2Composition qualitative et quantitative
Un mL d’émulsion contient 1 mg de ciclosporine (ciclosporin).
Excipient à effet notoire
Un mL d’émulsion contient 0,05 mg de chlorure de cétalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement de la kératoconjonctivite vernale (KCV) sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Verkazia doit être instauré par un ophtalmologiste.
Posologie
Enfants à partir de 4 ans et adolescents La dose recommandée est d’une goutte de Verkazia dans l’œil ou les yeux atteint(s), quatre fois par jour (matin, midi, après-midi et soir) pendant la saison de la KCV. Si les signes et symptômes de la KCV persistent après la fin de la saison, le traitement peut être maintenu à la dose recommandée ou à une dose réduite à une goutte deux fois par jour dès lors que les signes et symptômes sont contrôlés de façon satisfaisante. Le traitement doit être arrêté après la disparition des signes et symptômes, et réinstauré si ceux-ci réapparaissent.
Dose oubliée En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être poursuivi normalement, à l’instillation suivante. Les patients doivent être informés de ne pas instiller plus d’une goutte par œil atteint, à chaque instillation.
Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Verkazia chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans l’indication de kératoconjonctivite vernale sévère.
Insuffisance rénale ou hépatique
Les effets de Verkazia n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Toutefois, aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez ces patients.
Mode d’administration
Voie ophtalmique
Précautions à prendre avant l’administration du médicament Indiquer aux patients de se laver les mains avant d’utiliser le collyre. Agiter doucement le récipient unidose avant emploi.
Réservé à un usage unique. Chaque récipient unidose contient une quantité suffisante de collyre pour traiter les deux yeux.
Indiquer aux patients de pratiquer une occlusion naso-lacrymale et de fermer les paupières pendant 2 minutes après administration afin de réduire le passage systémique. Cela peut contribuer à diminuer la survenue d’effets indésirables systémiques et à augmenter l’efficacité locale du médicament (voir rubrique 4.4).
En cas d’utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, un intervalle d’au moins 15 minutes doit être respecté entre chaque administration. Verkazia doit être instillé en dernier (voir rubrique 4.4).
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Tumeurs oculaires ou périoculaires malignes ou lésions précancéreuses. Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lentilles de contact Les patients portant des lentilles de contact n’ont pas été étudiés. L’utilisation de Verkazia avec des lentilles de contact n’est donc pas recommandée.
Traitement concomitant L’administration concomitante de Verkazia avec un collyre contenant des corticoïdes peut potentialiser les effets de Verkazia sur le système immunitaire. Toutefois, dans le cadre d’études cliniques, 18 patients ont reçu Verkazia (4 fois par jour) en association avec un collyre contenant des corticoïdes et aucune augmentation du risque d’effets indésirables liés au sysème immunitaire n’a été constatée. La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante de corticoïdes et de Verkazia (voir rubrique 4.5).
Effets sur le système immunitaire Les médicaments ophtalmiques qui affectent le système immunitaire, notamment la ciclosporine, peuvent affecter les défenses de l’hôte contre les infections locales et les tumeurs malignes. Des examens réguliers (par ex., tous les 3 à 6 mois) de l’œil ou des yeux sont donc recommandés en cas d’utilisation de Verkazia pendant plus de 12 mois.
Verkazia n’a pas été étudié chez les patients présentant une infection herpétique orofaciale active à herpès simplex, des antécédents d’herpès oculaire ou une infection par le virus varicelle-zona ou de la vaccine, et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
Excipient Verkazia contient du chlorure de cétalkonium qui peut provoquer une irritation oculaire.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Verkazia.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes Verkazia n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Verkazia chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique de ciclosporine à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, ce qui a peu de signification clinique pour l’utilisation de Verkazia.
Verkazia n’est pas recommandé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice attendu ne justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement Après absorption systémique, la ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de la ciclosporine chez les nouveau-nés/nourrissons. Cependant, aux doses thérapeutiques de ciclosporine contenues dans le collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes passent dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Verkazia en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité Il n’existe pas de données concernant les effets de Verkazia sur la fertilité humaine.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Verkazia a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Ce médicament peut entraîner une vision trouble passagère ou autres troubles visuels pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de s’abstenir de conduire des véhicules et d’utiliser des machines jusqu’à ce que leur vision soit redevenue nette.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Verkazia sont la douleur oculaire (11 %) et le prurit de l’œil (9 %), le plus souvent transitoires et survenant lors de l’instillation.
Liste classée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d’études cliniques. Ils ont été classés par systèmes d’organes et selon leur fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes Fréquence Effet indésirable
d’organes MedDRA selon
MedDRA
Infections et Fréquent Infection des voies aériennes supérieures.
infestations Peu fréquent Kératite bactérienne, zona ophtalmique.
Affections du système Fréquent Céphalées.
nerveux
Affections oculaires Très fréquent Douleur oculaire.
Fréquent Prurit de l’œil, hyperhémie oculaire, irritation oculaire,
gêne oculaire, sensation de corps étranger dans les yeux, augmentation de la sécrétion lacrymale, vision trouble, érythème palpébral, œdème palpébral.
Peu fréquent Blépharite, œdème conjonctival.
Affections Fréquent Toux.
respiratoires, thoraciques et médiastinales
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Il a été démontré que l’exposition systémique à Verkazia suite à l’application oculaire topique est négligeable. En cas de surdosage avec Verkazia, rincer l’œil/les yeux à l’aide d’eau et le traitement devra être symptomatique.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Autres médicaments ophtalmologiques, Code ATC : S01XA18.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques La ciclosporine, après administration oculaire, est passivement absorbée par les lymphocytes T. En se liant à la cyclophiline A, elle inactive la calcineurine et empêche la translocation du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NF-AT) dans le noyau, ce qui bloque la libération de cytokines pro- inflammatoires telles que l’IL-2 et, ainsi, l’activation des lymphocytes T. Le blocage du NF-AT perturbe également le processus allergique. La ciclosporine inhibe la libération de l’histamine par les mastocytes et les basophiles en réduisant la production d’IL-5, et pourrait réduire le recrutement des éosinophiles et ses effets sur la conjonctive et la cornée. Il est également connu que la ciclosporine régule positivement la libération des cytokines anti-inflammatoires. Toutes les données disponibles suggèrent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes. Elle ne diminue pas l’hématopoïèse et n’exerce aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.
Efficacité clinique
Dans l’essai clinique pivot contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 12 mois (étude VEKTIS), 169 patients présentant une KCV sévère et une kératite sévère (de grade 4 ou 5 sur l’échelle modifiée d’Oxford) ont été randomisés pour recevoir pendant les 4 premiers mois de l’étude (période 1) 4 gouttes de Verkazia (forte dose), 2 gouttes de Verkazia (faible dose) et 2 gouttes de véhicule, ou 4 gouttes de véhicule. Chez les patients randomisés dans le groupe véhicule, le véhicule a été remplacé par Verkazia (4 ou 2 instillations quotidiennes) du mois 4 au mois 12 (période 2).
168 patients (127 enfants [75,6 %] et 41 adolescents [24,4 %]) ont été inclus dans les analyses d’efficacité. L’âge moyen était de 9,2 ans (É-T : 3,3 ; intervalle : 4-17 ans). Plus de patients de sexe masculin (n = 132 [78,6 %]) que de patients de sexe féminin (n = 36 [21,4 %]) ont été inclus dans l’étude.
Le critère d’efficacité principal (variation moyenne ajustée sur les pénalités du score de coloration cornéenne à la fluorescéine [CCF] par rapport au début de l’étude et pendant la période 1) a été évalué chez l’ensemble des patients (n = 168). L’efficacité a été évaluée chaque mois pendant la période de traitement de 4 mois et comparée aux données des patients au début de l’étude au moyen d’un critère composite reposant sur la kératite évaluée par l’échelle modifiée d’Oxford, l’utilisation du médicament de secours (corticoïdes à usage local) et le développement d’un ulcère de la cornée.
La différence de la moyenne des moindres carrés, par rapport au véhicule, était de 0,76 (IC à 95 % : 0,26, 1,27) dans le groupe recevant la forte dose, et de 0,67 (IC à 95 % : 0,16, 1,18) dans le groupe recevant la faible dose. Ces deux valeurs étaient statistiquement significatives, avec une valeur p de 0,007 pour le groupe recevant la forte dose et de 0,010 pour le groupe recevant la faible dose.
Il a toutefois été difficile d’évaluer la pertinence clinique du critère d’efficacité principal. Dans ce contexte, les résultats en termes de taux de répondeurs représentaient un critère d’évaluation plus fiable. Un répondeur se définissait comme un patient : 1) qui, au cours des 4 mois de traitement, avait présenté un score CCF moyen ≤ 50 % de la valeur mesurée au début de l’étude, 2) qui n’était pas sorti de l’étude pour une raison potentiellement liée au traitement, 3) qui n’avait pas développé d’ulcère de la cornée et 4) qui n’avait pas utilisé le médicament de secours au cours des 4 derniers mois de traitement. Le nombre de répondeurs, en termes de score CCF, était significativement supérieur dans les deux groupes ayant reçu le médicament actif par rapport au véhicule (p = 0,005 pour le groupe ayant reçu la forte dose, et p = 0,010 pour le groupe ayant reçu la faible dose), avec 55,4 %, 50,0 % et 27,6 % de répondeurs respectivement pour la forte dose, la faible dose et le véhicule. La différence, par rapport au véhicule, était de 27,8 % en faveur de la forte dose et de 22,4 % en faveur de la faible dose.
Le médicament de secours (corticoïdes à usage local) a été plus souvent utilisé dans le groupe véhicule que dans le groupe recevant la forte dose : 32,1 % des patients du groupe traité avec la forte dose et 31,5 % des patients du groupe traité avec la faible dose ont reçu au moins une cure de médicament de secours, contre 53,4 % des patients dans le groupe véhicule.
Les 4 symptômes (photophobie, larmoiement, démangeaisons et écoulement muqueux) se sont améliorés au cours du traitement, et pour chaque symptôme, la différence entre le début de l’étude et le mois 4 a largement dépassé 10 mm.
Concernant la moyenne des symptômes de KCV, la différence de la moyenne des moindres carrés par rapport au véhicule dans le groupe traité par la forte dose était statistiquement significative à tous les temps d’évaluation, en comparaison avec le véhicule : -19,4 mm (p < 0,05).
L’amélioration de la qualité de vie des patients (questionnaire Quick) a été significativement supérieure dans le groupe traité par la forte dose, par rapport au groupe véhicule. Cette amélioration était importante sur le plan clinique, comme l’indique l’ampleur de l’effet sur 4 mois (domaine relatif aux symptômes : 0,67 ; domaine relatif aux activités quotidiennes : 0,44).
Lors de la période 2, les analyses ont mis en évidence une stabilité des améliorations observées pendant la période 1 pour les deux doses.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Aucune étude pharmacocinétique conventionnelle n’a été menée chez l’homme avec Verkazia.
Les concentrations sanguines de Verkazia ont été mesurées à l’aide d’une analyse spécifique de chromatographie liquide à haute pression couplée à une spectrométrie de masse. Chez 166 patients issus d’une étude d’efficacité (55 patients dans le groupe à forte dose, 53 patients dans le groupe à faible dose et 58 patients dans le groupe véhicule), les concentrations plasmatiques de ciclosporine ont été mesurées avant l’administration et après 2, 4 et 12 mois de traitement.
Dans le groupe à forte dose après 4 mois d’instillation oculaire de Verkazia 4 fois par jour, la valeur quantifiable maximale détectée chez les 14 patients qui avaient des concentrations quantifiables de ciclosporine était de 0,670 ng/mL, ce qui est considéré comme une valeur négligeable. Au mois 12, la valeur quantifiable maximale détectée chez les 12 patients qui avaient des concentrations quantifiables de ciclosporine était de 0,291 ng/mL, ce qui est considéré comme une valeur négligeable.
Dans le groupe à faible dose, après 4 mois d’instillation oculaire de Verkazia 2 fois par jour, la valeur quantifiable maximale détectée chez les 5 patients qui avaient des concentrations quantifiables de ciclosporine était de 0,336 ng/mL, ce qui est considéré comme une valeur négligeable. Au mois 12, la valeur quantifiable maximale détectée chez les 5 patients qui avaient une concentration de ciclosporine quantifiable était de 0,300 ng/mL, ce qui est considéré comme une valeur négligeable.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, phototoxicité et photoallergie, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Triglycérides à chaîne moyenne Chlorure de cétalkonium Glycérol Tyloxapol Poloxamère 188 Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
6.4Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver les récipients unidoses dans le sachet d’origine, à l’abri de la lumière et afin d’éviter toute évaporation. Jeter tout récipient unidose ouvert immédiatement après utilisation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Unidose de 0,3 mL ; le récipient en polyéthylène basse densité (PEBD) est conditionné dans un sachet en aluminium scellé.
Un sachet contient cinq récipients unidoses.
Présentation : 30, 60, 90 ou 120 récipients unidoses.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finlande
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/17/1219/001 EU/1/17/1219/002 EU/1/17/1219/003 EU/1/17/1219/004
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 juillet 2018
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.