1Dénomination du médicament
Tegsedi 284 mg solution injectable en seringue préremplie
2Composition qualitative et quantitative
Chaque mL contient 189 mg d’inotersen (sous forme d’inotersen sodique). Chaque seringue préremplie contient 284 mg d’inotersen (sous forme d’inotersen sodique) dans 1,5 mL de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable
Solution limpide incolore à jaune clair (pH 7,5 à 8,8).
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Tegsedi est indiqué dans le traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 chez les patients adultes atteints d’amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients présentant une amylose à transthyrétine héréditaire.
Posologie
La posologie recommandée est de 284 mg d’inotersen en injection sous-cutanée. Les injections doivent être réalisées une fois par semaine. Pour assurer la régularité du traitement, les patients doivent être informés qu’ils recevront l’injection le même jour chaque semaine.
Ajustement posologique en cas de diminution du taux de plaquettes L’inotersen est associé à des diminutions du taux de plaquettes, ce qui peut entraîner une thrombopénie. La posologie doit être ajustée en fonction des valeurs de la numération plaquettaire comme suit :
Tableau 1. Recommandations pour le contrôle du taux de plaquettes et la posologie d’inotersen en fonction du taux de plaquettes
Taux de plaquettes (× 109/L) Fréquence des contrôles Posologie > 100 Toutes les 2 semaines Poursuivre l’administration une
fois par semaine.
≥ 75 à < 100* Chaque semaine La fréquence d’administration doit être réduite à 284 mg toutes les 2 semaines.
< 75* Deux fois par semaine jusqu’à L’administration doit être
3 valeurs successives suspendue jusqu’à ce que
supérieures à 75 puis contrôle 3 valeurs successives soient
une fois par semaine. > 100. À la reprise du
traitement, la fréquence d’administration doit être réduite à 284 mg toutes les 2 semaines.
< 50‡† Deux fois par semaine jusqu’à L’administration doit être
3 valeurs successives suspendue jusqu’à ce que
supérieures à 75 puis contrôle 3 valeurs successives soient
une fois par semaine. > 100. À la reprise du
Des contrôles plus fréquents traitement, la fréquence
doivent être envisagés en cas d’administration doit être
de présence de facteurs de réduite à 284 mg toutes les
risque de saignements 2 semaines.
supplémentaires. Une corticothérapie doit être
envisagée en cas de présence de facteurs de risque de saignements supplémentaires.
< 25† Une fois par jour jusqu’à ce Le traitement doit être arrêté.
que deux valeurs successives Corticoïdes recommandés.
soient supérieures à 25. Puis contrôle deux fois par semaine jusqu’à 3 valeurs successives supérieures à 75. Puis contrôle une fois par semaine jusqu’à la stabilisation. * Si l’analyse suivante confirme le résultat de l’analyse initiale, la fréquence des contrôles et la posologie doivent être ajustées comme il est recommandé dans le tableau. ‡ Les facteurs de risque de saignements supplémentaires sont : âge > 60 ans, administration de médicaments anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires et/ou antécédents d’épisodes d’hémorragie majeure. † Sauf en cas de contre-indication des corticoïdes, il est fortement recommandé que le patient reçoive un traitement par glucocorticoïdes pour inverser la diminution des plaquettes. Le traitement par l’inotersen ne doit pas être repris chez les patients qui arrêtent le traitement en raison d’un taux de plaquettes inférieur à 25 × 109/L.
Oubli d’une dose En cas d’oubli d’une injection d’inotersen, l’injection suivante devra être administrée dès que possible, sauf si la prochaine injection est planifiée dans les deux jours ; dans ce cas, l’injection oubliée devra être omise et la prochaine injection administrée au moment prévu.
Populations particulières
Sujets âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). L’inotersen ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) ou un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m2 (voir rubrique 4.3).
Du fait du risque de glomérulonéphrite et de diminution possible de la fonction rénale, le RPCU et le DFGe doivent être surveillés pendant le traitement par l’inotersen (voir rubrique 4.4). En cas de glomérulonéphrite aiguë confirmée, l’arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). L’inotersen ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Patients recevant une transplantation hépatique L’inotersen n’a pas été évalué chez les patients recevant une transplantation hépatique. Il est donc recommandé d’arrêter l’inotersen chez ces patients.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’inotersen chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée uniquement. Chaque seringue préremplie ne doit être utilisée qu’une fois.
L’administration de la première injection par le patient ou l’aidant doit être effectuée sous la direction d’un professionnel de santé qualifié. Les patients et/ou les aidants doivent être formés à l’administration sous-cutanée de Tegsedi.
Les sites d’injection sont l’abdomen, la région supérieure de la cuisse ou la face externe du haut du bras. Il est important d’alterner les sites d’injection. En cas d’injection dans le haut du bras, celle-ci doit être administrée par une tierce personne. Il est recommandé d’éviter les injections au niveau de la taille et dans d’autres endroits où une pression ou un frottement des vêtements peut se produire. Tegsedi ne doit pas être injecté dans des zones de dermatose ou de lésion cutanée. Les zones portant des tatouages ou des cicatrices doivent également être évitées.
La seringue préremplie doit atteindre la température ambiante avant l’injection. Elle doit être sortie du réfrigérateur au moins 30 minutes avant utilisation. D’autres méthodes de réchauffement ne doivent pas être utilisées.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Taux de plaquettes < 100 × 109/L avant le traitement.
Rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) avant le traitement.
Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m2.
Insuffisance hépatique sévère.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Thrombopénie
L’inotersen est associé à des diminutions du taux de plaquettes, ce qui peut entraîner une thrombopénie à tout moment pendant le traitement (voir rubrique 4.8). La numération plaquettaire doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant toute la durée du traitement par l’inotersen et pendant 8 semaines après l’arrêt du traitement. Les recommandations pour les ajustements de la fréquence des contrôles et de la posologie de l’inotersen figurent dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2).
Il doit être recommandé aux patients d’informer immédiatement leur médecin s’ils présentent des signes de saignements inhabituels ou prolongés (par exemple pétéchies, ecchymoses spontanées,
saignement sous-conjonctival, saignements de nez, saignement des gencives, présence de sang dans les urines ou les selles, hémorragie sous-conjonctivale), une raideur cervicale ou des céphalées sévères atypiques car ces symptômes peuvent être causés par une hémorragie intracrânienne.
Des précautions particulières doivent être prises chez les patients âgés et chez les patients recevant des médicaments antithrombotiques, antiagrégants plaquettaires ou des médicaments qui peuvent diminuer le taux de plaquettes (voir rubrique 4.5) et chez les patients ayant des antécédents d’épisodes d’hémorragie majeure.
Glomérulonéphrite/diminution de la fonction rénale
Des cas de glomérulonéphrite sont survenus chez des patients traités par l’inotersen (voir rubrique 4.8). Une diminution de la fonction rénale a également été observée chez un certain nombre de patients ne présentant pas de signes de glomérulonéphrite (voir rubrique 4.8).
Le RPCU et le DFGe doivent être contrôlés tous les trois mois ou plus fréquemment, si cela est cliniquement indiqué, en fonction de la présence d’une insuffisance rénale chronique et/ou d’une amylose rénale. Le RPCU et le DFGe doivent être contrôlés pendant 8 semaines après l’arrêt du traitement. Ils doivent être contrôlés toutes les 4 semaines chez les patients ayant un RPCU ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale ou un DFGe < 60 mL/min, confirmé par une deuxième analyse et en l’absence d’une autre explication.
En cas de diminution du DFGe > 30 % en l’absence d’une autre explication, l’interruption du traitement par l’inotersen doit être envisagée pendant les investigations supplémentaires de la cause.
En cas de RPCU ≥ 2 g/g (226 mg/mmol) confirmé par une deuxième analyse, l’administration d’inotersen doit être interrompue pendant les investigations supplémentaires destinées à rechercher une glomérulonéphrite aiguë. Le traitement par l’inotersen doit être arrêté définitivement en cas de glomérulonéphrite aiguë confirmée. Si une glomérulonéphrite est exclue, le traitement peut être repris s’il est cliniquement indiqué et après l’amélioration de la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
L’instauration précoce d’un traitement immunosuppresseur doit être envisagée si le diagnostic de glomérulonéphrite est confirmé.
Les médicaments néphrotoxiques et les autres médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale doivent être utilisés avec précaution (voir rubrique 4.5).
Carence en vitamine A
Compte tenu de son mécanisme d’action, il est attendu que l’inotersen entraîne une diminution du taux plasmatique de vitamine A (rétinol) en dessous des valeurs normales (voir rubrique 5.1).
Les taux plasmatiques de vitamine A (rétinol) en dessous de la limite inférieure de la normale doivent être corrigés et tous les signes ou symptômes oculaires de carence en vitamine A doivent être résolus avant l’instauration du traitement par l’inotersen.
Les patients traités par l’inotersen doivent prendre une supplémentation orale d’environ 3 000 UI par jour de vitamine A afin de réduire le risque potentiel de toxicité oculaire due à la carence en vitamine A. Il est recommandé d’adresser les patients à un ophtalmologiste s’ils développent des symptômes oculaires compatibles avec une carence en vitamine A, notamment : baisse de la vision nocturne ou cécité nocturne, sécheresse oculaire persistante, inflammation oculaire, inflammation ou ulcération cornéenne, épaississement de la cornée, perforation cornéenne.
Pendant les deux premiers mois de grossesse, un taux trop élevé ou trop faible de vitamine A peut entraîner un risque accru de malformations fœtales. Par conséquent, une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (voir rubrique 4.6). Si une patiente planifie une grossesse, le traitement par l’inotersen et la
supplémentation en vitamine A doivent être arrêtés et le taux plasmatique de vitamine A doit être surveillé ; il doit s’être normalisé avant que la patiente tente de concevoir.
En cas de grossesse non planifiée, le traitement par l’inotersen doit être arrêté. Du fait de la longue demi-vie de l’inotersen (voir rubrique 5.2), une carence en vitamine A peut apparaître même après l’arrêt du traitement. Aucune recommandation ne peut être faite quant à la poursuite ou à l’arrêt de la supplémentation en vitamine A pendant le premier trimestre d’une grossesse non planifiée. Si la supplémentation en vitamine A est poursuivie, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 3 000 UI en raison de l’absence de données étayant l’utilisation de doses plus élevées. Par la suite, la supplémentation en vitamine A à la dose de 3 000 UI par jour doit être reprise pendant le deuxième et le troisième trimestres si la rétinolémie ne s’est pas encore normalisée, en raison du risque accru de carence en vitamine A pendant le troisième trimestre
On ne sait pas si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse sera suffisante pour prévenir une carence en vitamine A si la patiente enceinte continue à recevoir l’inotersen. Cependant, il est peu probable qu’une supplémentation en vitamine A supérieure à 3 000 UI par jour pendant la grossesse corrige la rétinolémie en raison du mécanisme d’action de l’inotersen et elle peut avoir des effets nocifs pour la mère et le fœtus.
Surveillance hépatique et atteinte hépatique médicamenteuse
Des augmentations des transaminases surviennent fréquemment chez les patients traités par l’inotersen. Des cas graves d’atteinte hépatique médicamenteuse (DILI), incluant des cas d’apparition tardive (jusqu’à un an) ont également été rapportés. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par l’inotersen. Les taux d’enzymes d’hépatiques doivent être contrôlés 4 mois après l’instauration du traitement par l’inotersen, puis une fois par an ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. Un bilan clinique et un dosage des paramètres hépatiques doivent être effectués rapidement, de préférence dans les 72 heures, chez les patients qui signalent des symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique, incluant fatigue, anorexie, gêne dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen, urines foncées ou ictère. Une interruption du traitement jusqu’à ce que les bilans clinique et hépatique aient été réalisés doit être envisagée. En cas de suspicion d’atteinte hépatique induite par l’inotersen, le traitement par l’inotersen doit être arrêté définitivement.
L’inotersen ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Rejet du greffon hépatique
L’inotersen n’a pas été évalué dans les études cliniques chez les patients recevant une transplantation hépatique (rubrique 4.2). Des cas de rejet du greffon hépatique ont été rapportés chez des patients traités par l’inotersen. Les patients ayant auparavant reçu une transplantation hépatique doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes du rejet du greffon pendant le traitement par l’inotersen. Les paramètres de la fonction hépatique doivent être contrôlés tous les mois chez ces patients. L’arrêt du traitement par l’inotersen doit être envisagé chez les patients qui présentent un rejet du greffon hépatique pendant le traitement.
Précautions avant l’instauration du traitement par l’inotersen
Le taux de plaquettes, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), le rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU), les taux d’enzymes hépatiques, une éventuelle grossesse et le taux de vitamine A doivent être déterminés avant le traitement par Tegsedi.
Des augmentations transitoires des taux de protéine C réactive (CRP) et de plaquettes peuvent survenir chez certains patients après le début du traitement par l’inotersen. Cette réaction disparaît généralement spontanément en quelques jours.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1,5 mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation de médicaments antithrombotiques, d’antiagrégants plaquettaires et de médicaments susceptibles de diminuer le taux de plaquettes, par exemple acide acétylsalicylique, clopidogrel, warfarine, héparine, héparines de bas poids moléculaire, inhibiteurs du facteur Xa tels que rivaroxaban et apixaban et inhibiteurs de la thrombine tels que dabigatran (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des précautions s’imposent en cas d’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques et d’autres médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale tels que les sulfamides, les antagonistes de l’aldostérone, les anilides, les alcaloïdes naturels de l’opium et les autres opioïdes (voir rubrique 4.4). Il n’a pas été effectué d’évaluation systématique de l’administration concomitante d’inotersen et de médicaments potentiellement néphrotoxiques.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
L’inotersen entraînera une diminution du taux plasmatique de vitamine A, qui est essentielle au développement normal du fœtus. On ne sait pas si une supplémentation en vitamine A sera suffisante pour réduire le risque pour le fœtus (voir rubrique 4.4). Pour cette raison, une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par l’inotersen et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’inotersen chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du risque possible de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, l’inotersen ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l’inotersen. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l’inotersen.
Allaitement
On ne sait pas si l’inotersen/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion des métabolites de l’inotersen dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Tegsedi en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport à celui du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de l’inotersen sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets de l’inotersen sur la fertilité mâle ou femelle.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tegsedi n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par l’inotersen étaient des événements associés à des réactions au site d’injection (50,9 %). Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par l’inotersen étaient : nausées (31,3 %), céphalées (23,2 %), pyrexie (19,6 %), œdème périphérique (18,8 %), frissons (17,9 %), vomissements (15,2 %), anémie (13,4 %), thrombopénie (13,4 %) et diminution du taux de plaquettes (10,7 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 2 présente la liste des effets indésirables (EI) au médicament répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les EI sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant présentés en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, les catégories de fréquence pour chaque EI sont basées sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Liste des effets indésirables rapportés dans les études cliniques et notifiés depuis la commercialisation
Classe de Fréquent Peu fréquent Fréquence systèmes Très fréquent indéterminée
d’organes
Affections Thrombopénie Éosinophilie hématologiques et Anémie du système Diminution du lymphatique taux de plaquettes
Affections du Hypersensibilité système immunitaire
Troubles du Diminution de métabolisme et de l’appétit
la nutrition
Affections du Céphalées système nerveux
Affections Hypotension vasculaires orthostatique
Hypotension Hématome
Affections Vomissements gastro-intestinales Nausées Affections Augmentation des Atteinte hépatobiliaires transaminases hépatique
médicamenteuse
Classe de Fréquent Peu fréquent Fréquence systèmes Très fréquent indéterminée
d’organes
Affections de la Prurit peau et du tissu Rash
sous-cutané
Affections du rein Glomérulonéphrite et des voies Protéinurie
urinaires Insuffisance rénale Atteinte rénale aiguë Altération de la fonction rénale
Troubles Pyrexie Syndrome pseudo- généraux et Frissons grippal anomalies au site Gonflement des
Réactions au site
d’administration membres d’injection
Œdème Coloration
périphérique anormale au site
d’injection
Lésions, Contusion intoxications et complications liées aux procédures
Description de certains effets indésirables
Réactions au site d’injection Les événements les plus fréquemment observés étaient les événements associés à des réactions au site d’injection (douleur, érythème, prurit, gonflement, rash, induration, ecchymose et hémorragie au site d’injection). Ces événements sont généralement spontanément résolutifs ou peuvent être gérés avec un traitement symptomatique.
Thrombopénie L’inotersen est associé à des diminutions du taux de plaquettes, ce qui peut entraîner une thrombopénie. Dans l’étude de phase III NEURO-TTR, des diminutions du taux de plaquettes en dessous de la normale (140 x 109/L) ont été observées chez 54 % des patients traités par l’inotersen et 13 % des patients recevant le placebo ; des diminutions en dessous de 100 × 109/L ont été observées chez 23 % des patients traités par l’inotersen et 2 % des patients recevant le placebo ; 10,7 % des patients traités par l’inotersen ont eu des taux de plaquettes confirmés < 75 × 109/L. Des taux de plaquettes < 25 × 109/L ont été observés chez trois patients (3 %) ; un de ces patients a présenté une hémorragie intracrânienne d’issue fatale. Les patients doivent être surveillés pour détecter une thrombopénie pendant le traitement par l’inotersen (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité Dans l’étude pivot de phase II/III, 30,4 % des patients traités par l’inotersen étaient positifs pour les anticorps anti-médicaments après 15 mois de traitement. Le développement d’anticorps contre l’inotersen était caractérisé par une apparition tardive (délai médian d’apparition > 200 jours) et des titres faibles (titre maximal médian de 284 dans l’étude pivot). Il n’a pas été observé d’effet de la présence d’anticorps anti-médicament sur les propriétés pharmacocinétiques (concentration plasmatique maximale (Cmax), aire sous la courbe (ASC) ou demi-vie) et l’efficacité de l’inotersen,
mais les patients ayant des anticorps anti-médicament ont présenté plus de réactions au site d’injection.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
En cas de surdosage, un traitement médical de soutien doit être instauré, avec la consultation d’un médecin et une surveillance étroite de l’état clinique du patient.
Le taux de plaquettes et les paramètres rénaux doivent être contrôlés régulièrement.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX15
Mécanisme d’action
L’inotersen est un oligonucléotide antisens ASO 2′-O-2-méthoxyéthyl (2′-MOE) phosphorothioate inhibiteur de la synthèse de la transthyrétine (TTR) humaine. La liaison sélective de l’inotersen à l’ARN messager (ARNm) de la TTR entraîne la dégradation de l’ARNm du gène de la TTR muté et sauvage (normal). Cela empêche la synthèse de la protéine TTR dans le foie, entraînant des réductions significatives des taux de protéines TTR mutées et sauvages sécrétées par le foie dans la circulation.
La TTR est une protéine de transport de la RBP4 (retinol binding protein 4), qui est le principal transporteur de la vitamine A (rétinol). Par conséquent, il est attendu que la réduction du taux de TTR plasmatique entraîne une diminution de la rétinolémie en dessous de la limite inférieure de la normale.
Effets pharmacodynamiques
Dans l’étude pivot, une étude de phase 2/3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’ISIS 420915 chez des patients atteints de polyneuropathie amyloïde familiale (étude NEURO-TTR), il a été observé une réduction significative des taux de TTR circulants dans le groupe traité par l’inotersen pendant toute la période de traitement de 15 mois, avec des variations relatives moyennes du taux sérique de TTR par rapport à la valeur initiale allant de 68,41 % à 74,03 % (variation médiane : 74,64 % à 78,98 %) de la semaine 13 à la semaine 65
(Figure 1). Dans le groupe placebo, le taux sérique moyen de TTR avait diminué de 8,50 % à la semaine 3 et est resté ensuite relativement stable pendant toute la période de traitement.
TTR
Variation relative du taux de TTR par
rapport à la valeur initiale
MMC (± ET)
Semaine de l’étude Transthyrétine (TTR) Moyenne des moindres carrés (MMC) Écart type (ET)
Figure 1. Variation relative du taux sérique de TTR au cours du temps par rapport à la valeur initiale
Efficacité et sécurité cliniques L’étude multicentrique en double aveugle, contrôlée versus placebo, NEURO-TTR, a été menée chez 172 patients présentant une amylose à transthyrétine héréditaire avec polyneuropathie (hATTR-PN) qui ont reçu le traitement. L’hATTR-PN était classée en 3 stades comme suit : i) stade 1 : patients n’ayant pas besoin d’aide à la marche, ii) stade 2 : patients ayant besoin d’une aide à la marche et iii) stade 3 : patients confinés au fauteuil roulant. Des patients atteints d’hATTR-PN de stade 1 et de stade 2 et ayant un score de neuropathie NIS (Neuropathy Impairment Score) ≥ 10 et ≤ 130 ont été inclus dans l’étude pivot NEURO-TTR. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’effet d’une injection sous-cutanée d’inotersen 284 mg une fois par semaine pendant 65 semaines de traitement. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir l’inotersen ou le placebo. Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la variation, à la semaine 66 par rapport aux valeurs initiales, du score composite NIS modifié + 7 tests (mNIS+7) et du score total du questionnaire Quality of Life - Diabetic Neuropathy (QoL-DN) de Norfolk. La randomisation était stratifiée en fonction du stade de la maladie (stade 1 versus stade 2), de la mutation du gène de la TTR (V30M versus non V30M) et d’un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal (oui versus non). Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion sont présentées dans le tableau 3.
Tableau 3. Caractéristiques démographiques à l’inclusion
Placebo Inotersen
(N = 60) (N = 112)
Âge (ans), moyenne (ET) 59,5 (14,05) 59,0 (12,53)
Âge ≥ 65 ans, n (%) 26 (43,3) 48 (42,9)
Hommes, n (%) 41 (68,3) 77 (68,8)
Score mNIS+7, moyenne (ET) 74,75 (39,003) 79,16 (36,958)
Score Norfolk QoL-DN, moyenne (ET) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)
Stade de la maladie, n (%)
Stade 1 42 (70,0) 74 (66,1)
Stade 2 18 (30,0) 38 (33,9)
Mutation V30M TTR1, n (%)
Oui 33 (55,0) 56 (50,0)
Non 27 (45,0) 56 (50,0)
Traitement antérieur par tafamidis ou diflusinal1, n (%)
Oui 36 (60,0) 63 (56,3)
Non 24 (40,0) 49 (43,8)
hATTR-CM2, n (%) 33 (55,0) 75 (66,4)
Ancienneté de l’hATTR-PN (mois) 3
Moyenne (ET) 64,0 (52,34) 63,9 (53,16) Ancienneté de l’hATTR-CM3 (mois)
Moyenne (ET) 34,1 (29,33) 44,7 (58,00) 1 Selon la base de données clinique. 2 Définis comme tous les patients ayant un diagnostic d’amylose à transthyrétine héréditaire avec cardiomyopathie (hATTR-CM) lors de l’inclusion dans l’étude ou ayant une épaisseur de la paroi ventriculaire gauche > 1,3 cm à l’échocardiographie sans antécédents connus d’hypertension persistante. 3 Durée depuis l’apparition des symptômes jusqu’à la date de signature du consentement éclairé. Score modifié de neuropathie (mNIS) Qualité de vie des patients atteints de neuropathie diabétique (QoL-DN) Amylose à transthyrétine héréditaire avec polyneuropathie (hATTR-PN) Écart type (ET)
Les variations des scores des deux critères d’évaluation principaux (mNIS+7 et Norfolk QoL-DN) par rapport aux valeurs initiales ont montré un bénéfice statistiquement significatif en faveur du traitement par l’inotersen à la semaine 66 (tableau 4). Les résultats dans les différents sous-groupes stratifiés en fonction des caractéristiques cliniques [mutation du gène de la TTR (V30M, non V30M)], stade de la maladie (stade 1, stade 2), traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal (oui, non), présence d’une hATTR-CM (oui, non)] à la semaine 66 ont montré un bénéfice statistiquement significatif dans tous les sous-groupes sur la base du score composite mNIS+7 et dans tous les sous-groupes sauf un (groupe CM-écho ; p = 0,067) sur la base du score total Norfolk QoL-DN (tableau 5). De plus, les résultats pour les composantes des scores composites du questionnaire mNIS+7 et des domaines du questionnaire Norfolk QoL-DN concordaient avec l’analyse du critère d’évaluation principal, montrant un bénéfice dans les neuropathies motrices, sensitives et autonomes (figure 2).
Tableau 4. Analyse des critères d’évaluation principaux : mNIS+7 et Norfolk QoL-DN
mNIS+7 Norfolk-QOL-DN
Placebo Inotersen Placebo Inotersen
(N = 60) (N = 112) (N = 60) (N = 112)
Score initial
n 60 112 59 111 Moyenne (ET) 74,75 (39,003) 79,165 (36,958) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)
Variation à la semaine 66
n 60 112 59 111 Moyenne des moindres 25,43 (3,225) 10,54 (2,397) 12,94 (2,840) 4,38 (2,175)
carrés (MMC) (ET)
IC à 95 % 19,11, 31,75 15,85, 15,24 7,38, 18,51 0,11, 8,64 Différence de la MMC
(Tegsedi – Placebo) -14,89 -8,56
IC à 95 % -22,55 ; -7,22 -15,42 ; -1,71
Valeur p < 0,001 0,015
Qualité de vie des patients atteints de neuropathie diabétique (QoL-DN) Écart type (ET) Moyenne des moindres carrés (MMC)
Tableau 5. Analyse en sous-groupes des scores mNIS+7 et Norfolk QoL-DN
mNIS+7 Norfolk QOL-DN
Variation par rapport au Variation par rapport au
score initial score initial
(différence inotersen – (différence inotersen –
placebo) placebo)
Sous-groupe n Différence Valeur p n Différence Valeur p
(placebo, de la MMC (placebo, de la MMC
inotersen) (ET) inotersen) (ET)
Semaine 66
V30M 32, 58 -13,52 p < 0,001 32, 58 -8,14 p = 0,042
(3,795) (3,998)
Non V30M 28, 54 -19,06 p < 0,001 27, 53 -9,87 p = 0,034
(5,334) (4,666)
Maladie de 39, 74 -12,13 p = 0,002 38, 73 -8,44 p = 0,023
stade 1 (3,838) (3,706)
Maladie de 21, 38 -24,79 p < 0,001 21, 38 -11,23 p = 0,033
stade II (5,601) (5,271)
Traitement 33, 61 -18,04 p < 0,001 32, 60 -9,26 p = 0,022
antérieur par (4,591) (4,060)
des stabilisateurs
Naïfs de 27, 51 -14,87 p < 0,001 27, 51 -10,21 p = 0,028 traitement (4,377) (4,659) Groupe CM- 33, 75 -14,94 p < 0,001 33, 75 -7,47 p = 0,067 écho (4,083) (4,075) Groupe non 27, 37 -18,79 p < 0,001 26, 36 -11,67 p = 0,006 CM-écho (5,197) (4,213)
mNIS+7 (p < 0.001) NIS (p < 0.001) Modifié +7 (p = 0.020) NIS-W (p < 0.001) NIS-R (p = 0.177) NIS-S (p < 0.001) HRDB (p = 0.704) Conduction nerveuse (p = 0.051) Toucher-pression (p = 0.101) Chaleur-douleur (p = 0.007)
En faveur de l’inotersen En faveur du placebo
Différence de la MMC de la variation à la semaine 66 par rapport à la valeur initiale (taille d’effet inotersen-placebo, IC à 95 %)
Moyenne des moindres carrés (MMC) Qualité de vie des patients atteints de neuropathie diabétique (QoL-DN) Score modifié de neuropathie (mNIS) NIS-W – sous-score évaluant la faiblesse NIS-R – sous-score évaluant les réflexes ostéo-tendineux NIS-S – sous-score évaluant les sensations physiques Fréquence cardiaque à une respiration profonde (HRDB, Heart Rate during Deep Breathing)
Figure 2. Différence entre les groupes de traitement de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la variation par rapport à la valeur initiale du score mNIS+7 et des composantes
Une analyse des répondeurs pour le score mNIS+7 utilisant des seuils allant d’une augmentation de 0 point à 30 points par rapport au score initial (sur la population d’analyse de la sécurité) a montré que le taux de réponse était environ 2 fois plus élevé dans le groupe inotersen que dans le groupe placebo à chaque seuil testé, ce qui démontre l’uniformité de la réponse. Un répondeur était défini comme un patient présentant une variation par rapport au score initial qui était inférieure ou égale à la valeur seuil. Les patients ayant arrêté prématurément le traitement, pour quelque raison que ce doit ou pour lesquels les données à la semaine 66 étaient manquantes, sont considérés comme non-répondeurs. La significativité statistique en faveur de l’inotersen a été démontrée à tous les seuils au-delà d’une variation de 0 point.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tegsedi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication d’amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration sous-cutanée, l’inotersen est absorbé rapidement dans la circulation systémique de façon proportionnelle à la dose, le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’inotersen étant généralement de 2 à 4 heures.
Distribution
L’inotersen est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 94 %) et la fraction liée est indépendante de la concentration. Le volume apparent de distribution de l’inotersen à l’état d’équilibre est de 293 litres chez les patients atteints d’hATTR. Le volume de distribution élevé semble indiquer que l’inotersen est fortement distribué dans les tissus après une administration par voie sous-cutanée.
Biotransformation
L’inotersen n’est pas un substrat des enzymes du métabolisme du CYP450 et est métabolisé dans les tissus par des endonucléases pour former des oligonucléotides plus courts inactifs qui sont des substrats pour un métabolisme supplémentaire par des exonucléases. L’inotersen sous forme inchangée est le principal composant présent dans la circulation.
Élimination
L’élimination de l’inotersen implique à la fois un métabolisme dans les tissus et une excrétion dans les urines. L’inotersen et ses métabolites oligonucléotidiques plus courts sont excrétés dans les urines chez l’homme. La récupération urinaire de la substance active mère est limitée à moins de 1 % dans les 24 heures post-dose. Après administration sous-cutanée, la demi-vie d’élimination de l’inotersen est d’environ un mois.
Populations particulières
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids, le sexe ou la race n'ont pas été identifiés comme ayant un effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique à l'inotersen. Toutefois aucune conclusion définitive ne peut être formulée, étant donnée la faible représentativité de certaines covariables dans cette analyse".
Population âgée Globalement, il n’a pas été observé de différences entre les patients âgés et les autres patients adultes.
Insuffisance rénale Une analyse pharmacocinétique de population suggère que l’insuffisance rénale légère et modérée n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition systémique à l’inotersen. Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de l’inotersen chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée. L’inotersen n’est pas éliminé principalement par métabolisme hépatique, n’est pas un substrat des cytochromes P450 et est largement métabolisé par des nucléases dans tous les tissus de distribution. Par conséquent, la pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée.
5.3Données de sécurité préclinique
Toxicologie
Une diminution des taux de plaquettes a été observée dans les études de toxicité chronique chez la souris, le rat et le singe à des expositions représentant 1,4 à 2 fois l’ASC chez l’homme à la dose d’inotersen thérapeutique recommandée. Des diminutions sévères des taux de plaquettes associées à une augmentation des saignements ou des ecchymoses ont été observées chez certains singes. Les taux de plaquettes sont retournés à la normale à l’arrêt du traitement, mais ont chuté à des valeurs encore plus faibles lorsque l’administration d’inotersen a été reprise. Cela semble indiquer un mécanisme d’origine immunologique.
Dans toutes les espèces étudiées, il a été observé une absorption massive et persistante de l’inotersen par différents types de cellules dans de nombreux organes, notamment les monocytes/macrophages, les cellules épithéliales des tubules proximaux rénaux, les cellules de Kupffer dans le foie et les infiltrats histiocytaires dans les ganglions lymphatiques et aux sites d’injection. Chez le rat, l’accumulation d’inotersen dans le rein a été associée à une protéinurie à une exposition représentant 13,4 fois l’ASC chez l’homme à la dose d’inotersen thérapeutique recommandée. De plus, une diminution du poids du thymus due à une déplétion lymphocytaire a été observée chez la souris et le rat. Chez le singe, une infiltration lympho-histiocytaire périvasculaire a été constatée dans de nombreux organes. Ces effets pro-inflammatoires ont été observées à des expositions représentant 1,4 à 6,6 fois l’ASC chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée dans toutes les espèces animales étudiées et étaient accompagnées d’augmentations de différentes cytokines/chimiokines plasmatiques.
Génotoxicité/carcinogénicité
L’inotersen n’a pas présenté de potentiel génotoxique in vitro et in vivo et n’a pas été cancérogène chez des souris transgéniques rasH2.
Après administration sous-cutanée d’inotersen à des rats Sprague-Dawley pendant une durée allant jusqu’à 94 semaines aux doses de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg ou 6 mg/kg, il a été observé une incidence liée à la dose de fibrosarcomes sous-cutanés pléomorphes et de fibrosarcomes sous-cutanés (de type monomorphe) au site d’injection ou dans la région du site d’injection aux doses de 2 mg/kg et 6 mg/kg. La pertinence chez l’homme de ces observations est considérée comme faible.
Toxicité sur la reproduction
Chez la souris et le lapin, l’inotersen n’a pas montré d’effets sur la fertilité, le développement embryo- fœtal ou postnatal à des doses représentant environ 3 fois la dose équivalente maximale recommandée chez l’homme. Le passage de l’inotersen dans le lait était faible chez la souris. Cependant, l’inotersen n’est pas pharmacologiquement actif chez la souris et le lapin. Par conséquent, seuls les effets liés à la chimie de l’inotersen pouvaient être mis en évidence dans ces études. Pourtant, il n’a pas été observé d’effet sur le développement embryonnaire et fœtal chez la souris avec un analogue de l’inotersen
spécifique à cette espèce, qui était associé à une inhibition d’environ 60 % (valeurs individuelles allant jusqu’à une réduction de 90 %) de l’expression de l’ARNm du gène de la TTR.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Eau pour préparations injectables Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
5 ans.
Tegsedi peut être conservé non réfrigéré pendant une durée allant jusqu’à 6 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C. Si le produit n’est pas utilisé dans les 6 semaines, il doit être éliminé.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
1,5 mL de solution dans une seringue en verre de type 1 transparente préremplie.
Plaquette avec couvercle déchirable.
Boîtes de 1 ou 4 seringue(s) préremplie(s). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tegsedi doit être examiné avant l’administration. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Si la solution est trouble ou contient des particules visibles, le contenu ne doit pas être injecté.
Chaque seringue préremplie ne doit être utilisée qu’une fois et placée ensuite dans un collecteur d’aiguilles pour élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Akcea Therapeutics Ireland Ltd St. James House,
72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017, Irlande
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 juillet 2018 Date du dernier renouvellement : 24 mars 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.