1Dénomination du médicament
Bydureon 2 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en stylo pré- rempli
2Composition qualitative et quantitative
Chaque stylo pré-rempli contient 2 mg d’exénatide. Après mise en suspension, chaque stylo délivre une dose de 2 mg dans 0,65 mL.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.
Poudre : de couleur blanche à blanc cassé. Solvant : solution claire, d’incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Bydureon est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie en association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète incluant l’insuline basale, lorsque le traitement en cours, en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique, ne permet pas d’assurer un contrôle adéquat de la glycémie.
Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les événements cardiovasculaires, et les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie La dose recommandée est de 2 mg d’exénatide une fois par semaine.
Chez les patients passant du traitement par l’exénatide à libération immédiate (Byetta) à l’exénatide à libération prolongée (Bydureon ou Bydureon BCise), il peut être observé des augmentations transitoires de la glycémie. La situation s’améliore généralement dans les deux premières semaines qui suivent l’initiation du traitement. Il est possible de passer d’un produit à base d’exénatide à libération prolongée à l’autre (Bydureon ou Bydureon BCise), sans qu’aucun effet significatif sur la glycémie soit attendu.
Quand l’exénatide à libération prolongée est associé à un traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione peut être poursuivi à la même posologie. Quand il est associé à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la posologie du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée afin de diminuer le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4). L’association avec la thiazolidinedione n'a été étudiée que chez les patients adultes.
L’exénatide à libération prolongée doit être administré une fois par semaine, le même jour chaque semaine. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire à condition que la
dernière dose ait été administrée au moins trois jours avant. L’exénatide à libération prolongée peut être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.
En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible, à condition que la dose suivante soit prévue au moins 3 jours plus tard. Les patients peuvent ensuite reprendre l’administration hebdomadaire habituelle.
En cas d’oubli d’une dose et la dose suivante étant prévue 1 ou 2 jours plus tard, le patient ne doit pas s’administrer la dose oubliée et doit reprendre l’administration de l’exénatide à libération prolongée le jour suivant prévu.
L’utilisation de l’exénatide à libération prolongée ne nécessite pas d’autosurveillance supplémentaire. Une autosurveillance glycémique est nécessaire afin d’ajuster la dose des sulfamides hypoglycémiants ou d’insuline, notamment lors de l’instauration du traitement par exénatide à libération prolongée et de la réduction de l’insuline. L’adoption d’une approche par étapes de la réduction de la dose d’insuline est recommandée.
Si un traitement hypoglycémiant différent est initié après l’arrêt de l’exénatide à libération prolongée, la libération prolongée du produit doit être prise en compte (voir rubrique 5.2).
Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Cependant, la fonction rénale du patient doit être prise en compte car elle diminue généralement avec l’âge (voir Atteinte de la fonction rénale) (voir rubrique 5.2).
Atteinte de la fonction rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale.
L’exénatide à libération prolongée n’est pas recommandé chez les patients avec une pathologie rénale terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 30 mL/min) (voir rubrique 4.4).
Atteinte de la fonction hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec une atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants âgés de moins de 10 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d’administration Voie sous-cutanée L’exénatide à libération prolongée est à administrer par le patient lui-même. Chaque stylo peut uniquement être utilisé par une personne et une seule fois.
Avant l’initiation d’exénatide à libération prolongée, il est fortement recommandé que les patients et les soignants soient forrmés par leur professionnel de santé. Le « Manuel d’utilisation », fourni à l’intérieur de la boîte, doit être suivi attentivement.
Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse, ou l’arrière du bras immédiatement après la mise en suspension de la poudre dans le solvant.
Quand il est associé à de l’insuline, l’exénatide à libération prolongée et l’insuline doivent être administrés en deux injections séparées.
Pour les instructions concernant la mise en suspension du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 et le « Manuel d’utilisation ».
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1 ou une acidocétose diabétique.
L’exénatide à libération prolongée ne peut pas se substituer à l’insuline. Des cas d’acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la prise d’insuline ou une réduction rapide de la dose d’insuline (voir rubrique 4.2).
L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Insuffisance rénale Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale dialysés, la fréquence et la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques d’exénatide à libération immédiate, par conséquent l’exénatide à libération prolongée n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale (DFG < 30 mL/min).
Il y a eu des notifications peu fréquentes d’altération de la fonction rénale avec l’exénatide, incluant des cas d’augmentation de la créatinine sérique, d’atteinte rénale, d’aggravation d’une insuffisance rénale chronique et d’insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces évènements sont survenus chez des patients qui présentaient par ailleurs d’autres conditions pouvant entraîner une déshydratation parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou recevant des médicaments connus pour affecter la fonction rénale et l’état d’hydratation. Ces médicaments peuvent être : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de l’angiotensine II, les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens et les diurétiques. L’altération de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l’arrêt des médicaments potentiellement en cause, dont l’exénatide.
Maladie gastro-intestinale sévère L’exénatide à libération prolongée n’a pas été étudié chez les patients ayant une pathologie gastro- intestinale sévère, dont la gastroparésie. Son utilisation est souvent associée à des effets indésirables gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements et des diarrhées. L’utilisation de l’exénatide à libération prolongée n’est donc pas recommandée chez les patients atteints d’une maladie gastro- intestinale sévère.
Pancréatite aiguë L’utilisation des agonistes du récepteur GLP-1 a été associée à un risque de développement de pancréatites aiguës. Dans les études cliniques portant sur l’exénatide à libération prolongée, une pancréatite aiguë est survenue chez 0,3 % des patients. Il y a eu des notifications spontanées de pancréatites aiguës avec l’exénatide à libération prolongée. L’évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique, à l’exception de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës : une douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, l’exénatide à libération prolongée doit être arrêté ; si la pancréatite aiguë est confirmée, l’exénatide à libération prolongée ne doit pas être réadministré. La prudence s’impose chez les patients avec des antécédents de pancréatite.
Association de médicaments L’utilisation de l’exénatide à libération prolongée en association avec les dérivés de la D- phénylalanine (les méglitinides), les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ou les agonistes des récepteurs au GLP-1, n’a pas été étudiée. L’utilisation de l’exénatide à libération prolongée en association à l’exénatide à libération immédiate n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.
Manque d'efficacité dû aux anticorps anti-médicaments (ADA) chez les patients pédiatriques Les patients pédiatriques sont plus enclins à développer des titres élevés d'ADA que les adultes (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des titres élevés d'anticorps peuvent avoir une réponse atténuée de l'HbA1c.
Aucun test commercial d'anticorps anti-médicament n'est disponible, mais si le contrôle glycémique ciblé n'est pas atteint malgré l'observance confirmée du patient, quelle que soit la raison de ce manque d'efficacité, les médecins doivent envisager un autre traitement antidiabétique.
Interaction avec la warfarine Des cas d’augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) ont été spontanément rapportés, parfois associées à des saignements, lors de l’utilisation concomitante de la warfarine et de l’exénatide (voir rubrique 4.5).
Hypoglycémie Le risque d’hypoglycémie était augmenté lorsque l’exénatide à libération prolongée était utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant au cours des études cliniques. En outre, dans les études cliniques, l’incidence des hypoglycémies était augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère et traités par une association comportant un sulfamide hypoglycémiant, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Afin de diminuer le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée.
Perte de poids rapide Une perte de poids rapide supérieure à 1,5 kg par semaine a été observée chez des patients traités par l’exénatide. Une perte de poids de cette importance pourrait avoir des conséquences délétères. Les patients ayant une perte de poids rapide doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de cholélithiase.
Arrêt de traitement Après l’arrêt du traitement, l’effet de l’exénatide à libération prolongée peut perdurer car les taux plasmatiques d’exénatide diminuent pendant plus de 10 semaines. Par conséquent, le choix d’autres médicaments et de leur dose doit être pris en compte, car des effets indésirables peuvent continuer à se produire et l’efficacité peut, au moins en partie, persister tant que les taux d’exénatide diminuent.
Aspiration pulmonaire lors d’une anesthésie générale ou d’une sédation profonde Des cas d’aspiration pulmonaire ont été signalés chez des patients recevant des agonistes du récepteur du GLP-1 soumis à une anesthésie générale ou à une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu résiduel gastrique dû au retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8) doit être pris en considération avant d’effectuer des procédures sous anesthésie générale ou sédation profonde.
Excipients Contenu en sodium : ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et peut donc être considéré comme pratiquement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Sulfamides hypoglycémiants
Un ajustement de la dose du sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire du fait de l’augmentation du risque d’hypoglycémie associée à un traitement par sulfamide hypoglycémiant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Vidange gastrique Les résultats d’une étude utilisant le paracétamol comme marqueur de la vidange gastrique suggèrent que l’effet de l’exénatide à libération prolongée en tant que ralentisseur de la vidange gastrique est mineur et qu’il n’est pas attendu que cet effet entraîne des réductions cliniquement significatives du taux et de l’étendue de l’absorption de traitements oraux administrés en association. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les médicaments sensibles à une vidange gastrique retardée.
Lorsque 1 000 mg de paracétamol en comprimés ont été administrés, avec ou sans repas, après 14 semaines de traitement par l’exénatide à libération prolongée, aucun changement significatif de l’ASC du paracétamol n’a été observé par rapport à la période contrôle. La Cmax du paracétamol diminuait de 16 % (à jeun) et de 5 % (post-prandial) et le tmax était augmenté approximativement d’1 heure à 1,4 heure (à jeun) et 1,3 heure (post-prandial) au cours de la période contrôle.
Les études d’interaction suivantes ont été conduites en utilisant 10 µg d’exénatide à libération immédiate mais pas avec exénatide à libération prolongée.
Warfarine Un allongement du tmax d’environ 2 h a été observé quand la warfarine a été administrée 35 min après l’exénatide à libération immédiate. Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la Cmax ou l’ASC. L’augmentation de l’INR a été spontanément rapportée en cas d’association de la warfarine et de l’exénatide à libération prolongée. Chez les patients traités par warfarine et/ou des dérivés de la coumarine, l’INR doit être étroitement surveillé lors de l’initiation du traitement par l’exénatide à libération prolongée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Inhibiteurs de la hydroxy méthyl glutaryl-coenzyme A réductase Quand l’exénatide à libération immédiate était associé à une dose unique de lovastatine (40 mg), l’ASC et la Cmax de la lovastatine étaient respectivement diminuées d’environ 40 % et 28 %, le tmax étant allongé d’environ 4 heures par rapport à la lovastatine administrée seule. Des études cliniques avec l’exénatide à libération immédiate contrôlées versus placebo d’une durée de 30 semaines ont montré que l’utilisation concomitante de l’exénatide et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase n’était pas associée à des modifications significatives des paramètres lipidiques (voir rubrique 5.1). Aucune modification de posologie n’est nécessaire ; cependant les paramètres lipidiques doivent être surveillés de façon appropriée.
Digoxine et lisinopril Il n’y a eu aucun effet cliniquement significatif sur la Cmax ou l’ASC au cours des études d’interaction de l’effet d’l’exénatide à libération immédiate sur la digoxine ou le lisinopril, cependant un allongement du tmax d’environ 2 h a été observé.
Ethinyl estradiol et lévonorgestrel L’administration d’une association de contraceptifs oraux (30 µg d’éthinyl estradiol et 150 µg de lévonorgestrel) une heure avant l’exénatide à libération immédiate n’a pas modifié l’ASC, la Cmax et la Cmin de l’éthinyl estradiol et du lévonorgestrel. L’administration du contraceptif oral 35 min après l’exénatide n’a pas modifié l’ASC mais a induit une diminution de la Cmax de l’ethinyl estradiol de 45 % et de la Cmax du lévonorgestrel de 27-41 % ainsi qu’un retard de la tmax de 2-4 h du fait du ralentissement de la vidange gastrique. La significativité clinique de la diminution de la Cmax est limitée et aucun ajustement de dose des contraceptifs oraux n’est nécessaire.
Population pédiatrique Les études d’interaction avec l’exénatide n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants En raison de la longue période d’élimination de l’exénatide à libération prolongée, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par l’exénatide à libération prolongée. Ce médicament devra être interrompu au moins 3 mois avant une grossesse planifiée.
Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’exénatide à libération prolongée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n'est pas connu. L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l’utilisation d’insuline est alors recommandée.
Allaitement Aucune donnée n’existe sur l’excrétion de l’exénatide dans le lait humain. L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fécondité Aucune étude de fécondité n’a été conduite chez l’homme.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’exénatide à libération prolongée a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lorsque l’exénatide à libération prolongée est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi Les effets indésirables les plus fréquents chez les adultes étaient principalement gastro-intestinaux (nausées qui étaient l’effet indésirable le plus fréquent et qui étaient associées à l’initiation du traitement et qui diminuaient avec le temps, et des diarrhées). Par ailleurs, des réactions au site d’injection (prurits, nodules, érythèmes), une hypoglycémie (avec les sulfamides hypoglycémiants), et des céphalées ont été observées. La plupart des effets indésirables associés à l’utilisation de l’exénatide à libération prolongée étaient d’intensité légère à modérée.
Tableau récapitulatif des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables de l’exénatide à libération prolongée identifiés à partir des études cliniques et des notifications spontanées chez les adultes (non observés dans les études cliniques, fréquence indéterminée) sont résumées dans le Tableau 1 ci-dessous.
Dans les études cliniques de l’exénatide à libération prolongée chez les adultes, les traitements de base incluaient un régime alimentaire et une activité physique, la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinedione, une association de traitements hypogycémiants oraux ou une insuline basale.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables de l’exénatide à libération prolongée identifiés dans les études cliniques et les notifications spontanées chez les adultes
Classe de système Fréquence de survenue d’organes /Effets indésirables
Très Peu Rare Très Fréquence
fréquent Fréquent fréquent rare indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie X4 d’origine médicamenteuse Affections hépatobiliaires
Cholécystite X6 Lithiase biliaire X6
Affections du système immunitaire
Réaction X1 anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie (avec X1 un sulfamide hypoglycémiant)
Hypoglycémie (avec X2, 3 insuline)
Diminution de X1 l’appétit
Déshydratation X1 Affections du système nerveux
Céphalées X1 Sensation vertigineuse X1 Dysgueusie X1 Somnolence X1
Affections gastro- intestinales
Obstruction intestinale X1 Pancréatite aiguë (voir X1
rubrique 4.4)
Nausées X1 Vomissements X1
1
Diarrhée X Dyspepsie X1 Douleur abdominale X1 Reflux gastro- X1
oesophagien
Distension abdominale X1 Eructation X1 Constipation X1 Flatulence X1 Retard de la vidange X5
gastrique
Affections de la peau et du tissu sous- cutané
Eruption maculaire ou X4 papuleuse
Prurit, et/ou urticaire X1 Oedème X4
angioneurotique
Abcès et cellulite au X4 site d’injection
Hyperhidrose X1 Alopécie X1
Affections du rein et des voies urinaires
Altération de la X1 fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, aggravation d’une insuffisance rénale chronique, atteinte rénale, augmentation de la créatinine sérique (voir rubrique 4.4). Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Prurit au site X1 d’injection
Fatigue X1 Erythème au site X1
d’injection
Eruption au site X1 d’injection
Asthénie X1 Sensation de nervosité X1
Investigations
INR augmenté (voir X4 rubrique 4.4)
Fréquence établie à partir de la base de données des douze études à long terme terminées d’efficacité et de sécurité de l’exénatide à libération prolongée. N total = 2868, (patients sous sulfamide hypoglycémiant n = 1002) 2 Basée sur les événements d’hypoglycémie qui : 1. résultent d’une perte de conscience, de convulsions, ou d’un coma qui se sont résolus après administration de glucagon ou de glucose OU 2. demandent l’assistance d’une tierce personne pour la prise en charge du fait d’une altération de la conscience ou du comportement et présentant une glycémie < 54 mg/dL (3 mmol/L) OU 3. présentent des symptômes d’une hypoglycémie avec une glycémie concomitante < 54 mg/dL (3 mmol/L) avant traitement. 3 Fréquence rapportée, de la période de traitement de 28 semaines de l’étude contrôlée, de l’exénatide à libération prolongée en ajout de l’insuline glargine (N=231). 4 Fréquence établie à partir des données issues des notifications spontanées de l’exénatide à libération prolongée (dénominateur inconnu). 5 Fréquence établie à partir de 16 études d'efficacité et de sécurité à long terme réalisées avec l'exénatide à libération prolongée N = 4086 au total. 6 Fréquence établie à partir des études d'innocuité et d'efficacité réalisées avec BYDUREON (n=3560 au total) ; comprend les études DURATION 7 et DURATION 8.
Description des effets indésirables sélectionnés Thrombocytopénie d’origine médicamenteuse Une thrombocytopénie d’origine médicamenteuse, avec des anticorps anti-plaquettaires induits par l'exénatide, a été signalée chez les adultes dans le cadre du suivi post-commercialisation. La thrombocytopénie d’origine médicamenteuse est une réaction à médiation immunitaire qui est causée par des anticorps, médicament dépendant, ciblant les plaquettes. Ces anticorps entrainent une destruction des plaquettes en présence du médicament sensibilisant.
Hypoglycémie L’incidence des hypoglycémies était augmentée quand l’exénatide à libération prolongée était associé chez les adultes à un sulfamide hypoglycémiant (24,0 % versus 5,4 %) (voir rubrique 4.4). Afin de réduire le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L’exénatide à libération prolongée était associé à une incidence des épisodes d’hypoglycémie significativement plus faible que l’insuline basale chez les patients recevant également un traitement par metformine (3 % versus 19 %) et chez les patients recevant également un traitement par metformine plus sulfamide hypoglycémiant (20 % versus 42 %).
A travers 12 études, la plupart des épisodes (99,9 % n=649) d’hypoglycémie étaient mineurs, et résolus avec une administration orale d’hydrate de carbone. Une hypoglycémie majeure a été rapportée chez un patient qui a eu une glycémie faible (2,2 mmol/L) et a nécessité une assistance avec un traitement oral par hydrate de carbone qui a résolu l’effet indésirable.
Quand l’exénatide à libération prolongée était ajouté à l’insuline basale, aucun ajustement de la dose initiale d’insuline ne s’est avéré nécessaire. L’exénatide à libération prolongée en association avec l’insuline basale n’a montré aucune différence cliniquement significative de l’incidence des épisodes d’hypoglycémie comparée à l’insuline. Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été rapporté dans le groupe de l’exénatide à libération prolongé associé à l’insuline.
Nausées L’effet indésirable rapporté le plus fréquemment chez les adultes était des nausées. D’une façon générale, 20 % des patients traités avec l’exénatide à libération prolongée ont présenté au moins un épisode de nausées comparé à 34 % des patients traités avec l’exénatide à libération immédiate. La plupart des épisodes de nausées étaient d’intensité légère à modérée. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l’initiation du traitement, la fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement.
Dans l’étude contrôlée sur 30 semaines, l’incidence des sorties d’études pour effets indésirables était de 6 % chez les patients traités par l’exénatide à libération prolongée, de 5 % chez les patients traités par l’exénatide à libération immédiate. Dans les différents groupes de traitement, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d’étude étaient des nausées et des vomissements. Les sorties d’étude liées aux nausées ou vomissements concernaient respectivement < 1 % des patients traités par l’exénatide à libération prolongée et 1 % des patients traités par l’exénatide à libération immédiate.
Réactions au site d’injection Des réactions au site d’injection chez les adultes ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par l’exénatide à libération prolongée comparé aux patients traités par un comparateur (16 % versus 2 à 7 %) durant la phase contrôlée de 6 mois des études. Ces réactions au site d’injection ont généralement été d’intensité légère et n’ont d’ordinaire pas conduit à une sortie d’étude. Les patients peuvent recevoir un traitement symptomatique pour les soulager, tout en continuant le traitement. Un autre site d’injection doit être utilisé chaque semaine pour les injections ultérieures. En post- commercialisation, des cas d’abcès et de cellulite au site d’injection ont été rapportés.
Des petits nodules sous-cutanés au site d’injection ont été observés très fréquemment au cours des études cliniques, ce qui est cohérent avec les propriétés connues des formulations poly (D,L-lactide- co-glycolide) des microsphères de polymère. La plupart de ces nodules étaient asymptomatiques, n’influaient pas sur la participation à l’étude et disparaissaient au bout de 4 à 8 semaines.
Immunogénicité Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides, les patients traités par l’exénatide à libération prolongée peuvent développer des anticorps anti-exénatide. Chez la plupart des patients développant des anticorps, le taux d’anticorps a diminué au cours du temps.
La présence d’anticorps (taux élevés ou faibles) ne prédit en rien le contrôle glycémique pour un patient donné.
Dans les études cliniques avec l’exénatide à libération prolongée, approximativement 45 % des patients avaient un faible taux d’anticorps anti-exénatide à la fin de l’étude. Globalement le pourcentage de patients avec anticorps était homogène à travers les études cliniques. Globalement, le contrôle glycémique (HbA1c) était comparable à celui observé chez les patients sans anticorps. En moyenne dans les études de phase 3, 12 % des patients avaient un taux plus élevé d’anticorps. La réponse glycémique à l’exénatide à libération prolongée était absente à la fin de la période contrôlée des études pour une partie d’entre eux ; 2,6 % des patients avec un taux élevé d’anticorps n’ont pas eu d’amélioration de la glycémie alors que 1,6 % des patients sans anticorps n’ont pas non plus présenté d’amélioration de la glycémie.
Les patients avec anticorps anti-exénatide ont tendance à présenter plus de réactions au site d’injection (par exemple : rougeur de la peau et démangeaison), en revanche, les taux et les types d’effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les patients sans anticorps anti-exénatide.
Au cours de l’étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines, l’incidence des réactions au site d’injection potentiellement immunogènes (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) était de 9 % chez les patients adultes traités par l’exénatide à libération prolongée. Ces réactions étaient moins fréquemment observées chez les patients sans anticorps (4 %) comparé aux patients avec anticorps (13 %), avec une incidence plus grande chez ceux avec un taux d’anticorps plus élevé.
L’étude d’échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide n’a montré aucune réaction croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).
Perte de poids rapide Dans une étude à 30 semaines menée chez les adultes, approximativement 3 % (n=4/148) des patients traités par l’exénatide à libération prolongée ont présenté au moins une période de perte de poids rapide (perte de poids supérieure à 1,5 kg/semaine enregistrée entre deux visites d’étude consécutives).
Augmentation de la fréquence cardiaque Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (74 bpm) a été observée lors de l’analyse poolée des études cliniques avec l’exénatide à libération prolongée chez les adultes. Quinze pour cent des patients traités par l’exénatide à libération prolongée ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm ; environ 5% à 10% des patients au sein des autres groupes de traitement ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm.
Population pédiatrique Le profil de sécurité de l'exénatide dans une étude clinique menée chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans ou plus (voir rubrique 5.1) était similaire à celui observé dans les études menées chez les adultes.
Dans l'étude pédiatrique, aucun événement majeur d'hypoglycémie n'a été observé.
Au cours de la période de traitement en double aveugle de 24 semaines, un patient (1,7 %) du groupe exénatide à libération prolongée et un patient (4,3 %) du groupe placebo ont présenté une hypoglycémie mineure (définie comme un épisode d'hypoglycémie non majeure présentant des symptômes compatibles avec une hypoglycémie et une valeur de glucose inférieure à 3 mmol/L [54 mg/dL] avant le traitement de l'épisode). Les deux patients recevaient de l'insuline comme traitement de fond.
D'autres événements d'hypoglycémie, des épisodes qui ne répondaient pas aux critères majeurs ou mineurs, ont été rapportés par l'investigateur chez 8 patients (13,6 %) et 1 patient (4,3 %) dans les groupes exénatide à libération prolongée et placebo, respectivement. Parmi ceux-ci, 6 patients du groupe exénatide à libération prolongée et 1 patient du groupe placebo ont reçu de l'insuline en traitement de fond.
Dans l'étude pédiatrique, le titre maximal d'anticorps obtenu à tout moment de l'étude était faible (<625) pour environ 29,3 % des patients et élevé (≥625) pour environ 63,8 % des patients. Le pourcentage de patients présentant des titres d'anticorps positifs a atteint un pic à la semaine 12 environ. Au fur et à mesure que l'étude se poursuivait jusqu'à la semaine 52, le pourcentage de patients présentant des titres élevés avait diminué (30,4 %) et le pourcentage de patients présentant des titres faibles (41,3 %) avait augmenté. Les patients présentant des titres d'anticorps élevés peuvent présenter une réponse atténuée de l'HbA1c (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Les effets de surdosages avec l’exénatide (fondés sur les études cliniques avec l’exénatide à libération immédiate) comportaient des nausées importantes, des vomissements importants et des diminutions rapides des glycémies. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adéquat doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogues du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), code ATC : A10BJ01.
Mécanisme d’action L’exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs actions hypoglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d’acides aminés de l’exénatide correspond partiellement à celle du GLP-1 humain. In vitro, l’exénatide se lie et active les récepteurs humains connus du GLP-1, son mécanisme d’action utilisant l’AMP cyclique et/ou d’autres voies de transmission intracellulaires.
L’exénatide augmente de façon glucose-dépendante la sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques. Lorsque la glycémie diminue, la sécrétion d’insuline diminue. Quand l’exénatide était associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione, aucune augmentation de l’incidence des hypoglycémies n’a été observée par rapport à la metformine et/ou une thiazolidinedione. Ceci peut être dû au mécanisme insulino-sécréteur glucose-dépendant (voir rubrique 4.4).
L’exénatide inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production de glucose hépatique. En réponse à une hypoglycémie, l’exénatide n’inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon et celle d’autres hormones.
L’exénatide ralentit la vidange gastrique diminuant ainsi le taux d’absorption intestinal du glucose.
Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l’appétit et à une augmentation de la satiété a été montrée lors de l’administration d’exénatide.
Effets pharmacodynamiques L’exénatide améliore le contrôle glycémique des patients ayant un diabète de type 2 en diminuant de manière durable les glycémies à jeun et post-prandiales. Contrairement aux GLP-1 endogènes, l’exénatide à libération prolongée a un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique approprié à une administration hebdomadaire.
Une étude pharmacodynamique avec l’exénatide a démontré chez des patients ayant un diabète de type 2 (n=13) une restauration de la première phase de sécrétion d’insuline et une seconde phase de sécrétion d’insuline améliorée, en réponse à un bolus intraveineux de glucose.
Efficacité et sécurité cliniques Les résultats des études cliniques à long terme de l’exénatide à libération prolongée sont présentés ci- dessous, ces études ont inclus 1 356 sujets adultes traités par l’exénatide à libération prolongée, 52 % d’hommes et 48 % de femmes ; 230 sujets (17 %) étaient âgés de 65 ans et plus.
De plus, une étude de suivi cardiovasculaire, en double aveugle contre placebo (EXSCEL) a inclus 14 752 patients adultes présentant un diabète de type 2 associé à un risque CV de tout niveau en ajout des traitements standards.
Contrôle glycémique Dans deux études menées chez les adultes, l’exénatide à libération prolongée 2 mg hebdomadaire a été comparé à l’exénatide 5 µg à libération immédiate administré deux fois par jour pendant 4 semaines suivi d’exénatide 10 µg à libération immédiate administré deux fois par jour. Une des études durait 24 semaines (n= 252) et l’autre étude durait 30 semaines (n=295), suivies d’une période d’extension en ouvert au cours de laquelle tous les patients étaient traités par l’exénatide à libération prolongée 2 mg hebdomadaire pour une période supplémentaire de 7 ans (n=258). Dans ces études, les baisses d’HbA1c étaient manifestes dans les deux groupes de traitement dès la première mesure de l’HbA1c après traitement (semaines 4 ou 6).
L’exénatide à libération prolongée a conduit à une réduction statistiquement significative de l’HbA1c comparé aux patients recevant l’exénatide à libération immédiate (Tableau 2).
Un effet cliniquement pertinent sur l’HbA1c a été observé chez les patients traités par l’exénatide à libération prolongée et l’exénatide à libération immédiate, quel que soit le traitement antidiabétique de fond dans les deux études.
Dans les deux études, un nombre cliniquement et statistiquement significativement plus important de patients traités par l’exénatide à libération prolongée comparé à ceux traités par l’exénatide à libération immédiate a atteint une réduction de l’HbA1c ≤ 7 % ou < 7 % (p < 0,05 et p ≤ 0,0001 respectivement).
Les patients traités par l’exénatide à libération prolongée et ceux traités par l’exénatide à libération immédiate ont tous présenté une perte de poids par rapport au poids initial, mais la différence entre les deux bras de traitement n’était pas significative.
Dans l’extension d'étude non contrôlée, les patients évaluables qui sont passés à la semaine 30 de l’exénatide à libération immédiate à l’exénatide à libération prolongée (n = 121), ont obtenu la même amélioration de l'HbA1c de -2,0% par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 que les patients traités avec l'exénatide à libération prolongée. Pour tous les patients qui ont terminé la phase d’extension d'étude non contrôlée de 7 ans (n = 122 des 258 patients inclus dans la phase d'extension), l’HbA1c a progressivement augmenté à partir de la semaine 52, mais elle était toujours réduite après 7 ans par rapport à la valeur initiale (-1,5%). La perte de poids a été maintenue pendant 7 ans chez ces patients.
Tableau 2 : Résultats de deux études cliniques avec l’exénatide à libération prolongée versus l’exénatide à libération immédiate associés à un régime alimentaire et une activité physique seuls, à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine et/ou une thiazolidinedione (patients en intention de traiter).
Etude de 24 semaines Exénatide à Exénatide
libération 10 µg à
prolongée libération
2 mg immédiate
deux fois par jour
N 129 123 Taux d’HbA1c moyen (%)
A l’inclusion 8,5 8,4 Variation depuis l’inclusion (± SE) -1,6 (±0,1)** -0,9 (±0,1) Moyenne de la différence de variation depuis -0,67 (-0,94 ; -0,39) **
l’inclusion entre les traitements (95 % IC)
Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % 58 30 Variation de la glycémie à jeun (mmol/L) (± SE) -1,4 (±0,2) -0,3 (±0,2)
Poids corporel moyen (kg)
A l’inclusion 97 94 Variation depuis l’inclusion (± SE) -2,3 (±0,4) -1,4 (± 0,4) Moyenne de la différence de variation depuis -0,95 (-1,91 ; 0,01)
l’inclusion entre les traitements (95 % IC) Etude de 30 semaines
N 148 147 Taux d’HbA1c moyen (%)
A l’inclusion 8,3 8,3 Variation depuis l’inclusion (± SE) -1,9 (±0,1)* -1,5 (±0,1) Moyenne de la différence de variation depuis -0,33 (-0,54 ; -0,12) *
l’inclusion entre les traitements (95 % IC)
Patients (%) ayant atteint une HbA1c ≤ 7 % 73 57 Variation de la glycémie à jeun (mmol/L) (± SE) -2,3 (±0,2) -1,4 (±0,2)
Poids corporel moyen (kg)
A l’inclusion 102 102 Variation depuis l’inclusion (± SE) -3,7 (±0,5) -3,6 (±0,5) Moyenne de la différence de variation depuis -0,08 (-1,29 ; 1,12)
l’inclusion entre les traitements (95 % IC) SE = erreur standard, IC= intervalle de confiance, * p< 0,05, **p< 0,0001
Une étude d’une durée de 26 semaines a été conduite chez les adultes au cours de laquelle l’exénatide à libération prolongée 2 mg a été comparé à l’insuline glargine une fois par jour. Par rapport au traitement par insuline glargine, l’exénatide à libération prolongée a démontré une variation de l’HbA1c supérieure, a diminué significativement le poids corporel moyen et était associé à moins d’épisodes hypoglycémiques (Tableau 3).
Tableau 3 : Résultats d’une étude de 26 semaines avec l’exénatide à libération prolongée versus insuline glargine en association avec la metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (patients en intention de traiter).
Exénatide à Insuline 1
libération glargine prolongée 2 mg
N 233 223 Taux d’HbA1c moyen (%)
A l’inclusion 8,3 8,3 Variation depuis l’inclusion (± SE) -1,5 (± 0,1)* -1,3 (± 0,1)* Moyenne de la différence de variation depuis -0,16 (-0,29 ; -0,03)*
l’inclusion entre les traitements (95 % IC)
Patients (%) ayant atteint un taux d’HbA1c ≤ 7 % 62 54 Variation de la glycémie à jeun (mmol/L) (± SE) -2,1 (± 0,2) -2,8 (± 0,2)
Poids corporel moyen (kg)
A l’inclusion 91 91 Variation depuis l’inclusion (± SE) -2,6 (± 0,2) +1,4 (±0,2) Moyenne de la différence de variation depuis -4,05 (-4,57 ; -3,52) *
l’inclusion entre les traitements (95 % IC) SE = erreur standard, IC= intervalle de confiance, * p< 0,05 1 La dose d’insuline glargine était titrée pour obtenir une glycémie à jeun entre 4,0 et 5,5 mmol/L (72 à 100 mg/dL). La dose moyenne d’insuline glargine en début de traitement était de 10,1 UI/jour et a augmenté jusqu’à 31,1 UI/jour pour les patients traités par insuline glargine.
Les résultats à 156 semaines étaient cohérents avec ceux rapportés précédemment dans le rapport intermédiaire à 26 semaines. Le traitement par l’exénatide à libération prolongée a permis une amélioration persistante et significative du contrôle glycémique et du contrôle du poids, comparativement au traitement par l’insuline glargine. Les résultats de tolérance à 156 semaines étaient cohérents avec ceux rapportés à 26 semaines.
Dans une étude de 26 semaines en double aveugle, l’exénatide à libération prolongée était comparé aux doses maximales quotidiennes de sitagliptine et de pioglitazone chez des sujets adultes traités également par metformine. Tous les groupes de traitement présentaient une réduction significative de l’HbA1c comparé à la valeur initiale. L’exénatide à libération prolongée a démontré une supériorité par rapport à la fois à la sitagliptine et à la pioglitazone sur la variation de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale.
L’exénatide à libération prolongée a démontré des réductions du poids significativement plus importantes comparé à la sitagliptine. Les patients traités par pioglitazone ont pris du poids (Tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d’une étude de 26 semaines de l’exénatide à libération prolongée versus sitagliptine et versus pioglitazone en association à la metformine (patients en intention de traiter).
Exénatide à Sitagliptine Pioglitazone
libération 100 mg 45 mg
prolongée 2 mg
N 160 166 165 Taux d’HbA1c moyen (%)
A l’inclusion 8,6 8,5 8,5 Variation depuis l’inclusion (± SE) -1,6 (± 0,1)* -0,9 (± 0,1)* -1,2 (± 0,1)* Moyenne de la différence de variation -0,63 (-0,89 ; -0,37)**
depuis l’inclusion entre les traitements (95 % IC) versus sitagliptine
Moyenne de la différence de variation -0,32 (-0,57 ; -0,06)* depuis l’inclusion entre les traitements (95 % IC) versus pioglitazone
Patients (%) ayant atteint un taux 62 36 49 d’HbA1c ≤ 7 %
Variation de la glycémie à jeun -1,8 (± 0,2) -0,9 (± 0,2) -1,5 (± 0,2) (mmol/L) (± SE) Poids corporel moyen (kg)
A l’inclusion 89 87 88 Variation depuis l’inclusion (± SE) -2,3 (± 0,3) -0,8 (± 0,3) +2,8 (± 0,3) Moyenne de la différence de variation -1,54 (-2,35 ; -0,72)*
depuis l’inclusion entre les traitements (95 % IC) versus sitagliptine
Moyenne de la différence de variation -5,10 (-5,91 ; -4,28)** depuis l’inclusion entre les traitements (95 % IC) versus pioglitazone SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance, * p< 0,05, **p< 0,0001
Dans une étude de 28 semaines en double aveugle menée chez les adultes, l’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine a été comparée à l’exénatide à libération prolongée seule et à la dapagliflozine seule chez des sujets traités également par de la metformine. Tous les groupes de traitement ont obtenu une diminution de l’HbA1C par rapport à la valeur initiale. Le groupe de traitement exénatide à libération prolongée et dapagliflozine a présenté des réductions supérieures de l’HbA1c par rapport à l’exénatide seule ou à la dapagliflozine seule en comparaison à la valeur initiale (Tableau 5).
L’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine a démontré significativement une plus grande réduction du poids en comparaison à chaque médicament seul (Tableau 5).
Tableau 5 : Résultats d’une étude de 28 semaines comparant l’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine à l’exénatide à libération prolongée seule et à la dapagliflozine seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter).
Exénatide à libération Exénatide à Dapagliflozine
prolongée 2 mg QW libération 10 mg QD
+ prolongée 2 mg +
Dapagliflozine 10 mg QW Placebo QW
QD +
Placebo QD
N 228 227 230 Taux d’HbA1c moyen (%)
A l’inclusion 9,3 9,3 9,3 Variation depuis l’inclusion
-2,0 (±0,1) -1,6 (±0,1) -1,4 (±0,1) (± SE)a Moyenne de la différence de
variation depuis l’inclusion -0,38* -0,59** entre l’association et le
médicament actif seul (95 % (-0,63; -0,13) (-0,84; -0,34) IC) Patients (%) ayant atteint
45 27 19 un taux d’HbA1c 7 % Moyenne de la variation depuis l’inclusion de la
-3,7 (±0,2) -2,5 (±0,2) -2,7 (±0,2) glycémie à jeun (mmol/L) a (±SE) Moyenne de la différence de variation depuis l’inclusion
-1,12** -0,92** entre l’association et le
(-1,55 ; -0,68) (-1,36 ; -0,49) médicament actif seul (95 % IC) Moyenne de la variation depuis l’inclusion de la
-4,9 (±0,2) -3,3 (±0,2) -3,4 (±0,2) glycémie postprandiale à 2 heures (mmol/L) (SE)a Moyenne de la différence de variation depuis l’inclusion
-1,54** -1,49** entre l’association et le
(-2,10 ; -0,98) (-2,04 ; -0,93) médicament actif seul (95 % IC) Poids corporel moyen (kg)
A l’inclusion 92 89 91 Variation depuis l’inclusion
-3,6 (±0,3) -1,6 (±0,3) -2,2 (±0,3) (± SE)a Moyenne de la différence de
variation depuis l’inclusion -2,00** -1,33** entre l’association et le
médicament actif seul (95 % (-2,79; -1,20) (-2,12; -0,55) IC) QW= une fois par semaine, QD= une fois par jour, SE = erreur standard, CI= intervalle de confiance, N=nombre de patients. a La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modellisées en utilisant un modèle mixte à mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l’HbA1C à l’inclusion (< 9,0 % or ≥ 9,0 %), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l’inclusion en tant que co-variante.
*p < 0.01, **p < 0.001. Les valeurs de p sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples. Les analyses excluent les mesures post traitement et après arrêt prématuré de la prise des produits à l’étude.
Dans une étude en double aveugle de 28 semaines menée chez les adultes, l’exénatide à libération prolongée ajouté à l’insuline glargine seule ou avec la metformine a été comparé au placebo ajouté à l’insuline glargine seule ou avec la metformine. L’insuline glargine ciblant une glycémie à jeun entre 4,0 et 5,5 mmol/L (72 à 99 mg/dL) a été titrée. L’exénatide à libération prolongée a démontré une supériorité au placebo en diminuant l’HbA1c de la valeur initiale à la semaine 28 (Tableau 6). Pour la diminution du poids corporel, l’exénatide à libération prolongée a été supérieur au placebo à la semaine 28 (Tableau 6).
Tableau 6 : Résultats d’une étude de 28 semaines de l’exénatide à libération prolongée versus placebo en association avec l’insuline glargine seule ou avec la metformine (patients en intention de traiter)
Exénatide à libération Placebo
prolongée 2 mg + Insuline glarginea
+ Insuline glarginea
N 230 228 Taux d’HbA1c moyen (%)
A l’inclusion 8,5 8,5 Variation depuis l’inclusion (± SE)b -1,0 (±0,1) -0,2 (±0,1) Moyenne de la différence de variation depuis -0,74* l’inclusion entre les traitements (95 % IC) (-0,94 ; -0,54) Patients (%) ayant atteint un taux 33* 7
d’HbA1c ≤7 %c Poids corporel moyen (kg)
A l’inclusion 94 94
Variation depuis l’inclusion (± SE) b
-1,0 (±0,3) 0,5 (±0,3)
Moyenne de la différence de variation depuis -1,52*
l’inclusion entre les traitements (95 % IC) (-2,19 ; -0,85)
Variation de la glycémie postprandiale à -1,6 (±0,3) -0,1 (±0,3)
2 heures depuis l’inclusion (mmol/L) (SE)b,d
Moyenne de la différence de variation depuis -1,54* l’inclusion entre les traitements (95 % IC) (-2,17 ; -0,91)
N= nombre de patients dans chaque groupe de traitement, SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance, *valeur de p < 0,001 (ajustée pour des mesures multiples). a. La variation de la moyenne des moindres carrés de la dose journalière moyenne était de 1,6 unités pour le groupe de l’exénatide à libération prolongée et 3,5 unités pour le groupe placebo. b. La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modellisées en utilisant un modèle mixte à mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l’HbA1C à l’inclusion (< 9,0 % or ≥ 9,0 %), l’utilisation de SU (oui, non), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l’inclusion en tant que co-variante. La variation absolue de la glycémie post-prondiale à 2 heures à la semaine 28 est modellisée de manière similaire en utilisant ANCOVA. c. Tous les patients avec des données manquantes ont été considérés comme non répondeurs. d. Après un repas test. Les analyses excluent les mesures d’urgence post traitement ainsi que l’arrêt prématuré de la prise des médicaments de l’étude.
Évaluation cardiovasculaire EXSCEL était une étude pragmatique de suivi cardiovasculaire (CV) chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 avec un risque CV de tout niveau. Un total de 14 752 patients ont été randomisés 1:1, soit à l'exénatide à libération prolongée 2 mg une fois par semaine soit au placebo, ajouté aux soins standards actuels qui pouvaient inclure des inhibiteurs de SGLT2. Les patients ont été suivis comme dans la pratique clinique standard pendant une période médiane de 38,7 mois avec une durée médiane de traitement de 27,8 mois. Le statut vital était connu à la fin de l'étude pour 98,9 % et 98,8 % des patients du groupe exénatide à libération prolongée et du groupe placebo, respectivement. L'âge moyen à l'entrée dans l'étude était de 62 ans (avec 8,5 % des patients âgés de 75 ans et plus). Environ 62 % des patients étaient des hommes. L'IMC moyen était de 32,7 kg / m2 et la durée moyenne du diabète était de 13,1 ans. Le taux moyen d'HbA1c était de 8,1 %. Environ 49,3 % présentaient une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥60 à ≤ 89 mL / min / 1,73 m2) et 21,6 % présentaient une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 à ≤ 59 mL / min / 1,73 m2). Dans l’ensemble, 26,9 % des patients n’avaient jamais eu d’événement CV, 73,1 % avaient au moins un événement CV antérieur.
Le critère principal de sécurité (non infériorité) et d'efficacité (supériorité) dans EXSCEL était le délai de survenue du premier événement cardiaque majeur (MACE) confirmé : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. La mortalité toutes causes confondues était le critère d'évaluation secondaire initial évalué.
L'exénatide à libération prolongée n'a pas augmenté le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo lorsqu'il a été ajouté aux soins standards actuels (HR : 0,91; IC à 95 %: 0,832 ; 1,004 p < 0,001 pour une non infériorité), voir figure 1. Dans l’analyse pré- spécifiée d’un sous-groupe de l’étude EXSCEL, le HR du MACE était de 0,86 (IC à 95% : 0,77 – 0,97) chez des patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé à l’inclusion [DFGe] ≥ 60 mL/min/1,73 m2 et de 1,01 (IC à 95% : 0,86 – 1,19) chez des patients avec un DFGe à l’inclusion < 60 mL/min/1,73 m2. Les résultats cardiovasculaires des critères composites primaires et secondaires sont présentés à la figure 2.
Figure 1 : Temps jusqu’au premier MACE (en intention de traiter les patients)
Patients avec un événement (%) Exénatide Placebo
Exénatide vs Placebo:
HR (IC 95%) 0,91 (0,832, 1,004)
Mois depuis la randomisation Sujets à risque Exénatide
Placebo HR=hazard ratio, IC= intervalle de confiance
Figure 2 : Forest Plot : Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires (en intention de traiter les patients)
Hazard Ratio Exénatide Placebo
n (%) Taux d’événements n (%) Taux d’événements HR (IC 95%)1 MACE )
Mort toutes causes
Décès de cause CV
Infarctus du myocarde
AVC
Hospitalisation pour SCA
Hospitalisation pour IC
<-En faveur de l’exénatide- -En faveur du placebo->
SCA = syndrome coronaire aigu ; IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; IC = insuffisance cardiaque ; HR = hazard ratio; MACE = événement cardiaque indésirable majeur; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients avec un événement; N = nombre de patients dans le groupe de traitement. 1 Le HR (actif / placebo) et l’IC sont basés sur le modèle de régression des risques proportionnels de Cox, stratifiés par événement CV antérieur, avec le groupe de traitement uniquement comme variable explicative.
La nécessité d'un traitement antihyperglycémiant supplémentaire a été diminué de 33% dans le groupe exénatide à libération prolongée (incidence ajustée en fonction de l'exposition de 10,5 pour 100 patients-année) par rapport au groupe placebo (incidence corrigée de l'exposition de 15,7 pour 100 patients-année). Une réduction du taux d'HbA1c a été observée au cours de l’ensemble de l'essai avec une différence de traitement de -0,53 % (exénatide à libération prolongée par rapport au placebo).
Poids corporel Une réduction du poids corporel comparé au poids à l’inclusion a été observée dans toutes les études avec l’exénatide à libération prolongée. Dans les 4 études contrôlées avec comparateurs, cette réduction du poids a été observée chez les patients traités par l’exénatide à libération prolongée indépendamment de la présence de nausées, bien que la réduction fût plus importante dans le groupe ayant des nausées (réduction moyenne de - 2,9 kg à -5,2 kg pour les patients ayant des nausées versus de - 2,2 kg à -2,9 kg pour ceux n’ayant pas de nausées).
Dans les 4 études contrôlées avec comparateurs, le pourcentage de patients ayant présenté une perte de poids associée à une diminution de l’HbA1c est compris entre 70 et 79 % (le pourcentage de patients ayant présenté une diminution de l’HbA1c est compris entre 88 et 96 %).
Glucose plasmatique/sérique Le traitement avec l’exénatide à libération prolongée a conduit à des diminutions significatives de la glycémie plasmatique/sérique à jeun, ces diminutions ont été observées dès 4 semaines. Dans l’étude contrôlée versus placebo avec l’insuline glargine, la variation de la glycémie à jeun depuis l’inclusion jusqu’à la semaine 28 était de – 0,7 mmol/L pour le groupe de l’exénatide à libération prolongée et de
- 0,1 mmol/L pour le groupe placebo. De plus, des diminutions des concentrations postprandiales ont
également été observées. L’amélioration des glycémies à jeun était durable pendant 52 semaines.
Fonction bêta-cellulaire Les études cliniques avec l’exénatide à libération prolongée mettent en évidence une amélioration de la fonction bêta-cellulaire, en utilisant des mesures telles que le modèle d’homéostasie (HOMA-B). La pérennité de l’effet sur la fonction bêta-cellulaire était maintenue durant 52 semaines.
Pression artérielle Une diminution de la pression artérielle systolique a été observée au cours des 4 études contrôlées avec l’exénatide à libération prolongée (de 2,9 mmHg à 4,7 mmHg). Dans l’étude comparative avec l’exénatide à libération immédiate sur 30 semaines, l’exénatide à libération prolongée et l’exénatide à libération immédiate ont diminué significativement la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale (4,7±1,1 mmHg et 3,4±1,1 mmHg respectivement), la différence entre les groupes de traitement n’était pas significative. Des améliorations de la pression artérielle étaient maintenues sur 52 semaines.
Dans l’étude contrôlée versus placebo avec l’insuline glargine la variation de la pression artérielle systolique depuis l’inclusion jusqu’à la semaine 28 était de – 2,6 mmHg pour le groupe de l’exénatide à libération prolongée et de – 0,7 mmHg pour le groupe placebo.
Le traitement avec l’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine a conduit à la semaine 28 à une diminution moyenne significative de -4,3±0,8 mmHg de la pression artérielle systolique comparée à celle avec l’exénatide à libération prolongée seule de -1,2±0,8 mmHg (p < 0,01) ou à celle avec la dapagliflozine seule de -1,8±0,8 mmHg (p < 0,05).
Lipides à jeun L’exénatide à libération prolongée n’a pas montré d’effets négatifs sur les paramètres lipidiques.
Population pédiatrique L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'exénatide à libération prolongée 2 mg une fois par semaine ou d'un placebo ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2 suivant un régime alimentaire et de l’exercice physique seul ou en association avec une dose stable d'antidiabétiques oraux et/ou d'insuline. L'exénatide à libération prolongée était supérieur au placebo dans la réduction de l'HbA1c après 24 semaines (Tableau 7).
Tableau 7 : Résultats d'une étude de 24 semaines sur l'exénatide à libération prolongée par rapport au placebo chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans et plus (patients en intention de traiter).
Exénatide à Placebo
liberation prolongée QW
2 mg QW
Patient en intention de traiter (N) 58 24 Taux de HbA1c moyen (%)
A l’inclusion 8,11 8,22 Variation depuis l’inclusion (± SE) -0,36 (0,18) 0,49 (0,27)
Moyenne de la différence de variation
depuis l’inclusion vs. placebo (95% IC)a -0,85 (-1,51, -0,19)* Glycémie moyenne à jeun (mmol/L)
A l’inclusion 9,24 9,08
Variation depuis l’inclusion (± SE) -0,29 (0,424) 0,91 (0,63) Moyenne de la différence de variation
depuis l’inclusion vs. placebo (95% IC)b -1,2 (-2,72, 0,32) Poids corporel moyen (kg)
A l’inclusion 100,33 96,96 Variation depuis l’inclusion (± SE) -0,59 (0,67) 0,63 (0,98)
Moyenne de la différence de variation
depuis l’inclusion vs. placebo (95% IC)b -1,22 (-3,59, 1,15)
Exénatide à Placebo
liberation prolongée QW
2 mg QW Proportion de patients atteignant un
taux d’HbA1c <7,0 %. 31,0% 8,3% Proportion de patients atteignant un
taux d’HbA1c <6,5 %. 19,0% 4,2% Proportion de patients atteignant un
taux d’HbA1c <6,5 %. 19,0% 4,2% *p=0.012 a La moyenne ajustée de la LS et la différence de groupe de traitement dans le changement des valeurs de base à chaque visite sont modélisées en utilisant un MMRM incluant le groupe de traitement, la région, la visite, l'interaction entre le groupe de traitement et la visite, l'HbA1c de base et l'interaction entre l'HbA1c de base et la visite comme effets fixes, en utilisant une matrice de covariance non structurée. b La moyenne ajustée de la LS et la différence de groupe de traitement dans le changement des valeurs de base à chaque visite sont modélisées en utilisant un MMRM incluant le groupe de traitement, la région, la visite, l'interaction entre le groupe de traitement et la visite, la valeur de base, l'HbA1c de dépistage (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %) et l'interaction entre l'HbA1c de base et la visite comme effets fixes, en utilisant une matrice de covariance non structurée.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés d’absorption de l’exénatide reflètent les propriétés de libération prolongée de la formulation de l’exénatide à libération prolongée. Une fois absorbé dans la circulation, exénatide est distribué et éliminé conformément à ses propriétés systémiques pharmacocinétiques connues (tel que décrit dans cette rubrique).
Absorption Après administration hebdomadaire de 2 mg de l’exénatide à libération prolongée, les concentrations moyennes de l’exénatide dépassaient les concentrations moyennes efficaces (~ 50 pg/mL) en 2 semaines avec une augmentation graduelle de la concentration plasmatique moyenne d’exénatide pendant plus de 6 à 7 semaines. Par la suite, des concentrations d’exénatide d’approximativement 151-265 pg/mL ont été maintenues, indiquant que l’état d’équilibre était atteint. Les concentrations d’exénatide à l’état d’équilibre étaient maintenues pendant l’intervalle d’une semaine entre les doses avec une fluctuation minimale en pic et en creux à partir de cette concentration thérapeutique moyenne.
Distribution Après administration sous-cutanée d’une dose unique d’exénatide, le volume de distribution apparent moyen de l’exénatide est de 28 L.
Biotransformation et élimination Des études précliniques ont montré que l’exénatide est principalement éliminé par filtration glomérulaire, suivie d’une dégradation protéolytique. La clairance apparente moyenne de l’exénatide est de 9 L/h. Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l’exénatide sont indépendantes de la dose. Approximativement 10 semaines après l’arrêt du traitement par l’exénatide à libération prolongée, les concentrations moyennes plasmatiques d’exénatide ont diminué sous des concentrations minimales détectables.
Populations particulières Atteinte de la fonction rénale
Une analyse pharmacocinétique d’une population de patients ayant une insuffisance rénale recevant l’exénatide à libération prolongée 2 mg, indique qu’il peut y avoir une augmentation de l’exposition d’approximativement 74 % et 23 % (prédiction médiane dans chaque groupe) respectivement chez les insuffisants rénaux modérés (N=10) et légers (N=56), comparé aux patients ayant une fonction rénale normale (N=84).
Atteinte de la fonction hépatique Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. L’exénatide étant principalement éliminée par le rein, l’insuffisance hépatique ne devrait pas modifier les concentrations sanguines de l’exénatide.
Sexe, race et poids Le sexe, la race et le poids n’ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l’exénatide.
Sujets âgés Les données chez les patients âgés sont limitées, mais suggèrent que jusqu’à environ 75 ans, il n’y a pas de modifications importantes de l’exposition à l’exénatide.
Dans une étude de pharmacocinétique avec l’exénatide à libération immédiate chez des patients ayant un diabète de type 2, l’administration d’exénatide (10 µg) a entraîné une augmentation moyenne de l’ASC de l’exénatide de 36 % chez 15 sujets âgés de 75 à 85 ans, par rapport à 15 sujets de 45 à 65 ans. Cette augmentation est susceptible d’être liée à une fonction rénale diminuée dans le groupe le plus âgé (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique L'analyse pharmacocinétique de population chez les adolescents et les enfants à faible titre d'ADA âgés de 10 ans et plus atteints de diabète sucré de type 2 a démontré que l'administration d'exénatide à libération prolongée (2 mg) entraînait une exposition similaire à celle observée chez les adultes.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, ou génotoxicité conduites avec l’exénatide à libération immédiate ou l’exénatide à libération prolongée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Des tumeurs thyroïdiennes ont été observées chez le rat et la souris ayant reçu des agonistes du récepteur du GLP-1 à longue durée d’action. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez le rat avec l’exénatide à libération prolongée, une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes à cellules C a été observée à des doses ≥ 2 fois supérieures à l’exposition systémique humaine basée sur l’ASC. La pertinence clinique de ces résultats n’est actuellement pas connue.
Les études chez l’animal avec l’exénatide n’ont pas montré d’effet délétère sur la fertilité ; des doses élevées d’exénatide ont entrainé des effets sur le squelette ainsi qu’une diminution de la croissance fœtale et néonatale.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Poudre poly (D,L-lactide-co-glycolide) saccharose
Solvant carmellose sodique
chlorure de sodium polysorbate 20 dihydrogéno-phosphate de sodium, monohydraté phosphate de disodium, heptahydraté eau pour injection hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
3 ans.
Après mise en suspension La suspension doit être injectée immédiatement après le mélange de la poudre et du solvant.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Les stylos peuvent être gardés jusqu’à 4 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C avant utilisation. A la fin de cette période, les stylos doivent être utilisés ou jetés.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine afin de le protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque stylo à double chambre contient de la poudre d’exénatide et du solvant dans une cartouche de verre de type 1, scellée à une extrémité par un bouchon de caoutchouc chlorobutyl et un opercule en aluminium, et à l’autre extrémité par un piston en caoutchouc chlorobutyl. Les deux chambres sont séparées par un deuxième piston en caoutchouc chlorobutyl. Chaque stylo est muni d’une aiguille. Chaque boîte contient également une aiguille de rechange. Utiliser uniquement les aiguilles fournies avec le stylo.
Conditionnement de 4 stylos préremplis à dose unique et un conditionnement multiple contenant 12 stylos préremplis à dose unique (3 conditionnements de 4).
Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les stylos préremplis sont exclusivement à usage unique.
Le stylo doit être sorti du réfrigérateur au moins 15 minutes avant l’injection. La poudre contenue dans l’une des chambres doit être mélangée avec le solvant contenu dans l’autre chambre du stylo prérempli. Le solvant doit être inspecté visuellement avant l’utilisation. Le solvant doit être utilisé uniquement s’il est limpide et sans particule. Après mise en suspension, le mélange doit être utilisé uniquement s’il est blanc à blanc cassé et trouble. Veuillez-vous reporter à la notice et aux instructions d’utilisation pour des informations complémentaires sur la suspension et l’administration.
Utiliser uniquement les aiguilles spécifiques fournies avec le stylo.
L’exénatide à libération prolongée doit être injecté par voie sous-cutanée immédiatement après le mélange de la poudre et du solvant.
L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.
Il doit être indiqué au patient d’éliminer le stylo en respectant les règles de sécurité, l’aiguille encore fixée, après chaque injection.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède
9DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 juin 2011 Date du dernier renouvellement : 18 février 2016
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.