Effets potentiels d’autres médicaments sur ZEPATIER

Le grazoprevir est un substrat des transporteurs OATP1B. La co-administration de ZEPATIER et de médicaments qui inhibent les transporteurs OATP1B est contre-indiquée car elle peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique du grazoprevir (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’elbasvir et le grazoprevir sont des substrats du CYP3A et de la P -gp. La co-administration d’inducteurs du CYP3A ou de la P-gp et de ZEPATIER est contre-indiquée car elle peut diminuer les concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprevir, ce qui peut entraîner une diminution de l’effet thérapeutique de ZEPATIER (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’administration concomitante de ZEPATIER et d’inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprevir et n’est pas recommandée (voir tableau 2 et rubrique 4.4). L’administration concomitante de ZEPATIER et d’inhibiteurs de la P -gp devrait avoir un effet minimal sur les concentrations plasmatiques de ZEPATIER.

Il n’est pas exclu que le grazoprevir soit un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Effets potentiels de ZEPATIER sur d’autres médicaments

Chez l’Homme, l’elbasvir et le grazoprevir sont des inhibiteurs du transporteur BCRP au niveau intestinal et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la BCRP co- administrés. L’elbasvir n’est pas un inhibiteur du CYP3A in vitro et le grazoprevir est un inhibiteur faible du CYP3A chez l’Homme. L’administration concomitante de substrats du CYP3A avec le grazoprevir n’a pas entraîné d’augmentations cliniquement pertinentes des expositions aux substrats du CYP3A. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie des substrats du CYP3A n’est requis en cas d’association avec ZEPATIER.

L’elbasvir entraîne une inhibition minimale de la P-gp intestinale chez l’Homme et n’entraîne pas d’augmentations cliniquement significatives des concentrations de digoxine (un substrat de la P -gp), avec une augmentation de 11% de l’ASC plasmatique. D’après les données in vitro, le grazoprevir n’est pas un inhibiteur de la P-gp. L’elbasvir et le grazoprevir ne sont pas des inhibiteurs de l’OATP1B chez l’Homme. D’après les données in vitro, des interactions cliniquement significatives avec ZEPATIER en tant qu’inhibiteur d’autres CYP, de UGT1A1, d’estérases (CES1, CES2 et CatA), de OAT1, OAT3 et OCT2 ne sont pas attendues. D’après les données in vitro, une potentielle inhibition de la BSEP par le grazoprevir ne peut être exclue. D’après les données in vitro, il est peu probable que l’administration de doses multiples d’elbasvir ou de grazoprevir entraîne une induction de la biotransformation des médicaments métabolisés par des isoformes du CYP.

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Etant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec ZEPATIER, une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR) est recommandée.

Effet d’un traitement par antiviral d’action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

La faible inhibition du CYP3A par le grazoprévir peut augmenter les niveaux des substrats du CYP3A. De plus, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats du CYP3A peuvent être réduites par l'amélioration de la fonction hépatique qui survient lors d’un traitement par AAD en lien avec la clairance du VHC. Par conséquent, une surveillance étroite et une éventuelle adaptation de la posologie des substrats du CYP3A présentant un index thérapeutique étroit (par exemple, les

inhibiteurs de la calcineurine) peuvent être nécessaires pendant le traitement, car les concentrations de médicament peuvent changer (voir le tableau 2).

Interactions entre ZEPATIER et d’autres médicaments

Le tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses évaluées ou potentielles. Une flèche vers le haut "↑" ou vers le bas "↓" représente une variation de l'exposition qui nécessite une surveillance ou un ajustement de la dose de ce médicament, ou que la co-administration est non recommandée ou contre-indiquée. Une flèche horizontale "↔" signifie qu’il n’y a pas de modification cliniquement significative de l'exposition.

Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur les résultats d’études menées avec ZEPATIER ou avec l’elbasvir (EBR) et le grazoprevir (GZR) pris individuellement, ou sont des interactions médicamenteuses susceptibles de survenir avec l’elbasvir ou le grazoprevir. Le tableau n’est pas exhaustif.

Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques en cas d’association avec d’autres médicaments

Médicaments par            Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques     médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) AGENTS DIMINUANT LA SÉCRÉTION D’ACIDE Antagonistes des récepteurs H2

Famotidine                 ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
(20 mg dose unique) /      ASC 1,05 (0,92 ; 1,18)              requis.
elbasvir (50 mg dose       Cmax 1,11 (0,98 ; 1,26)
unique) / grazoprevir      C24 1,03 (0,91 ; 1,17)

(100 mg dose unique) ↔ Grazoprevir ASC 1,10 (0,95 ; 1,28) Cmax 0,89 (0,71 ; 1,11) C24 1,12 (0,97 ; 1,30)

Inhibiteurs de la pompe à protons

Pantoprazole               ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
(40 mg une fois par        ASC 1,05 (0,93 ; 1,18)              requis.
jour) / elbasvir (50 mg    Cmax 1,02 (0,92 ; 1,14)
dose unique) /             C24 1,03 (0,92 ; 1,17)

grazoprevir (100 mg

dose unique) ↔ Grazoprevir ASC 1,12 (0,96 ; 1,30) Cmax 1,10 (0,89 ; 1,37) C24 1,17 (1,02 ; 1,34)

Antiacides

Hydroxyde                  Interaction non étudiée.            Aucun ajustement posologique n’est
d’aluminium ou de          Prévisible :                        requis.
magnésium ; carbonate      ↔ Elbasvir
de calcium                 ↔ Grazoprevir

ANTIARYTHMIQUES

Digoxine                   ↔ Digoxine                          Aucun ajustement posologique n’est
(0,25 mg dose unique) /    ASC 1,11 (1,02 ; 1,22)              requis.
elbasvir (50 mg une fois   Cmax 1,47 (1,25 ; 1,73)

par jour) (inhibition de la P-gp) ANTICOAGULANTS

Dabigatran étexilate       Interaction non étudiée.            Les concentrations de dabigatran
                           Prévisible :                        peuvent augmenter en cas de co-
                           ↑ Dabigatran                        administration avec l’elbasvir, avec une

éventuelle augmentation du risque hémorragique. La surveillance clinique

(inhibition de la P-gp) et biologique est recommandée.

Médicaments par           Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques    médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

Antagonistes de la        Interaction non étudiée.            Il est recommandé de surveiller
vitamine K                                                    étroitement les valeurs de l’INR avec

tous les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec ZEPATIER. ANTIÉPILEPTIQUES

Carbamazépine             Interaction non étudiée.            La co-administration est contre-
Phénytoïne                Prévisible :                        indiquée.

↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir

(induction du CYP3A ou de la P-gp) ANTIFONGIQUES Kétoconazole

(400 mg PO une fois       ↔ Elbasvir                          La co-administration n’est pas
par jour) / elbasvir      ASC 1,80 (1,41 ; 2,29)              recommandée.
50 mg dose unique)        Cmax 1,29 (1,00 ; 1,66)

C24 1,89 (1,37 ; 2,60)

(400 mg PO une fois       ↑ Grazoprevir
par jour) / grazoprevir   ASC 3,02 (2,42 ; 3,76)
(100 mg dose unique)      Cmax 1,13 (0,77 ; 1,67)

(inhibition du CYP3A)

Médicaments par           Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques    médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) ANTIMYCOBACTÉRIENS Rifampicine

(600 mg IV dose           ↔ Elbasvir                          La co-administration est contre-
unique) / elbasvir        ASC 1,22 (1,06 ; 1,40)              indiquée.
(50 mg dose unique)       Cmax 1,41 (1,18 ; 1,68)

C24 1,31 (1,12 ; 1,53)

(600 mg IV dose           ↑ Grazoprevir
unique) / grazoprevir     ASC 10,21 (8,68 ; 12,00)
(200 mg dose unique)      Cmax 10,94 (8,92 ; 13,43)

C24 1,77 (1,40 ; 2,24)

(inhibition de l’OATP1B)

(600 mg PO dose           ↔ Elbasvir
unique) / elbasvir        ASC 1,17 (0,98 ; 1,39)
(50 mg dose unique)       Cmax 1,29 (1,06 ; 1,58)

C24 1,21 (1,03 ; 1,43)

(600 mg PO dose           ↑ Grazoprevir
unique) / grazoprevir     ASC 8,35 (7,38 ; 9,45)
(200 mg une fois par      Cmax 6,52 (5,16 ; 8,24)
jour)                     C24 1,31 (1,12 ; 1,53)

(inhibition de l’OATP1B)

(600 mg PO une fois       ↔ Grazoprevir
par jour) / grazoprevir   ASC 0,93 (0,75 ; 1,17)
(200 mg une fois par      Cmax 1,16 (0,82 ; 1,65)
jour)                     C24 0,10 (0,07 ; 0,13)

(inhibition de l’OATP1B et induction du CYP3A)

ANTIASTHMATIQUES

Montélukast               ↔ Montelukast                       Aucun ajustement posologique n’est
(10 mg dose unique) /     ASC 1,11 (1,01 ; 1,20)              requis.
grazoprevir (200 mg       Cmax 0,92 (0,81 ; 1,06)
dose unique)              C24 1,39 (1,25 ; 1,56)

Médicaments par            Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques     médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) ANTAGONISTE DE L’ENDOTHÉLINE

Bosentan                   Interaction non étudiée.            La co-administration est contre-
                           Prévisible :                        indiquée.

↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir

(induction du CYP3A ou de la P-gp)

ANTIVIRAUX ANTI-VHC

Sofosbuvir                 ↔ Sofosbuvir                        Aucun ajustement posologique n’est
(400 mg dose unique) /     ASC 2,43 (2,12 ; 2,79)              requis.
elbasvir (50 mg une fois   Cmax 2,27 (1,72 ; 2,99)

par jour) / grazoprevir

(200 mg une fois par       ↔ GS-331007
jour)                      ASC 1,13 (1,05 ; 1,21)

Cmax 0,87 (0,78 ; 0,96) C24 1,53 (1,43 ; 1,63)

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

Millepertuis               Interaction non étudiée.            La co-administration est contre-
(Hypericum                 Prévisible :                        indiquée.
perforatum)                ↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(induction du CYP3A ou de la P-gp)

ANTIVIRAUX ANTI-VHB ET ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS NUCLÉOS(T)IDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Ténofovir disoproxil fumarate

(300 mg une fois par       ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
jour) /elbasvir (50 mg     ASC 0,93 (0,82 ; 1,05)              requis.
une fois par jour)         Cmax 0,88 (0,77 ; 1,00)

C24 0,92 (0,18 ; 1,05)

↔ Ténofovir ASC 1,34 (1,23 ; 1,47) Cmax 1,47 (1,32 ; 1,63) C24 1,29 (1,18 ; 1,41)

Médicaments par          Effets sur les concentrations du      Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques   médicament.                           administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

(300 mg une fois par     ↔ Grazoprevir
jour) / grazoprevir      ASC 0,86 (0,55 ; 1,12)
(200 mg une fois par     Cmax 0,78 (0,51 ; 1,18)
jour)                    C24 0,89 (0,78 ; 1,01)

↔ Ténofovir ASC 1,18 (1,09 ; 1,28) Cmax 1,14 (1,04 ; 1,25) C24 1,24 (1,10 ; 1,39)

(300 mg une fois par     ↔ Ténofovir
jour / elbasvir (50 mg   ASC 1,27 (1,20 ; 1,35)
une fois par jour) /     Cmax 1,14 (0,95 ; 1,36)
grazoprevir (100 mg      C24 1,23 (1,09 ; 1,40)

une fois par jour)

Lamivudine               Interaction non étudiée.              Aucun ajustement posologique n’est
Abacavir                 Prévisible :                          requis.
Entécavir                ↔ Elbasvir

↔ Grazoprevir ↔ Lamivudine ↔ Abacavir ↔ Entécavir

Emtricitabine (200 mg    Interaction étudiée avec              Aucun ajustement posologique n’est
une fois par jour)       elvitegravir/cobicistat/emtricitabi   requis.

ne/tenofovir/disoproxil fumarate (association à dose fixe)

↔Emtricitabine ACS 1,07 (1,03 ; 1,10) Cmax 0,96 (0,90 ; 1,02) C24 1,19 (1,13 ; 1,25)

Médicaments par           Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques    médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS DE LA PROTÉASE Atazanavir/ritonavir

(300 mg une fois par      ↑ Elbasvir                          La co-administration est contre-
jour) / ritonavir         ASC 4,76 (4,07 ; 5,56)              indiquée.
(100 mg une fois par      Cmax 4,15 (3,46 ; 4,97)
jour) / elbasvir (50 mg   C24 6,45 (5,51 ; 7,54)

une fois par jour) (combinaison de mécanismes, y compris l'inhibition du CYP3A)

↔ Atazanavir ASC 1,07 (0,98 ; 1,17) Cmax 1,02 (0,96 ; 1,08) C24 1,15 (1,02 ; 1,29)

(300 mg une fois par      ↑ Grazoprevir
jour) / ritonavir         ASC 10,58 (7,78 ; 14,39)
(100 mg une fois par      Cmax 6,24 (4,42 ; 8,81)
jour) / grazoprevir       C24 11,64 (7,96 ; 17,02)

(200 mg une fois par

jour) (combinaison de l’inhibition de l’OATP1B et du CYP3A)

↔ Atazanavir ASC 1,43 (1,30 ; 1,57) Cmax 1,12 (1,01 ; 1,24) C24 1,23 (1,13 ; 2,34)

Darunavir/ritonavir

(600 mg deux fois par     ↔ Elbasvir                          La co-administration est contre-
jour) / ritonavir         ASC 1,66 (1,35 ; 2,05)              indiquée.
(100 mg deux fois par     Cmax 1,67 (1,36 ; 2,05)
jour) / elbasvir (50 mg   C24 1,82 (1,39 ; 2,39)

une fois par jour) ↔ Darunavir ASC 0,95 (0,86 ; 1,06) Cmax 0,95 (0,85 ; 1,05) C12 0,94 (0,85 ; 1,05)

Médicaments par           Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques    médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

(600 mg deux fois par     ↑ Grazoprevir
jour) / ritonavir         ASC 7,50 (5,92 ; 9,51)
(100 mg deux fois par     Cmax 5,27 (4,04 ; 6,86)
jour) / grazoprevir       C24 8,05 (6,33 ; 10,24)

(200 mg une fois par

jour) (combinaison de l’inhibition de l’OATP1B et du CYP3A)

↔ Darunavir ASC 1,11 (0,99 ; 1,24) Cmax 1,10 (0,96 ; 1,25) C12 1,00 (0,85 ; 1,18)

Lopinavir/ritonavir

(400 mg deux fois par     ↑ Elbasvir                          La co-administration est contre-
jour) / ritonavir         ASC 3,71 (3,05 ; 4,53)              indiquée.
(100 mg deux fois par     Cmax 2,87 (2,29 ; 3,58)
jour) / elbasvir (50 mg   C24 4,58 (3,72 ; 5,64)

une fois par jour) (combinaison de mécanismes, y compris l'inhibition du CYP3A)

↔ Lopinavir ASC 1,02 (0,93 ; 1,13) Cmax 1,02 (0,92 ; 1,13) C12 1,07 (0,97 ; 1,18)

(400 mg deux fois par     ↑ Grazoprevir
jour) / ritonavir         ASC 12,86 (10,25 ; 16,13)
(100 mg deux fois par     Cmax 7,31 (5,65 ; 9,45)
jour) / grazoprevir       C24 21,70 (12,99 ; 36,25)

(200 mg une fois par

jour) (combinaison de l’inhibition de l’OATP1B et du CYP3A)

↔ Lopinavir ASC 1,03 (0,96 ; 1,16) Cmax 0,97 (0,88 ; 1,08) C12 0,97 (0,81 ; 1,15)

Saquinavir/ritonavir      Interaction non étudiée.            La co-administration est contre-
Tipranavir/ritonavir      Prévisible :                        indiquée.
Atazanavir                ↑ Grazoprevir

(combinaison de mécanismes, y compris l'inhibition du CYP3A)

Médicaments par          Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques   médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Éfavirenz

(600 mg une fois par     ↓ Elbasvir                          La co-administration est contre-
jour) /elbasvir (50 mg   ASC 0,46 (0,36 ; 0,59)              indiquée.
une fois par jour)       Cmax 0,55 (0,41 ; 0,73)

C24 0,41 (0,28 ; 0,59)

(induction du CYP3A ou de la P-gp)

↔ Éfavirenz ASC 0,82 (0,78 ; 0,86) Cmax 0,74 (0,67 ; 0,82) C24 0,91 (0,87 ; 0,96)

(600 mg une fois par     ↓ Grazoprevir
jour) / grazoprevir      ASC 0,17 (0,13 ; 0,24)
(200 mg une fois par     Cmax 0,13 (0,09 ; 0,19)
jour)                    C24 0,31 (0,25 ; 0,38)

(induction du CYP3A ou de la P-gp)

↔ Éfavirenz ASC 1,00 (0,96 ; 1,05) Cmax 1,03 (0,99 ; 1,08) C24 0,93 (0,88 ; 0,98)

Étravirine               Interaction non étudiée.            La co-administration est contre-
                         Prévisible :                        indiquée.

↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir

(induction du CYP3A ou de la P-gp)

Médicaments par            Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques     médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

Rilpivirine                ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
(25 mg une fois par        ASC 1,07 (1,00, 1,15)               requis.
jour) / elbasvir (50 mg    Cmax 1,07 (0,99 ; 1,16)
une fois par jour) /       C24 1,04 (0,98 ; 1,11)

grazoprevir (200 mg

une fois par jour) ↔ Grazoprevir ASC 0,98 (0,89 ; 1,07) Cmax 0,97 (0,83 ; 1,14) C24 1,00 (0,93 ; 1,07)

↔ Rilpivirine ASC 1,13 (1,07 ; 1,20) Cmax 1,07 (0,97 ; 1,17) C24 1,16 (1,09 ; 1,23)

ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS DU TRANSFERT DE BRIN DE L’INTÉGRASE

Dolutégravir               ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
(50 mg dose unique) /      ASC 0,98 (0,93 ; 1,04)              requis.
elbasvir (50 mg une fois   Cmax 0,97 (0,89 ; 1,05)
par jour) / grazoprevir    C24 0,98 (0,93 ; 1,03)

(200 mg une fois par

jour) ↔ Grazoprevir ASC 0,81 (0,67 ; 0,97) Cmax 0,64 (0,44 ; 0,93) C24 0,86 (0,79 ; 0,93)

↔ Dolutégravir ASC 1,16 (1,00 ; 1,34) Cmax 1,22 (1,05 ; 1,40) C24 1,14 (0,95 ; 1,36)

Raltégravir

(400 mg dose unique) /     ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
elbasvir (50 mg dose       ASC 0,81 (0,57 ; 1,17)              requis.
unique)                    Cmax 0,89 (0,61 ; 1,29)

C24 0,80 (0,55 ; 1,16)

↔ Raltégravir ASC 1,02 (0,81 ; 1,27) Cmax 1,09 (0,83 ; 1,44) C12 0,99 (0,80 ; 1,22)

Médicaments par             Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques      médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

(400 mg deux fois par       ↔ Grazoprevir
jour) / grazoprevir         ASC 0,89 (0,72 ; 1,09)
(200 mg une fois par        Cmax 0,85 (0,62 ; 1,16)
jour)                       C24 0,90 (0,82 ; 0,99)

↔ Raltégravir ASC 1,43 (0,89 ; 2,30) Cmax 1,46 (0,78 ; 2,73) C12 1,47 (1,08 ; 2,00)

ANTIRÉTROVIRAUX : AUTRE Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (association à dose fixe)

Elvitegravir (150 mg        ↑ Elbasvir                          La co-administration avec ZEPATIER
une fois par jour) /        ASC 2,18 (2,02 ; 2,35)              est contre-indiquée.
cobicistat (150 mg une      Cmax 1,91 (1,77 ; 2,05)
fois par jour) /            C24 2,38 (2,19 ; 2,60)

emtricitabine (200 mg

une fois par jour) /        (inhibition du CYP3A et de
tenofovir disoproxil        l’OATP1B)

fumarate (300 mg une

fois par jour) / elbasvir   ↑ Grazoprevir
(50 mg une fois par         ASC 5,36 (4,48 ; 6,43)
jour) / grazoprevir (100    Cmax 4,59 (3,70 ; 5,69)
mg une fois par jour)       C24 2,78 (2,48 ; 3,11)

(inhibition du CYP3A et de l’OATP1B)

↔ Elvitegravir ASC 1,10 (1,00 ; 1,21) Cmax 1,02 (0,93 ; 1,11) C24 1,31 (1,11 ; 1,55)

↔ Cobicistat ASC 1,49 (1,42 ; 1,57) Cmax 1,39 (1,29 ; 1,50)

↔ Emtricitabine ASC 1.07 (1.03, 1.10) Cmax 0.96 (0.90, 1.02) C24 1.19 (1.13, 1.25)

↔ Tenofovir ASC 1.18 (1.13, 1.24) Cmax 1.25 (1.14, 1.37) C24 1.20 (1.15, 1.26)

Médicaments par            Effets sur les concentrations du     Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques     médicament.                          administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE Atorvastatine

(20 mg dose unique) /      ↑ Atorvastatine                      La dose d’atorvastatine ne doit pas
grazoprevir (200 mg        ASC 3,00 (2,42 ; 3,72)               dépasser 20 mg par jour en cas de co-
une fois par jour)         Cmax 5,66 (3,39 ; 9,45)              administration avec ZEPATIER.

(principalement lié à l'inhibition de la BCRP intestinale)

↔ Grazoprevir ASC 1,26 (0,97 ; 1,64) Cmax 1,26 (0,83 ; 1,90) C24 1,11 (1,00 ; 1,23)

(10 mg dose unique) /      ↑ Atorvastatine
elbasvir (50 mg une fois   ASC 1,94 (1,63 ; 2,33)
par jour) / grazoprevir    Cmax 4,34 (3,10 ; 6,07)
(200 mg une fois par       C24 0,21 (0,17 ; 0,26)

jour) Rosuvastatine

(10 mg dose unique) /      ↑ Rosuvastatine                      La dose de rosuvastatine ne doit pas
grazoprevir (200 mg        ASC 1,59 (1,33 ; 1,89)               dépasser 10 mg par jour en cas de co-
une fois par jour)         Cmax 4,25 (3,25 ; 5,56)              administration avec ZEPATIER.

C24 0,80 (0,70 ; 0,91)

(inhibition de la BCRP intestinale)

↔ Grazoprevir ASC 1,16 (0,94 ; 1,44) Cmax 1,13 (0,77 ; 1,65) C24 0,93 (0,84 ; 1,03)

Médicaments par            Effets sur les concentrations du     Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques     médicament.                          administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

(10 mg dose unique) /      ↑ Rosuvastatine
elbasvir (50 mg une fois   ASC 2,26 (1,89 ; 2,69)
par jour) / grazoprevir    Cmax 5,49 (4,29 ; 7,04)
(200 mg une fois par       C24 0,98 (0,84 ; 1,13)

jour) (inhibition de la BCRP intestinale)

↔ Elbasvir ASC 1,09 (0,98 ; 1,21) Cmax 1,11 (0,99 ; 1,26) C24 0,96 (0,86 ; 1,08)

↔ Grazoprevir ASC 1,01 (0,79 ; 1,28) Cmax 0,97 (0,63 ; 1,50) C24 0,95 (0,87 ; 1,04)

Fluvastatine               Interaction non étudiée.             La dose de fluvastatine, de lovastatine
Lovastatine                Prévisible :                         ou de simvastatine ne doit pas dépasser
Simvastatine               ↑ Fluvastatine                       20 mg par jour en cas de co-
                           (principalement lié à l'inhibition   administration avec ZEPATIER.

de la BCRP intestinale)

↑ Lovastatine (inhibition du CYP3A)

↑ Simvastatine (principalement lié à l'inhibition de la BCRP intestinale et à l’inhibition du CYP3A)

Pitavastatine              ↔ Pitavastatine                      Aucun ajustement posologique n’est
(1 mg dose unique) /       ASC 1,11 (0,91 ; 1,34)               requis.
grazoprevir (200 mg        Cmax 1,27 (1,07 ; 1,52)

une fois par jour) ↔ Grazoprevir ASC 0,81 (0,70 ; 0,95) Cmax 0,72 (0,57 ; 0,92) C24 0,91 (0,82 ; 1,01)

Médicaments par            Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques     médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

Pravastatine               ↔ Pravastatine                      Aucun ajustement posologique n’est
(40 mg dose unique) /      ASC 1,33 (1,09 ; 1,64)              requis.
elbasvir (50 mg une fois   Cmax 1,28 (1,05 ; 1,55)

par jour) / grazoprevir

(200 mg une fois par       ↔ Elbasvir
jour)                      ASC 0,98 (0,93 ; 1,02)

Cmax 0,97 (0,89 ; 1,05) C24 0,97 (0,92 ; 1,02)

↔ Grazoprevir ASC 1,24 (1,00 ; 1,53) Cmax 1,42 (1,00 ; 2,03) C24 1,07 (0,99 ; 1,16)

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine               ↔ Elbasvir                          La co-administration est contre-
(400 mg dose unique) /     ASC 1,98 (1,84 ; 2,13)              indiquée.
elbasvir (50 mg une fois   Cmax 1,95 (1,84 ; 2,07)
par jour) / grazoprevir    C24 2,21 (1,98 ; 2,47)

(200 mg une fois par

jour) ↑ Grazoprevir ASC 15,21 (12,83 ; 18,04) Cmax 17,00 (12,94 ; 22,34) C24 3,39 (2,82 ; 4,09)

(due en partie à l’inhibition de l’OATP1B et du CYP3A)

↔ Ciclosporine ASC 0,96 (0,90 ; 1,02) Cmax 0,90 (0,85 ; 0,97) C12 1,00 (0,92 ; 1,08)

Mycophénolate mofétil      ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
(1 000 mg dose unique)     ASC 1,07 (1,00 ; 1,14)              requis.
/ elbasvir (50 mg une      Cmax 1,07 (0,98 ; 1,16)
fois par jour) /           C24 1,05 (0,97 ; 1,14)

grazoprevir (200 mg

une fois par jour) ↔ Grazoprevir ASC 0,74 (0,60 ; 0,92) Cmax 0,58 (0,42 ; 0,82) C24 0,97 (0,89 ; 1,06)

↔ Acide mycophénolique ASC 0,95 (0,87 ; 1,03) Cmax 0,85 (0,67 ; 1,07)

Médicaments par            Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques     médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

Prednisone                 ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
(40 mg dose unique) /      ASC 1,17 (1,11 ; 1,24)              requis.
elbasvir (50 mg une fois   Cmax 1,25 (1,16 ; 1,35)
par jour) / grazoprevir    C24 1,04 (0,97 ; 1,12)

(200 mg une fois par

jour) ↔ Grazoprevir ASC 1,09 (0,95 ; 1,25) Cmax 1,34 (1,10 ; 1,62) C24 0,93 (0,87 ; 1,00)

↔ Prednisone ASC 1,08 (1,00 ; 1,17) Cmax 1,05 (1,00 ; 1,10)

↔ Prednisolone ASC 1,08 (1,01 ; 1,16) Cmax 1,04 (0,99 ; 1,09)

Tacrolimus                 ↔ Elbasvir                          Un suivi régulier des concentrations
(2 mg dose unique) /       ASC 0,97 (0,90 ; 1,06)              sanguines en tacrolimus, des
elbasvir (50 mg une fois   Cmax 0,99 (0,88 ; 1,10)             modifications de la fonction rénale, des
par jour) / grazoprevir    C24 0,92 (0,83 ; 1,02)              événements indésirables associés au
(200 mg une fois par                                           tacrolimus est recommandé dès
jour)                      ↔ Grazoprevir                       l’initiation de la co-administration. Une
                           ASC 1,12 (0,97 ; 1,30)              surveillance étroite et une éventuelle
                           Cmax 1,07 (0,83 ; 1,37)             adaptation de la posologie du
                           C24 0,94 (0,87 ; 1,02)              tacrolimus peuvent être nécessaires

pendant le traitement, car les

                           ↑ Tacrolimus                        concentrations de tacrolimus peuvent
                           ASC 1,43 (1,24 ; 1,64)              diminuer en lien avec la clairance du
                           Cmax 0,60 (0,52 ; 0,69)             VHC.

C12 1,70 (1,49 ; 1,94)

(inhibition du CYP3A)

Médicaments par           Effets sur les concentrations du      Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques    médicament.                           administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) INHIBITEUR DE KINASES

Sunitinib                 Interaction non étudiée.              La co-administration de ZEPATIER
                          Prévisible :                          avec le sunitinib peut augmenter les
                          ↑ Sunitinib                           concentrations de sunitinib entraînant

un risque accru d'évènements indésirables associés au sunitinib.

                          (peut être lié à l'inhibition de la   Utiliser avec précaution ; un ajustement
                          BCRP intestinale)                     posologique du sunitinib peut être

nécessaire. TRAITEMENT DE SUBSTITUTION AUX OPIOÏDES Buprénorphine/naloxone

(8 mg/2 mg dose           ↔ Elbasvir                            Aucun ajustement posologique n’est
unique) / elbasvir        ASC 1,22 (0,98 ; 1,52)                requis.
(50 mg dose unique)       Cmax 1,13 (0,87 ; 1,46)

C24 1,22 (0,99 ; 1,51)

↔ Buprénorphine ASC 0,98 (0,89 ; 1,08) Cmax 0,94 (0,82 ; 1,08) C24 0,98 (0,88 ; 1,09)

↔ Naloxone ASC 0,88 (0,76 ; 1,02) Cmax 0,85 (0,66 ; 1,09)

(8-24 mg/2-6 mg une       ↔ Grazoprevir
fois par jour) /          ASC 0,80 (0,53 ; 1,22)
grazoprevir (200 mg       Cmax 0,76 (0,40 ; 1,44)
une fois par jour)        C24 0,69 (0,54 ; 0,88)

↔ Buprénorphine ASC 0,98 (0,81 ; 1,19) Cmax 0,90 (0,76 ; 1,07)

Méthadone

(20-120 mg une fois par   ↔ R-méthadone                         Aucun ajustement posologique n’est
jour) /elbasvir (50 mg    ASC 1,03 (0,92 ; 1,15)                requis.
une fois par jour)        Cmax 1,07 (0,95 ; 1,20)

C24 1,10 (0,96 ; 1,26)

↔ S-méthadone ASC 1,09 (0,94 ; 1,26) Cmax 1,09 (0,95 ; 1,25) C24 1,20 (0,98 ; 1,47)

Médicaments par            Effets sur les concentrations du    Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques     médicament.                         administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable)

(20-150 mg une fois par    ↔ R-méthadone
jour) / grazoprevir        ASC 1,09 (1,02 ; 1,17)
(200 mg une fois par       Cmax 1,03 (0,96 ; 1,11)

jour) ↔ S-méthadone ASC 1,23 (1,12 ; 1,35) Cmax 1,15 (1,07 ; 1,25)

CONTRACEPTIFS ORAUX Éthinylestradiol (EE) / Lévonorgestrel (LNG)

(EE 0,03 mg/LNG            ↔ EE                                Aucun ajustement posologique n’est
0,15 mg dose unique) /     ASC 1,01 (0,97 ; 1,05)              requis.
elbasvir (50 mg une fois   Cmax 1,10 (1,05 ; 1,16)

par jour) ↔ LNG ASC 1,14 (1,04 ; 1,24) Cmax 1,02 (0,95 ; 1,08)

(EE 0,03 mg/LNG            ↔ EE
0,15 mg dose unique) /     ASC 1,10 (1,05 ; 1,14)
grazoprevir (200 mg        Cmax 1,05 (0,98 ; 1,12)

une fois par jour) ↔ LNG ASC 1,23 (1,15 ; 1,32) Cmax 0,93 (0,84 ; 1,03)

CHÉLATEURS DU PHOSPHATE

Acétate de calcium         ↔ Elbasvir                          Aucun ajustement posologique n’est
(2 668 mg dose unique)     ASC 0,92 (0,75 ; 1,14)              requis.
/ elbasvir (50 mg dose     Cmax 0,86 (0,71 ; 1,04)
unique) / grazoprevir      C24 0,87 (0,70 ; 1,09)

(100 mg dose unique) ↔ Grazoprevir ASC 0,79 (0,68 ; 0,91) Cmax 0,57 (0,40 ; 0,83) C24 0,77 (0,61 ; 0,99)

Carbonate de sevelamer     ↔ Elbasvir
(2 400 mg dose unique)     ASC 1,13 (0,94 ; 1,37)
/ elbasvir (50 mg dose     Cmax 1,07 (0,88 ; 1,29)
unique) / grazoprevir      C24 1,22 (1,02 ; 1,45)

(100 mg dose unique) ↔ Grazoprevir ASC 0,82 (0,68 ; 0,99) Cmax 0,53 (0,37 ; 0,76) C24 0,84 (0,71 ; 0,99)

Médicaments par             Effets sur les concentrations du       Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques      médicament.                            administration avec ZEPATIER

Rapport des moyennes (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax, la C12 ou la C24 (mécanisme d’interaction probable) SÉDATIFS

Midazolam                   ↔ Midazolam                            Aucun ajustement posologique n’est
(2 mg dose unique) /        ASC 1,34 (1,29 ; 1,39)                 requis.
grazoprevir (200 mg         Cmax 1,15 (1,01 ; 1,31)

une fois par jour) AGENTS STIMULANTS

Modafinil                   Interaction non étudiée.               La co-administration est contre-
                            Prévisible :                           indiquée.

↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir

(induction du CYP3A ou de la P-gp)

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Si ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les informations pour la ribavirine concernant la contraception, les tests de grossesse, la grossesse, l’allaitement et la fertilité s’appliquent également à cette association (pour des informations supplémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament co-administré).

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Lorsque ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant une certaine durée après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’a pas été mené d’études adéquates et bien contrôlées avec ZEPATIER chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la reproduction. Les études de reproduction effectuées chez l’animal ne permettant pas toujours de prédire les effets chez l’Homme, ZEPATIER ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l’elbasvir ou le grazoprevir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’elbasvir et du grazoprevir dans le lait. Une décision doit être prise soit d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter/ne pas débuter un traitement par ZEPATIER, en prenant en considération le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet de l’elbasvir et du grazoprevir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de l’elbasvir ou du grazoprevir sur la fertilité à des expositions sup érieures à l’exposition chez l’Homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).

ZEPATIER (administré seul ou en association avec la ribavirine) n’est pas susceptible d'avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés pendant le traitement par ZEPATIER (voir rubrique 4.8).

Chez l’Homme, les données de surdosage avec ZEPATIER sont limitées. La dose maximale d’elbasvir était de 200 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 800 mg. La dose maximale de grazoprevir était de 1000 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1600 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient identiques à celles rapportées dans le groupe placebo.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes ou symptômes d’effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.

L’elbasvir ou le grazoprevir ne sont pas éliminés par hémodialyse. Il n’est pas attendu que l’elbasvir et le grazoprevir soient éliminés par dialyse péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Antiviraux à action directe, Antiviraux pour le traitement des infections par le VHC, code ATC : J05AP54.

Mécanisme d’action

ZEPATIER associe deux antiviraux à action directe ayant des mécanismes d’action distincts et des profils de résistance non chevauchants afin de cibler le VHC à de multiples étapes du cycle de vie viral.

L’elbasvir est un inhibiteur de la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l’ARN viral et l’assemblage du virion.

Le grazoprevir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire pour le clivage protéolytique de la polyprotéine codée par le génome du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et est essentielle pour la réplication virale. Dans un dosage biochimique, le grazoprevir a inhibé l’activité protéolytique des enzymes protéases NS3/4A recombinantes des génotypes 1a, 1b, 3 et 4a du VHC, avec des valeurs de CI50 allant de 4 à 690 pM.

Activité antivirale

Les valeurs de CE50 de l’elbasvir et du grazoprevir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour les séquences de la NS5A ou de la NS3 à partir de séquences de référence et des isolats cliniques sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Activités de l’elbasvir et du grazoprevir dans des séquences de référence GT1a, GT1b et GT4 et des isolats cliniques dans les cellules contenant des réplicons

                                               Elbasvir                           Grazoprevir
Référence                                                         CE50 nM
GT1a (H77)                                      0,004                                   0,4
GT1b (con 1)                                    0,003                                   0,5
GT4 (ED43)                                      0,0003                                  0,3

Isolats cliniques                                        CE50 médian (intervalle) nM
GT1a                                    0,005 (0,003 – 0,009)a                    0,8 (0,4 – 5,1)d

b

GT1b                                    0,009 (0,005 – 0,01)                      0,3 (0,2 – 5,9)e
GT4                                     0,0007 (0,0002 – 34)c                   0,2 (0,11 – 0,33)a

Nombre d’isolats testés : a=5, b=4, c=14, d=10, e=9

Résistance

En cultures cellulaires Des réplicons du VHC ayant une sensibilité réduite à l’elbasvir et au grazoprevir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a, 1b et 4.

Pour l’elbasvir, dans les réplicons de génotype 1a du VHC, les substitutions uniques Q30D/E/H/R, L31M/V et Y93C/H/N de la NS5A ont diminué de 6 à 2 000 fois l’activité antivirale de l’elbasvir. Dans les réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques L31F et Y93H de la NS5A ont diminué de 17 fois l’activité antivirale de l’elbasvir. Dans les réplicons de génotype 4, les substitutions uniques L30S, M31V et Y93H de la NS5A ont diminué de 3 à 23 fois l’activité antivirale de l’elbasvir. En général, dans les réplicons de génotypes 1a, 1b ou 4 du VHC, les combinaisons de substitutions associées à la résistance à l’elbasvir ont entraîné une diminution supplémentaire de l’activité antivirale de l’elbasvir.

Pour le grazoprevir, dans les réplicons de génotype 1a du VHC, les substitutions uniques D168A/E/G/S/V de la NS3 ont diminué de 2 à 81 fois l’activité antivirale du grazoprevir. Dans les réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques F43S, A156S/T/V et D168A/G/V de la NS3 ont diminué de 3 à 375 fois l’activité antivirale du grazoprevir. Dans les réplicons de génotype 4, la substitution unique D168A/V de la NS3 a diminué de 110 à 320 fois l’activité antivirale du grazoprevir. En général, dans les réplicons de génotypes 1a, 1b ou 4 du VHC, les combinaisons de substitutions associées à la résistance au grazoprevir ont entraîné une diminution supplémentaire de l’activité antivirale du grazoprevir.

Dans les études cliniques Dans une analyse groupée de patients traités par des schémas comportant elbasvir/grazoprevir ou elbasvir + grazoprevir avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phase II et III, des analyses de résistance ont été effectuées pour 50 patients qui présentaient un échec virologique et pour lesquels des données de séquençage étaient disponibles (6 patients en échec virologique en cours de traitement, 44 en rechute après le traitement).

Le tableau 6 présente par génotype les substitutions apparues sous traitement observées dans les populations virales chez ces patients. Des substitutions émergentes apparues sous traitement ont été détectées dans les cibles des deux médicaments antiviraux chez 23/37 (62 %) patients infectés par le génotype 1a, 1/8 (13 %) patients infectés par le génotype 1b et 2/5 (40 %) patients infectés par le génotype 4.

Tableau 6 : Substitutions d’acides aminés apparues sous traitement dans l’analyse groupée des traitements par ZEPATIER avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de Phases II et III

    Cible        Substitutions d’acides          Génotype 1a           Génotype 1b            Génotype 4
                  aminés émergentes                N = 37                 N=8                   N=5
                                                   % (n)                 % (n)                  % (n)

NS5A L’une des substitutions 81 % (30) 88 % (7) 100 % (5) suivantes de la NS5A : M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S

M/L28A/G/T/S 19 % (7) 13 % (1) 60 % (3)

Q30H/K/Y 14 % (5) -- --

Q30R 46 % (17) -- --

L/M31M/F/I/V† 11 % (4) 25 % (2) 40 % (2)

H/P58D‡ 5 % (3) -- 20 % (1)

Y93H/N/S 14 % (5) 63 % (5) 20 % (1)

NS3 L’une des substitutions 78 % (29) 25 % (2) 40 % (2) suivantes de la NS3 : V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I

V36L/M 11 % (4) -- --

Y56F/H 14 % (5) 13 % (1) --

V107I 3 % (1) 13 % (1) --

R155I/K 5 % (2) -- --

A156T 27 % (10) 13 % (1) 20 % (1)

A156G/V/M 8 % (3) -- 60 % (3)

V158A 5 % (2) -- --

D168A 35 % (13) -- 20 % (1)

D168C/E/G/N/V/Y 14 % (5) -- 20 % (1)

V170I -- -- 20 % (1) * Les séquences d’acides aminés de référence pour NS5A en posi tion 28 sont M (génotype 1a) et L (génotype 1b et génotypes 4a et 4d). † Les séquences d’acides aminés de référence pour NS5A en pos ition 31 sont L (génotype 1a et génotype 1b) et M (génotypes 4a et 4d). ‡ Les séquences d’acides aminés de référence pour NS5A en position 58 sont H (génotype 1a) et P (génotype 1b et génotypes 4a et 4d).

Résistance croisée

L’elbasvir est actif in vitro contre les substitutions de la NS5A de génotype 1a M28V et Q30L, contre les substitutions de génotype 1b L28M/V, R30Q, L31V, Y93C et contre la substitution de génotype 4 M31V, qui confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la NS5A. En général, les autres substitutions de la NS5A conférant une résistance aux inhibiteurs de la NS5A peuvent également conférer une résistance à l’elbasvir. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance à l’elbasvir peuvent diminuer l’activité antivirale d’autres inhibiteurs de la NS5A.

Le grazoprevir est actif in vitro contre les substitutions de la NS3 de génotype 1a suivantes qui confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A : V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Le grazoprevir est actif in vitro contre les substitutions de la NS3 de génotype 1b suivantes qui confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A : V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Certaines substitutions de la NS3 en positions A156 et D168 entraînent une diminution de l’activité antivirale du grazoprevir ainsi que des autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A.

Les substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs de la NS5B n’affectent pas l’activité de l’elbasvir ou du grazoprevir.

Persistance des substitutions associées à la résistance

La persistance des substitutions d’acides aminés de la NS5A et la NS3 respectivement apparues pendant le traitement par l’elbasvir et le grazoprevir a été évaluée dans les études de phases II et III chez des patients infectés par le génotype 1 dont le virus présentait une substitution, associée à la résistance apparue en cours de traitement, dans la cible du médicament et pour lesquels des données de suivi étaient disponibles jusqu’à au moins 24 semaines après le traitement en utilisant le séquençage de la population (ou Sanger).

Les substitutions associées à la résistance de la NS5A apparues sous traitement étaient généralement plus persistantes que les substitutions associées à la résistance de la NS3. Parmi les patients infectés par le génotype 1a, les substitutions associées à la résistance de la NS5A ont persisté à des seuils détectables à la semaine 12 de suivi chez 95 % (35/37) des patients et chez 100 % (9/9) des patients pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24 de suivi. Parmi les patients infectés par le génotype 1b, les substitutions associées à la résistance de la NS5A ont persisté à des seuils détectables à la semaine 12 de suivi chez 100 % (7/7) des patients et chez 100 % (3/3) des patients pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24 de suivi.

Parmi les patients infectés par le génotype 1a, les substitutions associées à la résistance de la NS3 ont persisté à des seuils détectables à la semaine 24 de suivi chez 31 % (4/13) des patients. Parmi les patients infectés par le génotype 1b, les substitutions associées à la résistance de la NS3 ont persisté à des seuils détectables à la semaine 24 de suivi chez 50 % (1/2) des patients.

Du fait du nombre limité de patients infectés par le génotype 4 présentant des substitutions associées à la résistance de la NS5A et la NS3 apparues sous traitement, les tendances en termes de persistance de ces substitutions dans ce génotype n’ont pas pu être établies.

L'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance du virus à des substitutions associées à la résistance à ZEPATIER est inconnu.

Effet des polymorphismes du VHC lors de l’inclusion sur la réponse au traitement

Dans les analyses groupées des patients qui atteignaient une RVS12 ou qui présentaient un critère d’échec virologique, la prévalence et l'impact des polymorphismes de la NS5A (y compris M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N) et des polymorphismes de la NS3 (substitutions

aux positions 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 et 175) ont été évalués, entraînant respectivement une diminution de plus de 5 fois de l’activité antivirale de l’elbasvir et du grazoprevir in vitro. Les différences de réponse au traitement observées par schéma thérapeutique dans des populations particulières de patients en présence ou en absence de polymorphismes de la NS5A ou de la NS3 à l’inclusion sont résumées dans le tableau 7.

Tableau 7 : RVS chez les patients GT1a, GT1b ou chez les patients prétraités infectés par le GT4 présentant des polymorphismes de la NS5A ou de la NS3 à l’inclusion RVS 12 par schéma thérapeutique

                               ZEPATIER, 12 semaines                     ZEPATIER + RBV, 16 semaines
                          Patients sans           Patients avec        Patients sans          Patients avec
    Population de        polymorphismes          polymorphismes       polymorphismes         polymorphismes
      patients            de la NS5A à            de la NS5A à         de la NS5A à           de la NS5A à
                           l’inclusion,*           l’inclusion,*        l’inclusion,*          l’inclusion,*
                              % (n/N)                 % (n/N)              % (n/N)                % (n/N)
                                97%                    53%                   100%                  100%

GT1a†

                             (464/476)                (16/30)               (51/51)                 (4/4)
                                99%                    92%

GT1b‡

(259/260) (36/39)

                          Patients sans           Patients avec
                         polymorphismes          polymorphismes
                            de la NS3 à             de la NS3 à
                           l’inclusion,¶           l’inclusion,¶
                              % (n/N)                 % (n/N)
GT4                             86%                   100%
(prétraités)♯                 (25/29)                  (7/7)

* Polymorphismes de la NS5A (entraînant une réduction >5 fois de l’activité de l’elbasvir) y compris M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N † Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT1a avec des polymorphismes de la NS5A lors de l’inclusion était de 7% (55/825) ‡ Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT1b avec des polymorphismes de la NS5A lors de l’inclusion était de 14% (74/540) ¶ Les polymorphismes de la NS3 considérés étaient toute substitution d'acides aminés au niveau des positions 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 et 175 ♯ Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT4 avec des polymorphismes de la NS3 lors de l’inclusion était de 19% (7/36)

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l’efficacité d’elbasvir/grazoprevir (co-administrés en association à dose fixe ; EBR/GZR) ou d’elbasvir + grazoprevir (co-administrés sous forme d’agents uniques ; EBR+GZR) ont été évaluées dans 8 études cliniques chez l’adulte et 1 étude clinique pédiatrique menées chez environ 2 000 patients (voir tableau 8).

Tableau 8 : Études menées avec ZEPATIER

Étude                        Population          Groupes d’étude et durée        Précisions supplémentaires
                                                     (nombre de patients                 sur l’étude

traités)

C-EDGE TN                     GT 1, 4, 6         •     EBR/GZR* pendant      Etude contrôlée versus placebo,
(en double aveugle)   TN avec ou sans cirrhose         12 semaines           menée chez des patients qui ont été
                                                       (N = 316)             randomisés selon un rapport 3:1

Placebo pendant

• dans l’un des groupes suivants :

12 semaines EBR/GZR pendant 12 semaines (N = 105) (groupe de traitement immédiat) ou placebo pendant 12 semaines, suivies d’un traitement par EBR/GZR en ouvert pendant 12 semaines (groupe de traitement différé).

C-EDGE                        GT 1, 4, 6         •     EBR/GZR pendant
COINFECTION           TN avec ou sans cirrhose         12 semaines
(en ouvert)           Co-infection VHC/VIH-1           (N = 218)

C-SURFER                           GT 1          •     EBR* + GZR*           Etude contrôlée versus placebo,
(en double aveugle)    TN ou TE avec ou sans           pendant 12 semaines   menée chez des patients présentant
                                  cirrhose             (N = 122)             une maladie rénale chronique de

Placebo pendant

Maladie rénale chronique stade 4 (DFGe de 15 à • 12 semaines 29 mL/min/1,73 m2) ou de stade 5 (N = 113) (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2), y compris des patients sous hémodialyse. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans l’un des groupes de traitement suivants : EBR + GZR pendant 12 semaines (groupe de traitement immédiat) ou placebo pendant 12 semaines, suivies d’un traitement par EBR/GZR en ouvert pendant 12 semaines (groupe de traitement différé). De plus, 11 patients ont reçu EBR + GZR en ouvert pendant 12 semaines (groupe PK intensive).

Étude                Population              Groupes d’étude et durée        Précisions supplémentaires
                                                 (nombre de patients                  sur l’étude

traités)

C-WORTHY                GT 1, 3              •     EBR* + GZR*            Etude en plusieurs étapes, à
(en ouvert)   TN avec ou sans cirrhose             pendant 8, 12 ou       plusieurs bras. Les patients infectés
              TE, répondeurs nuls avec             18 semaines (N = 31,   par le GT 1b sans cirrhose ont été

136 et 63

ou sans cirrhose randomisés selon un rapport 1:1 respectivement)

TN, co-infection pour recevoir EBR + GZR avec ou

• EBR* + GZR* +

VHC/VIH-1 sans cirrhose sans RBV pendant 8 semaines. RBV† pendant 8, 12

                                                   ou 18 semaines         Les patients présentant une
                                                   (N = 60, 152 et 65     infection par le GT 3 sans cirrhose
                                                   respectivement)        naïfs de traitement ont été

randomisés pour recevoir EBR + GZR avec la RBV pendant 12 ou 18 semaines. Les patients présentant une infection par le GT 1 avec ou sans cirrhose (avec ou sans co-infection VHC/VIH-1) ou qui étaient répondeurs nuls au traitement par peg-IFN + RBV ont été randomisés pour recevoir EBR + GZR avec ou sans RBV pendant 8, 12 ou 18 semaines.

C-SCAPE                 GT 4, 6              •     EBR* + GZR*            Les patients ont été randomisés
(en ouvert)        TN sans cirrhose                pendant 12 semaines    selon un rapport 1:1 dans l’un des
                                                   (N = 14)               groupes de traitement.

• EBR* + GZR* + RBV† pendant 12 semaines (N = 14)

C-EDGE TE             GT 1, 4, 6             •     EBR/GZR pendant        Les patients ont été randomisés
(en ouvert)   TE avec ou sans cirrhose,            12 ou 16 semaines      selon un rapport 1:1:1:1 dans l’un
                    et avec ou sans                (N = 105 et 105        des groupes de traitement.

respectivement) co-infection VHC/VIH-1

• EBR/GZR + RBV† pendant 12 ou 16 semaines (N = 104 et 106 respectivement)

C-SALVAGE                GT 1                •     EBR* + GZR* +          Les patients qui étaient en échec à
(en ouvert)   TE, schéma comportant un             RBV† pendant           un précédent traitement par le
              inhibiteur de la protéase du         12 semaines (N = 79)   bocéprévir, le siméprévir ou le
                 VHC‡, avec ou sans                                       télaprévir en association avec peg-
                       cirrhose                                           IFN + RBV ont reçu EBR + GZR

avec RBV pendant 12 semaines.

Étude                         Population             Groupes d’étude et durée            Précisions supplémentaires
                                                         (nombre de patients                      sur l’étude

traités)

C-EDGE COSTAR                  GT 1, 4, 6            •        EBR/GZR pendant 12     Etude contrôlée versus placebo
(en double aveugle)    TN avec ou sans cirrhose               semaines (N = 201)     menée chez des patients qui ont été
                           Traitement par des        •        Placebo pendant        randomisés selon un rapport 2 : 1
                           agonistes opiacés                  12 semaines            dans l’un des groupes suivants :
                                                              (N = 100)              EBR/GZR pendant 12 semaines

(groupe de traitement immédiat) ou placebo pendant 12 semaines, suivi par un traitement en ouvert par EBR/GZR pendant 12 semaines (groupe de traitement différé). Les patients n’ont pas interrompu leur traitement ou été exclus de l’étude en cas de dépistage positif de drogue dans les urines.

MK-5172A-079                    GT 1, 4              •        EBR/GZR pendant        Étude non randomisée, à bras
(en ouvert)                enfants TN ou TE                   12 semaines (N = 22)   unique, en ouvert chez des enfants

naïfs de traitement ou préalablement traités, incluant 22 sujets âgés de 12 ans à moins de 18 ans, atteints d'hépatite C chronique (HCC) GT 1 ou 4 sans cirrhose qui ont reçu EBR/GZR pendant 12 semaines. GT = génotype. TN = Treatment-Naïve - naïfs de traitement. TE = Treatment-Experienced - préalablement traités (patients en échec à un traitement antérieur par interféron [IFN] or peginterféron alfa [peg-IFN] avec ou sans ribavirine (RBV) ou qui présentaient une intolérance au traitement antérieur). * EBR = elbasvir 50 mg ; GZR = grazoprevir 100 mg ; EBR/GZR = co-administrés en association à dose fixe ; EBR + GZR = co-administrés sous forme d’agents uniques distincts. † La RBV était administrée à une dose quotidienne totale de 800 mg à 1 400 mg en fonction du poids (voir rubrique 4.2). ‡ En échec à un traitement antérieur par le bocéprévir, le télaprévir ou le siméprévir en association avec peg-IFN + RBV.

La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal dans toutes les études, et était définie par un taux d’ARN-VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ : 15 ARN-VHC UI/mL excepté dans C-WORTHY et C-SCAPE [25 ARN-VHC UI/mL]) 12 semaines après l’arrêt du traitement (RVS12).

Parmi les patients infectés par le génotype 1b/1-autre, l’âge médian était de 55 ans (intervalle : 22 à

• ; 61 % étaient des hommes ; 60 % étaient blancs ; 20 % étaient noirs ou afro-américains ; 6 %

étaient hispaniques ou latino-américains ; 82 % des patients étaient naïfs de traitement ; 18 % des patients étaient préalablement traités ; l’indice de masse corporelle moyen était de 26 kg/m2 ; 64 % avaient un taux d’ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l’inclusion ; 22 % étaient cirrhotiques ; 71 % étaient porteurs d’allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 18 % présentaient une co-infection par le VHC et le VIH-1.

Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 1b, traités par elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9 : RVS chez les patients¶ infectés par le génotype 1b†

Caractéristiques à l’inclusion RVS EBR avec GZR pendant 12 semaines (N=312)

RVS globale 96% (301/312) Résultats chez les patients sans RVS

     Echec virologique sous traitement*                                           0% (0/312)
     Rechute                                                                      1% (4/312)
     Autre‡                                                                       2% (7/312)

RVS en fonction du statut cirrhotique

     Non-cirrhotique                                                           95% (232/243)
     Cirrhotique                                                                100% (69/69)

† Inclut quatre patients présentant les sous-types du génotype 1 autres que 1a ou 1b. ¶ Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY et C- SURFER. * Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique. ‡ « Autre » inclut les patients ayant arrêté en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l’étude.

Parmi les patients infectés par le génotype 1a, l’âge médian était de 54 ans (intervalle : 19 à 76) ; 71 % étaient des hommes ; 71 % étaient blancs ; 22 % étaient noirs ou afro-américains ; 9 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 74 % des patients étaient naïfs de traitement ; 26 % des patients étaient préalablement traités ; l’indice de masse corporelle moyen était de 27 kg/m2 ; 75 % avaient un taux d’ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l’inclusion ; 23 % étaient cirrhotiques ; 72 % étaient porteurs d’allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 30 % présentaient une co-infection VHC/VIH-1.

Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 1a, traités soit par elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, soit par elbasvir/grazoprevir avec ribavirine pendant 16 semaines sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10 : RVS chez les patients¶ infectés par le génotype 1a

       Caractéristiques à l’inclusion                                            RVS
                                                        EBR avec GZR                   EBR avec GZR + RBV
                                                          12 semaines                         16 semaines
                                                                N=519                             N=58
RVS globale                                              93% (483/519)                        95% (55/58)

Résultats chez les patients sans RVS

     Echec virologique sous traitement*                    1% (3/519)                          0% (0/58)
     Rechute                                              4% (23/519)                          0% (0/58)

‡

Autre 2% (10/519) 5% (3/58)

RVS en fonction du statut cirrhotique

     Non-cirrhotique                                     93% (379/408)                        92% (33/36)
     Cirrhotique                                         94% (104/111)                       100% (22/22)

RVS en fonction de la présence des polymorphismes de la NS5A associés à une résistance à l’inclusion†,§

    Absence                                              97% (464/476)                       100% (51/51)
    Présence                                              53% (16/30)                          100% (4/4)

RVS en fonction de la charge virale à l’inclusion (ARN-VHC)

     <=800 000 UI/mL                                     98% (135/138)                         100% (9/9)
     >800 000 UI/mL                                      91% (348/381)                        94% (46/49)

¶ Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY et C- SURFER. * Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique. ‡ « Autre » inclut les patients ayant arrêté en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l’étude. † Inclut les patients avec des données de séquençage disponibles à l’inclusion et qui soit obtenaient une RVS12 soit présentaient un critère d’échec virologique. § Polymorphismes de la NS5A du GT1a : M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D, et Y93C/H/N.

Parmi les patients infectés par le génotype 4, l’âge médian était de 51 ans (intervalle : 28 à 75) ; 66 % étaient des hommes ; 88 % étaient blancs ; 8 % étaient noirs ou afro-américains ; 11 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 77 % des patients étaient naïfs de traitement ; 23 % des patients étaient préalablement traités ; l’indice de masse corporelle moyen était de 25 kg/m2 ; 56 % avaient un taux d’ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l’inclusion ; 22 % étaient cirrhotiques ; 73 % étaient porteurs d’allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 40 % présentaient une co-infection VHC/VIH-1.

Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 4, traités soit par elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, soit par elbasvir/grazoprevir avec ribavirine pendant 16 semaines sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11 : RVS chez les patients¶ infectés par le génotype 4

       Caractéristiques à l’inclusion                                           RVS
                                                        EBR avec GZR                   EBR avec GZR + RBV
                                                          12 semaines                        16 semaines
                                                                N=65                                N=8
RVS globale                                               94% (61/65)                            100% (8/8)

Résultats chez les patients sans RVS

Echec virologique sous traitement * 0% (0/65) 0% (0/8) †

Rechute 3% (2/65) 0% (0/8) ‡

Autre 3% (2/65) 0% (0/8)

RVS en fonction du statut cirrhotique

    Non-cirrhotique §                                     96% (51/53)                            100% (4/4)
    Cirrhotique                                           83% (10/12)                            100% (4/4)

RVS en fonction de la charge virale à l’inclusion (ARN-VHC)

<=800 000 UI/mL‡ 93% (27/29) 100% (3/3) †

>800 000 UI/mL 94% (34/36) 100% (5/5) ¶ Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE et C-SCAPE. * Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique. † Les deux patients rechuteurs avaient un taux d’ARN-VHC à l’inclusion > 800 000 UI/mL. ‡ Les deux patients qui n’ont pas obtenu de RVS pour des raisons autres que l'échec virologique avaient un taux d’ARN-VHC à l’inclusion <= 800 000 UI/mL. § Inclut 1 patient pour lequel le statut cirrhotique était « inconnu » dans l’étude C-SCAPE.

Étude clinique chez des patients présentant une HCC de génotype 1 atteints d’une maladie rénale chronique avancée Dans l'étude C-SURFER, une RVS globale a été obtenue chez 94 % (115/122) des patients recevant EBR + GZR pendant 12 semaines.

Population pédiatrique

L'efficacité de ZEPATIER a été évaluée dans une étude clinique en ouvert chez 22 enfants âgés de 12 ans à moins de 18 ans qui ont reçu ZEPATIER pendant 12 semaines. Les sujets contaminés par le VHC de génotype GT1a porteur d’une ou plusieurs mutations de résistance NS5A à l'inclusion ont été exclus de l'étude. Dans cette étude, des sujets naïfs de traitement ou préalablement traités âgés de 12 ans à moins de 18 ans atteints d’hépatite C chronique de génotype 1 ou 4, sans cirrhose, ont été traités par ZEPATIER pendant 12 semaines. L'âge médian était de 13,5 ans (intervalle : 12 à 17) ; 50 % étaient des filles ; 95 % étaient Blancs ; l’intervalle de poids était compris entre 28,1 kg à 96,5 kg ; 95,5 % avaient le génotype 1 et 4,5 % avaient le génotype 4 ; 63,6 % étaient naïfs de traitement, 36,4 % étaient préalablement traités ; 45,5 % avaient des taux d'ARN du VHC à l’inclusion supérieurs à 800 000 UI/mL. Le taux global de RVS12 était de 100 % (22/22). La sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité observées dans cette étude étaient comparables à celles observées chez les adultes.

Absorption

Après administration d’elbasvir/grazoprevir chez des patients infectés par le VHC, le temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale (Tmax) médian est de 3 heures pour l’elbasvir (intervalle : 3 à 6 heures) et de 2 heures pour le grazoprevir (intervalle : 30 minutes à 3 heures). Pour l’elbasvir, la biodisponibilité absolue est estimée à 32 %. Pour le grazoprévir, la biodisponibilité absolue après une

dose unique de 200 mg variait entre 15 et 27 % et après des doses multiples de 200 mg, elle variait entre 20 et 40 %.

Par rapport à l’administration à jeun, l’administration d’une dose unique d’elbasvir/grazoprevir avec un repas riche en graisses (900 kcal, 500 kcal d’origine lipidique) chez des volontaires sains a entraîné des diminutions de l’ASC0-inf et de la Cmax de l’elbasvir d’environ 11 % et 15 % respectivement et des augmentations de l’ASC0-inf et de la Cmax du grazoprevir d’environ 1,5 fois et 2,8 fois respectivement. Ces différences dans l’exposition à l’elbasvir et au grazoprevir ne sont pas cliniquement significatives ; par conséquent, elbasvir/grazoprevir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les propriétés pharmacocinétiques de l’elbasvir sont comparables chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VHC. Après administration par voie orale, les expositions au grazoprevir sont environ deux fois plus élevées chez les patients infectés par le VHC que chez les volontaires sains. Sur la base de la modélisation de pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC non cirrhotiques, la moyenne géométrique de l’ASC0-24 et de la Cmax à l’état d’équilibre de l’elbasvir à la dose de 50 mg étaient respectivement de 2 180 nM•h et 137 nM, et celles du grazoprevir à la dose de 100 mg étaient respectivement de 1 860 nM•h et 220 nM. Après administration une fois par jour d’elbasvir/grazoprevir chez des patients infectés par le VHC, les concentrations à l’état d’équilibre d’elbasvir et de grazoprevir étaient atteintes en 6 jours environ.

Distribution

L’elbasvir et le grazoprevir sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (>99,9 % et 98,8 % respectivement). L’elbasvir et le grazoprevir sont liés à l’albumine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas modifiée significativement chez les patients présentant une atteinte rénale ou hépatique.

Élimination

La moyenne géométrique de la demi-vie terminale apparente (coefficient de variation de la moyenne géométrique en %) est d’environ 24 (24 %) heures pour l’elbasvir 50 mg et d’environ 31 (34 %) heures pour le grazoprevir 100 mg chez les patients infectés par le VHC.

Biotransformation

L’elbasvir et le grazoprevir sont éliminés en partie par métabolisme oxydatif, induit essentiellement par le CYP3A. Il n’a pas été détecté de métabolites circulants de l’elbasvir ou du grazoprevir dans le plasma humain.

Excrétion

La voie fécale est la principale voie d’élimination de l’elbasvir et du grazoprevir ; la quasi-totalité de la dose radiomarquée (> 90 %) est récupérée dans les fèces, l’élimination dans les urines représentant moins de 1 % de la dose.

Linéarité/non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques de l’elbasvir sont à peu près dose-proportionnels dans l’éventail de doses de 5 à 100 mg une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du grazoprevir augmentent de façon plus que dose-proportionnelle pour des doses allant de 10 à 800 mg une fois par jour chez les patients infectés par le VHC.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Insuffisance rénale Chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) qui n’étaient pas sous dialyse, les valeurs des ASC de l’elbasvir et du grazoprevir étaient augmentées de respectivement 86% et 65% par rapport aux sujets non infectés par le VHC ayant une fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2). Chez les sujets non infectés par le VHC atteints d’insuffisance rénale sévère sous dialyse, les valeurs des ASC de l’elbasvir et du grazoprevir n’étaient pas modifiées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations d’elbasvir n’étaient pas quantifiables dans les échantillons de dialysat. Moins de 0,5 % de la dose de grazoprevir a été récupéré dans le dialysat après une séance de dialyse de 4 heures.

Dans l’analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC , l’ASC de l’elbasvir et du grazoprevir étaient plus élevées respectivement de 25 % et de 10 % chez les patients sous dialyse et respectivement de 46 % et de 40 % chez les patients non dialysés atteints d’insuffisance rénale sévère par rapport à la valeur de l’ASC de l’elbasvir et du grazoprevir chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique Chez les sujets non-infectés par le VHC présentant une atteinte hépatique légère (Child-Pugh A [CP- A], score de 5 ou 6), l’ASC0-inf de l’elbasvir a diminué de 40 % et l’ASC0-24 à l’état d’équilibre du grazoprevir a augmenté de 70 % par rapport aux sujets sains appariés.

Chez les sujets non infectés par le VHC présentant une atteinte hépatique modérée (Child-Pugh B [CP-B], score de 7 à 9) et une atteinte hépatique sévère (Child-Pugh C [CP-C], score de 10 à 15), l’ASC de l’elbasvir a diminué respectivement de 28 % et de 12 % tandis que l’ASC0-24 à l’état d’équilibre du grazoprevir est augmentée respectivement de 5 fois et de 12 fois par rapport aux sujets sains appariés (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Les analyses PK de population des patients infectés par le VHC dans les études de phases II et III ont démontré que l’ASC0-24 du grazoprevir à l’état d’équilibre a augmenté d'environ 65% chez les patients infectés par le VHC présentant une cirrhose compensée (toutes avec CP-A) par rapport aux patients infectés par le VHC non cirrhotiques, alors que l’ASC de l’elbasvir à l'état d'équilibre était similaire dans les deux populations (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique La pharmacocinétique de l'elbasvir et du grazoprévir a été évaluée chez 22 enfants âgés de 12 ans et plus qui ont reçu une dose quotidienne de ZEPATIER (50 mg d'elbasvir/100 mg de grazoprévir). Les expositions à l'elbasvir et au grazoprévir chez les enfants étaient comparables à celles observées chez les adultes.

Chez les enfants âgés de 12 ans et plus, la moyenne géométrique de l’ASC0-24 et de la Cmax à l’état d’équilibre de l’elbasvir à la dose de 50 mg étaient respectivement de 2410 nM•h et 190 nM, et la moyenne géométrique de l'ASC0-24 et la Cmax à l'état d'équilibre du grazoprévir à la dose de 100 mg étaient respectivement de 1450 nM•h et 246 nM.

Sujets âgés Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l’elbasvir et du grazoprevir sont plus élevées de respectivement 16 % et 45 % chez les sujets âgés de 65 ans et plus par rapport aux sujets de moins de 65 ans. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement de la dose d’elbasvir/grazoprevir en fonction de l’âge n’est recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l’elbasvir et du grazoprevir sont plus élevées de respectivement 50 % et 30 % chez les femmes par rapport aux

hommes. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement de la dose d’elbasvir/grazoprevir en fonction du sexe n’est recommandé (voir rubrique 4.4).

Poids/IMC Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, il n’a pas été observé d’effet du poids sur la pharmacocinétique de l’elbasvir. L’ASC estimée du grazoprevir est plus élevée de 15 % chez un sujet pesant 53 kg comparé à un sujet pesant 77 kg. Cette modification n’est pas cliniquement pertinente pour le grazoprevir. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d’elbasvir/grazoprevir en fonction du poids ou de l’IMC n’est recommandé (voir rubrique 4.4).

Race/Origine ethnique Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l’elbasvir et du grazoprevir sont plus élevées de respectivement 15 % et 50 % chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets blancs. Les estimations de pharmacocinétique de population de l’exposition à l’elbasvir et au grazoprevir étaient comparables entre les sujets blancs et les sujets noirs/afro-américains. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement de la dose d’elbasvir/grazoprevir en fonction de la race ou du groupe ethnique n’est recommandé (voir rubrique 4.4).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement avec l’elbasvir ou le grazoprevir, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études non cliniques, des effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique. Il n’a pas été réalisé d’étude de cancérogénèse avec l’elbasvir et le grazoprevir.

Développement embryofoetal et post-natal

Elbasvir Elbasvir a été administré à des rats et des lapins sans mettre en évidence d’effets sur le développement embryo-fœtal ni sur le développement post-natal jusqu’aux doses les plus élevées testées (correspondant à des expositions de 9 et 17 fois celle chez l’homme respectivement chez le rat et le lapin). Chez le rat et le lapin, un passage de l’elbasvir à travers la barrière placentaire a été mis en évidence. L’elbasvir a été excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations 4 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles.

Grazoprevir Grazoprevir a été administré à des rats et des lapins sans mettre en évidence d’effets sur le développement embryo-fœtal ni sur le développement post-natal jusqu’aux doses les plus élevées testées (correspondant à des expositions de 79 et 39 fois celle chez l’homme respectivement chez le rat et le lapin). Chez le rat et le lapin, un passage du grazoprevir à travers la barrière placentaire a été mis en évidence. Le grazoprevir a été excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations inférieures à 1 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité jusqu’à utilisation.

Les comprimés sont conditionnés en boîte contenant deux (2) pochettes en carton. Chaque pochette en carton contient deux plaquettes en aluminium de 7 comprimés, soit 28 comprimés au total.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

EU/1/16/1119/001

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 juillet 2016 Date du dernier renouvellement : 06 mai 2021

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.