2Composition qualitative et quantitative
Un mL d'émulsion contient 1 mg de ciclosporine (ciclosporin).
Excipient à effet notoire : Un mL d'émulsion contient 0,05 mg de chlorure de cétalkonium (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement de la kératite sévère chez des patients adultes présentant une sécheresse oculaire qui ne s’améliore pas malgré l’instillation de substituts lacrymaux (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par IKERVIS doit être instauré par un ophtalmologiste.
Posologie
La dose recommandée est d'une goutte dans l'œil ou les yeux atteint(s), une fois par jour au coucher. La réponse au traitement doit être réévaluée au moins tous les 6 mois.
En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être poursuivi normalement le jour suivant. Les patients doivent être informés de ne pas instiller plus d'une goutte par œil atteint.
Populations particulières
Personnes âgées L'administration chez les personnes âgées a été étudiée dans le cadre d'études cliniques. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Insuffisance rénale ou hépatique : Les effets de la ciclosporine n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Toutefois, aucune précaution particulière n’est nécessaire chez ces patients.
Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de la ciclosporine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans dans l'indication du traitement de la kératite sévère chez des patients présentant une sécheresse oculaire qui ne s’améliore pas malgré l’instillation de substituts lacrymaux.
Mode d'administration
Voie ophtalmique.
Précautions à prendre avant l’administration du médicament Indiquer aux patients de se laver les mains avant d’utiliser le collyre. Agiter doucement le récipient unidose avant emploi.
Réservé à un usage unique. Chaque récipient unidose contient une quantité suffisante de collyre pour traiter les deux yeux. Toute émulsion non utilisée doit être immédiatement jetée.
Indiquer aux patients de pratiquer une occlusion naso-lacrymale et de fermer les paupières pendant 2 minutes pour réduire le passage systémique. Cela peut contribuer à diminuer les possibles effets indésirables systémiques et à augmenter l’efficacité locale du médicament.
En cas d’utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, un intervalle d’au moins 15 minutes doit être respecté entre chaque administration. IKERVIS doit être instillé en dernier (voir rubrique 4.4).
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Tumeurs oculaires ou périoculaires malignes ou lésions précancéreuses. Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
IKERVIS n’a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents d’herpès oculaire et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
Lentilles de contact Les patients portant des lentilles de contact n’ont pas été étudiés. Une surveillance étroite des patients atteints de kératite sévère est recommandée. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre au coucher et peuvent être remises au lever.
Traitement concomitant L'utilisation de la ciclosporine est limitée dans le traitement des patients atteints de glaucome. Une surveillance clinique régulière est recommandée chez ces patients traités de manière concomitante avec IKERVIS, en particulier avec des bêtabloquants qui sont connus pour entraîner une diminution de la sécrétion lacrymale.
Effets sur le système immunitaire Les médicaments ophtalmiques qui peuvent affecter le système immunitaire, notamment la ciclosporine, peuvent affecter les défenses de l'hôte contre les infections locales et les tumeurs malignes. Des examens réguliers (p. ex., tous les 6 mois minimum) de l’œil ou des yeux sont donc recommandés en cas d’utilisation d’IKERVIS sur plusieurs années.
Teneur en chlorure de cétalkonium IKERVIS contient du chlorure de cétalkonium. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’application et peuvent être remises au lever. Le chlorure de cétalkonium peut provoquer une irritation oculaire. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en cas d’utilisation prolongée.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec IKERVIS.
Association avec d’autres médicaments qui affectent le système immunitaire
L'administration concomitante d'IKERVIS avec un collyre contenant des corticoïdes peut potentialiser les effets de la ciclosporine sur le système immunitaire (voir rubrique 4.4).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
IKERVIS n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d'IKERVIS chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique de ciclosporine à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, ce qui a peu de signification clinique pour l’utilisation d'IKERVIS.
IKERVIS n’est pas recommandé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice attendu ne justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Après administration orale, la ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de la ciclosporine chez les nouveaux-nés/nourrissons. Cependant, aux doses thérapeutiques de ciclosporine contenues dans le collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes passent dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec IKERVIS en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets d'IKERVIS sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n’a été rapportée chez les animaux recevant de la ciclosporine par voie intraveineuse (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
IKERVIS a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Ce médicament peut entraîner une vision trouble passagère ou un autre trouble visuel pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de s'abstenir de conduire des véhicules et d'utiliser des machines jusqu'à ce que leur vision soit redevenue nette.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont la douleur oculaire (19,0 %), l'irritation oculaire (17,5 %), l’hyperémie oculaire (5,5 %), l’augmentation du larmoiement (4,9 %) et l’érythème palpébral (1,7 %), le plus souvent transitoires et survenant lors de l’instillation. Ces effets indésirables concordent avec ceux signalés après la mise sur le marché.
Liste classée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques ou après la mise sur le marché. Ils ont été classés par systèmes d'organes et selon leur fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000, <1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables d’organes selon
MedDRA
Infections et infestations Peu fréquent Kératite bactérienne Zona ophtalmique.
Affections oculaires Très Douleur oculaire
fréquent Irritation oculaire
Fréquent Érythème palpébral
Augmentation du larmoiement Hyperémie oculaire Vision trouble Œdème palpébral Hyperémie conjonctivale Prurit de l’œil
Peu fréquent Œdème conjonctival Trouble lacrymal Sécrétion oculaire anormale Irritation conjonctivale Conjonctivite Sensation de corps étranger dans l'œil Dépôt oculaire Kératite Blépharite Chalazion Infiltrats cornéens Cicatrice cornéenne Prurit palpébral Iridocyclite Gêne oculaire
Troubles généraux et Peu fréquent Réaction au site d'instillation anomalies au site d'administration
Affections du système Peu fréquent Céphalée nerveux
Description d'effets indésirables sélectionnés
Douleur oculaire Un effet indésirable local lié à l'instillation d'IKERVIS fréquemment rapporté dans les essais cliniques. Il est probable qu'il soit imputable à la ciclosporine.
Infections généralisées et locales Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la ciclosporine, présentent un risque accru d'infections. Des infections généralisées et locales peuvent survenir. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées (voir rubrique 4.3). Des cas d'infections liées à l'utilisation d'IKERVIS ont été rapportés de manière peu fréquente. À titre de précaution, des mesures doivent être prises pour réduire l'absorption systémique (voir rubrique 4.2).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Un surdosage topique suite à l'application oculaire est peu probable. En cas de surdosage avec IKERVIS, le traitement devra être symptomatique.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Autres médicaments ophtalmologiques, Code ATC : S01XA18.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
La ciclosporine (également appelée ciclosporine A) est un polypeptide cyclique immunomodulateur possédant des propriétés immunosuppressives. Il a été montré que la ciclosporine prolonge la survie des greffes allogéniques chez l'animal et améliore significativement la survie du greffon pour toutes les transplantations d'organes solides chez l'humain. La ciclosporine a également montré un effet anti-inflammatoire. Les études chez l’animal suggèrent que la ciclosporine inhibe le développement des réactions à médiation cellulaire. Il a également été montré que la ciclosporine inhibe la production et/ou la libération des cytokines pro-inflammatoires, notamment l’interleukine 2 (IL-2) ou le facteur de croissance des lymphocytes T (TCGF). Il est également connu que la ciclosporine régule positivement la libération des cytokines anti-inflammatoires. La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Toutes les données disponibles suggèrent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes. Elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n'exerce aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires. Chez les patients atteints de sécheresse oculaire, une maladie dont le mécanisme serait immuno- inflammatoire, la ciclosporine, après administration oculaire, est passivement absorbée par les infiltrats lymphocytaires T dans la cornée et la conjonctive et inactive la phosphatase calcineurine. L'inactivation de la calcineurine induite par la ciclosporine inhibe la déphosphorylation du facteur de transcription NF-AT et empêche la translocation du NF-AT dans le noyau, ce qui bloque la libération des cytokines pro-inflammatoires tel que l'IL-2.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'IKERVIS ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double insu, contrôlées contre le véhicule menées chez des patients adultes atteints de sécheresse oculaire (kératoconjonctivite sèche) répondant aux critères de l'International Dry Eye Workshop (DEWS).
Dans l’essai clinique pivot contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 12 mois (étude SANSIKA), 246 patients atteints de sécheresse oculaire avec kératite sévère (définie par un score de coloration cornéenne à la fluorescéine (CCF) de 4 sur l’échelle modifiée d’Oxford) ont reçu de façon randomisée une goutte d’IKERVIS ou de véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les patients randomisés dans le groupe véhicule ont reçu IKERVIS après le 6ème mois. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu au mois 6 une amélioration de la kératite d’au moins deux grades (CCF) et une amélioration des symptômes d’au moins 30 %, déterminée par le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index). Le pourcentage de répondeurs dans le groupe
IKERVIS a été de 28,6 %, par rapport à 23,1 % dans le groupe véhicule. La différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,326). La sévérité de la kératite, évaluée par la CCF, a été améliorée de manière significative par IKERVIS, entre le début de l'étude et le mois 6, comparé au véhicule (la variation moyenne par rapport au début de l'étude a été de -1,764 avec IKERVIS contre -1,418 avec le véhicule, p = 0,037). Le pourcentage de patients traités par IKERVIS-ayant obtenu au mois 6 une amélioration de trois grades sur le score CCF (de 4 à 1) a été de 28,8 %, par rapport à 9,6 % des sujets traités par le véhicule ; il s’agissait cependant d’une analyse post-hoc, ce qui limite la robustesse de ce résultat. L’effet bénéfique sur la kératite a été maintenu durant la phase ouverte de l'étude, du mois 6 jusqu'au mois 12. La variation moyenne par rapport au début de l'étude du score OSDI évalué sur 100 points a été de -13,6 avec IKERVIS et de -14,1 avec le véhicule au mois 6 (p = 0,858). De plus, aucune amélioration en faveur d’IKERVIS par rapport au véhicule n’a été observée au mois 6 en ce qui concerne les autres critères d'évaluation secondaires, y compris le score de gêne oculaire, le test de Schirmer, l’utilisation concomitante de larmes artificielles, l’évaluation globale de l’efficacité par l’investigateur, le temps de rupture du film lacrymal, la coloration au vert de lissamine, le score de qualité de vie et l’osmolarité lacrymale. Une diminution de l’inflammation de la surface oculaire, évaluée par l’expression de l’antigène leucocytaire humain DR (HLA-DR) (critère d'évaluation exploratoire), a été observée au mois 6 en faveur d’IKERVIS (p = 0,021).
De même, dans l’essai clinique support contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 6 mois (étude SICCANOVE), 492 patients atteints de sécheresse oculaire avec une kératite modérée à sévère, (définie par un score CCF de 2 à 4) ont reçu de façon randomisée de l’IKERVIS ou du véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les co-critères d’évaluation principaux étaient la variation du score CCF et la variation du score global de gêne oculaire non liée à l’instillation du médicament à l’étude, mesurés au mois 6. Il a été observé entre les groupes de traitement, une différence faible mais statistiquement significative, de l’amélioration de la CCF en faveur d'IKERVIS au mois 6 (variation moyenne par rapport au début de l’étude de la CCF de -1,05 avec IKERVIS et de -0,82 avec le véhicule, p = 0,009). La variation moyenne du score de gêne oculaire par rapport au début de l’étude (évaluée à l’aide d’une échelle visuelle analogique) a été de -12,82 avec IKERVIS et de -11,21 avec le véhicule (p = 0,808).
Dans les deux études, aucune amélioration significative des symptômes n’a été observée avec IKERVIS par rapport au véhicule après 6 mois de traitement, que ce soit sur l'échelle visuelle analogique ou le questionnaire OSDI.
Dans les deux études, un tiers des patients en moyenne étaient atteints d’un syndrome de Sjögren; comme pour la population globale, une amélioration statistiquement significative de la CCF en faveur d'IKERVIS a été observée dans ce sous-groupe de patients.
À la fin de l’étude SANSIKA (étude de 12 mois), il a été proposé aux patients de participer à l’étude Post SANSIKA. Il s’agissait d’une étude d’extension de l’étude SANSIKA, réalisée en ouvert, non randomisée, comprenant un seul bras, et d’une durée de 24 mois. Dans l’étude Post SANSIKA, les patients ont reçu un traitement par IKERVIS ou aucun traitement en fonction du score CCF (les patients recevaient IKERVIS en cas d’aggravation de la kératite). Cette étude a été conçue pour évaluer l’efficacité à long terme et le taux de rechute chez les patients qui avaient précédemment reçu IKERVIS. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la durée de l’amélioration après l’arrêt du traitement par IKERVIS suite à l’amélioration d’au moins 2 grades sur l’échelle modifiée d’Oxford par rapport à la situation initiale du patient dans l’étude SANSIKA. 67 patients ont été recrutés (37,9 % des 177 patients ayant terminé l’étude SANSIKA). Au terme de cette période de suivi de 24 mois, 61,3 % des 62 patients qui constituent la population retenue pour évaluer le critère principal de jugement d’efficacité, n’ont pas eu de rechute de la kératite, selon le score CCF. Le pourcentage de patients ayant eu une récurrence de kératite sévère était de 35 % et de 48 % chez les patients traités respectivement pendant 12 et 6 mois par IKERVIS dans l’étude SANSIKA.
Sur la base du premier quartile (la médiane ne pouvant être estimée en raison du faible nombre de rechutes), le délai jusqu’à la rechute (retour à une CCF de grade 4) était ≤ 224 jours et ≤ 175 jours chez les patients précédemment traités par IKERVIS, respectivement pendant 12 et 6 mois. Les patients sont restés plus longtemps avec une CCF de grade 2 (médiane : 12,7 semaines/an) et de grade 1 (médiane : 6,6 semaines/an) qu’avec une CCF de grade 3 (médiane : 2,4 semaines/an) et de grades 4 et 5 (durée médiane : 0 semaine/an). L’évaluation des symptômes de la sécheresse oculaire au moyen d’une EVA a montré une exacerbation de la gêne du patient entre le moment où le traitement a été arrêté pour la première fois et le moment où il a repris, exception faite de la douleur, qui est restée relativement faible et stable. Le score EVA global médian a augmenté entre le moment où le traitement a été arrêté pour la première fois (23,3 %) et le moment où il a repris (45,1 %). Aucun changement significatif n’a été observé pour les autres critères d’évaluation secondaires (TBUT, coloration au vert de lissamine et test de Schirmer, questionnaires NEI-VFQ et EQ-5D) au cours de cette étude d’extension.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec IKERVIS dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de sécheresse oculaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Aucune étude pharmacocinétique conventionnelle n’a été menée chez l'homme avec IKERVIS.
Les concentrations sanguines d'IKERVIS ont été mesurées à l'aide d'une analyse spécifique de chromatographie liquide à haute pression couplée à une spectrométrie de masse. Chez 374 patients issus des deux études d’efficacité, les concentrations plasmatiques de ciclosporine ont été mesurées avant l'administration et après 6 mois de traitement (étude SICCANOVE et étude SANSIKA) et 12 mois de traitement (étude SANSIKA). Après 6 mois d’instillation oculaire d‘IKERVIS une fois par jour, 327 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection (0,050 ng/mL) et 35 patients en dessous de la limite inférieure de quantification (0,100 ng/mL). Des valeurs mesurables n’excédant pas 0,206 ng/mL et considérées comme négligeables, ont été mesurées chez huit patients. Trois patients ont présenté des valeurs au-delà de la limite supérieure de quantification (5 ng/mL), cependant ces patients prenaient déjà de la ciclosporine à dose stable par voie orale, ce qui était permis par les protocoles de ces études. Après 12 mois de traitement, 56 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection et 19 patients en dessous de la limite inférieure de quantification. Sept patients ont présenté des valeurs mesurables (de 0,105 à 1,27 ng/mL), toutes considérées comme négligeables. Deux patients ont présenté des valeurs au-delà de la limite supérieure de quantification, cependant ces patients prenaient déjà de la ciclosporine à dose stable par voie orale depuis leur inclusion dans l'étude.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de phototoxicité et photoallergie, de génotoxicité, de potentiel cancérogène, de toxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Des effets ont été observés chez l’animal après une administration systémique ou à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, ce qui a peu de signification clinique.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Triglycérides à chaîne moyenne Chlorure de cétalkonium Glycérol Tyloxapol Poloxamère 188 Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
6.4Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Après ouverture du sachet en aluminium, conserver les récipients unidoses dans le sachet d’origine, à l'abri de la lumière et afin d’éviter toute évaporation. Jeter tout récipient unidose ouvert ainsi que l'émulsion restante immédiatement après utilisation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
IKERVIS est fourni en unidose de 0,3 mL, le récipient en polyéthylène basse densité (PEBD) est conditionné dans un sachet en aluminium scellé. Un sachet contient cinq récipients unidoses.
Présentation : 30 et 90 récipients unidoses. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
SANTEN Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finlande
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 mars 2015 Date du dernier renouvellement : 09 mars 2020
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.