTR ou hATTR avec cardiomyopathie L’efficacité d’Amvuttra a été démontrée dans une étude clinique internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (HELIOS-B) chez des patients adultes atteints d’ATTR-CM. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour recevoir 25 mg d’Amvuttra par voie sous-cutanée une fois tous les 3 mois ou le placebo correspondant. À l’inclusion, 40 % des patients
recevaient un traitement par tafamidis. L’attribution du traitement a été stratifiée selon les critères suivants : traitement par tafamidis à l’inclusion, type d’ATTR (amylose ATTRwt ou hATTR), sévérité de la maladie à l’entrée dans l’étude (classe I ou II selon la classification de la NYHA et âge < 75 ans par rapport aux autres).
Parmi les patients ayant reçu Amvuttra, l’âge médian des patients à l’inclusion était de 77 ans (intervalle de 45 à 85 ans) et 92 % étaient des hommes. Quatre-vingt-cinq pour cent (85 %) des patients étaient caucasiens, 7 % étaient noirs ou afro-américains, et 6 % étaient asiatiques. Quatre- vingt-neuf pour cent (89 %) des patients présentaient une amylose ATTRwt et 11 % présentaient une amylose hATTR. Selon la classification de l’insuffisance cardiaque de la NYHA, 15 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe I, 77 % de classe II, et 8 % de classe III et étaient au stade 1 ou 2 de l’ATTR selon le score NAC. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient comparables entre les groupes de traitement.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le critère composite de la mortalité toutes causes confondues et des événements CV récurrents (hospitalisations CV et consultations en urgence pour insuffisance cardiaque [UIC]) pendant la période de traitement en double aveugle et jusqu’à 36 mois ; ce critère était évalué dans la population totale et dans la population en monothérapie (définie comme correspondant aux patients ne recevant pas de tafamidis à l’inclusion).
Amvuttra a entraîné des réductions significatives du risque de mortalité toutes causes confondues et d’événements CV récurrents par rapport au placebo dans la population totale et dans la population en monothérapie, respectivement de 28,2 % et 32,8 % (Tableau 3). Dans l’étude HELIOS-B, environ 77 % des décès étaient d’origine CV. Le taux de décès d’origine CV et de décès d’origine non CV était inférieur chez les patients traités par Amvuttra par rapport à ceux recevant le placebo. Parmi les événements CV, 87,9 % étaient des hospitalisations CV et 12,1 % étaient des consultations UIC. La Figure 2 présente une courbe de Kaplan-Meier illustrant le délai avant premier événement CV ou mortalité toutes causes confondues.
Les deux composants du critère d’évaluation composite principal ont individuellement contribué à l’effet du traitement dans la population totale et dans la population en monothérapie (Tableau 3).
Dans l’analyse du critère d’évaluation secondaire de mortalité toutes causes confondues basée sur les données jusqu’au 42e mois et incluant les données de survie de l’ensemble des patients pour la période en double aveugle et jusqu’à 6 mois supplémentaires, Amvuttra a entraîné une réduction de 35,5 % du risque de décès par rapport au placebo dans la population totale (hazard ratio : 0,645 ; IC à 95 % : 0,463 ; 0,898 ; p = 0,0098) et une réduction de 34,5 % dans la population en monothérapie (hazard ratio : 0,655 ; IC à 95 % : 0,440 ; 0,973 ; p = 0,0454).
Tableau 3 : Critère d’évaluation composite principal et ses composantes individuelles dans l’étude HELIOS-B
Critère d’évaluation populationtotale Population en monothérapie
Amvuttra Placebo Amvuttra Placebo
(N = 326) (N = 328) (N = 196) (N = 199)
Critère d’évaluation Hazard ratio
composite principala (IC à 95 %)b 0,718 (0,555 ; 0,929) 0,672 (0,487 ; 0,929)
Valeur pb 0,0118 0,0162
Composantes du critère d’évaluation composite principal Mortalité toutes
causes confondues Hazard ratio 0,694 (0,490 ; 0,982) 0,705 (0,467 ; 1,064) (IC à 95 %)c
Hospitalisations CV Rapport de taux relatif (IC à
et visites UIC 0,733 (0,610 ; 0,882) 0,676 (0,533 ; 0,857) 95 %)d Abréviations : IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; UIC = (consultation en) urgence pour insuffisance cardiaque La transplantation cardiaque et la pose d’un dispositif d’assistance ventriculaire gauche sont traitées comme un décès. Les décès survenus après l’arrêt de l’étude sont inclus dans l’analyse de la composante mortalité toutes causes confondues. a Critère d’évaluation composite principal défini comme suit : critère composite de la mortalité toutes causes confondues et des
événements CV récurrents. L’analyse principale incluait un suivi d’au moins 33 mois (et jusqu’à 36 mois) de tous les patients. b Le hazard ratio (IC à 95 %) et la valeur p sont basés sur un modèle de Andersen-Gill modifié. c Le hazard ratio (IC à 95 %) est basé sur un modèle de Cox à risques proportionnels. d Le rapport de taux relatif (IC à 95 %) est basé sur un modèle de régression de Poisson.
Figure 2 : Délai avant le premier événement CV ou la mortalité toutes causes confondues (population totale)
100
Probabilité d’ of absence d’ or
événements CV ou (%)de 90
Probability CV Events Mortality Free 80
70 AMVUTTRA AMVUTTRA 60
50 Placebo Placebo
décès (%) 40
30
20
10
0 HR : 0,716 (0,566 ; 0,905) ; valeur p : 0,0062 HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Mois Month Nb. de patients à risque (nb. Cumulé d’événements) No. at Risk (Cumulative No. of Events) Placebo
Placebo 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 0 (159) AMVUTTRA
AMVUTTRA 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (125)
Abréviation : IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; HR = hazard ratio. La transplantation cardiaque et la pose d’un dispositif d’assistance ventriculaire gauche sont traitées comme un décès. Les courbes de Kaplan-Meier sont ajustées en fonction des caractéristiques de la maladie à l’entrée dans l’étude, en utilisant la méthode de pondération par la probabilité inverse d’être traité. Le HR et l’IC à 95 % sont basés sur un modèle de Cox à risques proportionnels, et la valeur p est basée sur test du log-rank.
Pour le critère d’évaluation composite principal, les résultats des analyses en sous-groupes étaient en faveur d’Amvuttra dans tous les sous-groupes prédéfinis, dans la population totale et dans la population en monothérapie. Dans le sous-groupe de patients recevant un traitement par tafamidis à l’inclusion, Amvuttra a entraîné une réduction numérique de 21,5 % du risque de mortalité toutes causes confondues et d’événements CV récurrents par rapport au placebo (hazard ratio : 0,785 ; IC à 95 % : 0,511 ; 1,207) (Figure 3).
Figure 3 : Analyses en sous-groupes du critère d’évaluation composite principal (population totale) HR
HR 95% IC à 95CI %
Population totyale (N = 654)
Overall (N=654) 0,718
0.718 (0,555 ;0.929)
(0.555, 0,929)
Traitement parTafamidis tafamidis à l’inclusion use at baseline
Non (N = 395) No (N=395) 0.672
0,672 (0.487,
(0,487 ;0.929) 0,929)
Oui (N = 259) Yes (N=259) 0,785
0.785 (0,511 ;1.207)
(0.511, 1,207)
Âge à l’inclusion Age at baseline
< 75 ans (N = 257)<75 (N=257) 0.545
0,545 (0.348,
(0,348 ;0.854) 0,854)
≥ 75 ans (N = 397)≥75 (N=397) 0,806 (0584 ; 1.114) 1,114)
0.806 (0.584, Type d’ATTR ATTR disease type
hATTR (N = 76) hATTR (N=76) 0,922
0.922 (0,494 ;1.724)
(0.494, 1,724)
ATTRwt (N = 578) 0,674 (0,506 ; 0,898)
wtATTR (N=578) 0.674 (0.506, 0.898)
Classe NYHA àNYHA l’inclusion class at baseline
I/II (N = 592) 0,727 (0,552 ;0.958) 0,958)
I/II (N=592) 0.727 (0.552,
III (N = 62) 0,681 (0,330 ; 1,406)
III (N=62) 0.681 (0.330, 1.406)
Taux de NT-proBNP à l’inclusion NT-pro-BNP at baseline
≤ 2 000 (N = 342) 0,525 (0,349 ; 0,788)
≤2000 (N=342) 0.525 (0.349, 0.788)
> 2 000 (N = 312) 0,798 (0,562 ; 1,133)
>2000 (N=312) 0.798 (0.562, 1.133)
0,5
0.5 1 2 Favours
En faveur Amvuttra
d’Amvuttra Favours
En Placebo
faveur du placebo
Abréviations : ATTR = amylose à transthyrétine ; ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage ; IC = intervalle de confiance ; hATTR = amylose à transthyrétine héréditaire ; HR = hazard ratio ; NT-proBNP = fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B ; NYHA = New York Heart Association ; Le HR et l’IC à 95 % sont basés sur des analyses du modèle de Andersen-Gill modifié.
Les effets du traitement par Amvuttra sur la capacité fonctionnelle, l’état de santé rapporté par les patients et la qualité de vie, ainsi que la sévérité des symptômes de l’insuffisance cardiaque ont été évalués par la variation à 30 mois par rapport à la valeur initiale, respectivement du test de marche de 6 minutes (6-Minute Walk Test [6-MWT]), du score résumé global du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary [KCCQ-OS]) et de la classe NYHA. Le KCCQ-OS est composé de quatre domaines incluant les symptômes totaux (fréquence des symptômes et charge des symptômes), les limitations physiques, la qualité de vie et les limitations sociales. Le score résumé global et les scores des domaines varient de 0 à 100, des scores plus élevés indiquant un meilleur état de santé. Un effet de traitement statistiquement significatif en faveur d’Amvuttra a été observé pour la distance parcourue lors du 6-MWT, le score KCCQ-OS, ainsi que la stabilisation ou l’amélioration de la classe NYHA, aussi bien dans la population totale que dans la population en monothérapie (Tableau 4). Ces résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes étudiés. L’effet du traitement sur le score KCCQ-OS était cohérent dans les quatre domaines évalués.
Tableau 4. Variation à 30 mois par rapport aux valeurs initiales de la distance parcourue lors du 6-MWT, du score KCCQ-OS et de la classe NYHA
Population totale Population en monothérapie
Amvuttra Placebo Amvuttra Placebo
(N = 326) (N = 328) (N = 196) (N = 199)
6-MWT (mètres) Valeur à l’inclusion moyenne (E-
372 (104) 377 (96) 363 (103) 373 (98) T) Variation au mois 30 par rapport
à la valeur initiale, moyenne des -45 (5) -72 (5) -60 (7) -92 (6) MC (ETM)a Différence entre les traitements
26 (13 ; 40) 32 (14 ; 50) par rapport au placebo, moyenne des MC (IC à 95 %)
< 0,0001 0,0005 Valeur pa,b KCCQ-OS (points) Valeur à l’inclusion moyenne (E-
73 (19) 72 (20) 70 (20) 70 (21) T) Changement au mois 30 par rapport
-10 (1) -15 (1) -11 (2) -19 (2) à la valeur initiale, moyenne des MC (ETM)a Différence entre les traitements
6 (2 ; 9) 9 (4 ; 13) par rapport au placebo, moyenne des MC (IC à 95 %)
0,0008 0,0003 Valeur pa,b Classe NYHA % de patients avec une
stabilisation ou une amélioration 68 61 66 56 de la classe NYHA au mois 30
9 13 Différence par rapport au placebo
(1 ; 16) (3 ; 22) (IC à 95 %)c Valeur pc
0,0217 0,0121 Abréviations : 6-MWT = 6-minute walk test (test de marche de 6 minutes) ; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (questionnaire de Cardiomyopathie de Kansas City) ; MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; E-T = écart-type ; ETM = erreur type de la moyenne ; NYHA = New York Heart Association a Pour les évaluations manquantes pour cause de décès (incluant la transplantation cardiaque et la pose d’un dispositif d’assistance
ventriculaire gauche), ainsi que l’incapacité de marcher pour cause de progression de l’ATTR (concerne uniquement le 6-MWT), les données ont été imputées par rééchantillonnage des 10 % des pires valeurs parmi les variations observées. b Estimé à partir du modèle MMRM (modèle à effets mixtes pour mesures répétées). c Basé sur la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le vutrisiran dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en cas d’amylose hATTR (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques d’Amvuttra ont été caractérisées en mesurant les concentrations plasmatiques et urinaires de vutrisiran.
Absorption
Après administration sous-cutanée, le vutrisiran est rapidement absorbé avec un temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale (tmax) de 3,0 heures (intervalle : 2,0 à 6,5). Au schéma posologique recommandé de 25 mg une fois tous les 3 mois par voie sous-cutanée, les concentrations
maximales moyennes (% coefficient de variation [% CV]) à l’état d’équilibre (Cmax), et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre 0 et 24 heures (ASC0-24) étaient respectivement de 0,12 μg/mL (64,3 %), et 0,80 μg·h/mL (35,0 %). Il n’y a pas eu d’accumulation de vutrisiran dans le plasma après des administrations trimestrielles répétées.
Distribution
Le vutrisiran se lie à plus de 80 % aux protéines plasmatiques dans la plage de concentrations observées chez l’homme à la dose de 25 mg une fois tous les 3 mois par voie sous-cutanée. La liaison du vutrisiran aux protéines plasmatiques était dépendante de la concentration et diminuait avec l’augmentation des concentrations de vutrisiran (de 78 % à 0,5 µg/mL à 19 % à 50 µg/mL). L’estimation de la population pour le volume apparent de distribution du compartiment central (Vd/F) du vutrisiran chez l’homme était de 10,2 L (% d’erreur standard relative [RSE] = 5,71 %). Le vutrisiran est principalement distribué dans le foie après l’administration sous-cutanée.
Biotransformation
Le vutrisiran est métabolisé par des endonucléases et des exonucléases en courts fragments nucléotidiques de taille variable dans le foie. Il n’y a pas de métabolites majeurs circulant chez l’homme. Des études in vitro indiquent que le vutrisiran n’est pas métabolisé par les enzymes du CYP450.
Élimination
Après l’administration d’une dose unique de 25 mg par voie sous-cutanée, la clairance plasmatique apparente médiane était de 21,4 L/h (intervalle : 19,8 ; 30,0). La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) médiane du vutrisiran était de 5,23 (intervalle : 2,24 ; 6,36) heures. Après l’administration d’une dose unique sous-cutanée de 5 à 300 mg, la fraction moyenne de substance active sous forme inchangée éliminée dans l’urine a varié de 15,4 à 25,4 % et la clairance rénale moyenne a varié de 4,45 à 5,74 L/h pour le vutrisiran.
Linéarité/non-linéarité
Après l’administration de doses sous-cutanées uniques comprises entre 5 et 300 mg, la Cmax du vutrisiran s’est avérée proportionnelle à la dose, tandis que l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à partir du moment de l’administration extrapolée à l’infini (ASCinf) et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à partir du moment de l’administration jusqu’à la dernière concentration mesurable (ASCdern) étaient légèrement plus que proportionnelles à la dose.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population chez des sujets sains et des patients atteints d’amylose hATTR (n = 202) ont montré une relation dose-dépendante entre les concentrations hépatiques prédites de vutrisiran et les réductions du taux sérique de TTR. Les réductions médianes maximales, minimales et moyennes du taux de TTR prédites par le modèle à l’état d’équilibre étaient respectivement de 88 %, 86 % et 87 %, confirmant une variabilité minimale entre la Cmax et la Cmin pendant l’intervalle d’administration de 3 mois. L’analyse des covariables a indiqué une réduction similaire du taux de TTR chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée ou une insuffisance hépatique légère, ainsi que selon le sexe, l’origine ethnique, la prise antérieure de stabilisateurs de TTR, le génotype (V30M ou non V30M), l’âge et le poids.
Populations particulières
Sexe et origine ethnique Les études cliniques n’ont pas permis d’identifier de différences significatives à l’état d’équilibre au niveau des paramètres pharmacocinétiques ou de la réduction du taux de TTR, en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.
Patients âgés Dans l’étude HELIOS-A, 46 patients (38 %) traités par vutrisiran étaient âgés de 65 ans ou plus et parmi ces patients, 7 (5,7 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l’étude HELIOS-B, 299 patients (91,7 %) traités par vutrisiran étaient âgés de 65 ans ou plus, avec un âge médian de 77,0 ans et parmi ces patients, 203 (62,3 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Il n’y avait pas de différences significatives à l’état d’équilibre au niveau des paramètres pharmacocinétiques ou de la réduction du taux de TTR.
Insuffisance hépatique Les études cliniques n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 × LSN et AST > 1 × LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et tout autre taux d’AST) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et tout autre taux d’AST) sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale Les études cliniques n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m 2) sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal.
5.3Données de sécurité préclinique
Toxicologie générale
L’administration sous-cutanée répétée une fois par mois de vutrisiran à ≥ 30 mg/kg chez le singe a produit les réductions durables attendues du taux de TTR circulant (jusqu’à 99 %) et de la vitamine A (jusqu’à 89 %) sans aucune toxicité apparente.
Après l’administration répétée d’une dose mensuelle pendant une période allant jusqu’à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le singe, les modifications histologiques légères et cohérentes non défavorables dans le foie (hépatocytes, cellules de Kupffer), les reins (tubules rénaux), les ganglions lymphatiques et les sites d’injection (macrophages) ont reflété la distribution et l’accumulation principales du vutrisiran. Cependant, aucune toxicité n’a été identifiée pour une ASC plasmatique jusqu’à 1 000 et 3 000 fois plus élevée, normalisée à la dose trimestrielle et comparée à l’exposition anticipée à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).
Génotoxicité / Carcinogénicité
Le vutrisiran n’a pas montré de potentiel génotoxique in vitro ou in vivo. Le vutrisiran n’a pas été cancérogène chez le rat et la souris mâle. Chez des souris femelles recevant le vutrisiran à la dose de 3, 9 ou 18 mg/kg une fois par mois, il a été observé une tendance dépendante de la dose statistiquement significative aux adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés, dont la pertinence chez l’homme n’est pas connue. Lorsque toutes les données toxicologiques sont prises en compte, le potentiel cancérogène du vutrisiran est considéré comme faible.
Toxicité pour la reproduction
Le vutrisiran n’est pas pharmacologiquement actif chez le rat et le lapin, ce qui limite la prédictivité de ces études. Néanmoins, une dose unique d’un orthologue du vutrisiran spécifique au rat n’a pas eu d’impact sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce dans une étude combinée chez le rat.
Des administrations sous-cutanées hebdomadaires de vutrisiran n’ont pas eu d’effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à plus de 300 fois la DMRH normalisée. Dans une étude embryo-foetale avec administration sous-cutanée quotidienne de vutrisiran chez des rates gravides, des
effets indésirables sur le poids corporel maternel, la consommation alimentaire, l’augmentation des naissances prématurées et la perte post-implantation ont été observés avec une dose sans effet nocif observable (DSENO) maternelle de 10 mg/kg/jour qui était plus de 300 fois la DMRH normalisée de 0,005 mg/kg/jour. Sur la base d’une réduction défavorable du poids corporel et de variations squelettiques accrues des fœtus à ≥ 10 mg/kg/jour, la DSENO fœtale du vutrisiran était de 3 mg/kg/jour, soit 97 fois la DMRH normalisée.
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des lapines gravides, aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal n’a été observé à ≤ 30 mg/kg/jour de vutrisiran, soit plus de 1900 fois la DMRH normalisée.
Dans une étude de développement pré-/post-natal, l’administration de vutrisiran par voie sous-cutanée tous les 6 jours n’a eu aucun effet sur la croissance et le développement de la progéniture avec une DSENO de 20 mg/kg, soit plus de 90 fois la DMRH normalisée.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté Phosphate disodique dihydraté Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Acide phosphorique (pour l’ajustement du pH).
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Seringue préremplie (en verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable de 29 Gauge dotée d’un protège-aiguille.
Amvuttra est disponible dans des emballages contenant une seringue préremplie à usage unique.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam
Pays-Bas
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 septembre 2022
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.