In vitro, le liraglutide a montré un très faible potentiel d’interaction pharmacocinétique avec d’autres substances actives se liant au cytochrome P450 ou aux protéines plasmatiques.

Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide est susceptible d’influencer l’absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études d’interaction n’ont pas mis en évidence de retard d’absorption cliniquement significatif et aucun ajustement de la dose n’est donc nécessaire. Quelques patients traités par liraglutide ont signalé au moins un épisode diarrhéique sévère. Une diarrhée peut influencer l’absorption concomitante des médicaments pris par voie orale.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue. Lors de l’initiation du traitement par le liraglutide chez les patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller plus fréquemment l’INR (Rapport Normalisé International).

Paracétamol

Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale au paracétamol après administration d’une dose unique de 1 000 mg. La Cmax du paracétamol a diminué de 31 % et le tmax médian a été retardé jusqu’à 15 min. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas de prise concomitante de paracétamol.

Atorvastatine

Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale à l’atorvastatine de façon cliniquement significative après administration d’une dose unique de 40 mg d’atorvastatine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d’atorvastatine n’est nécessaire en cas d’administration avec du liraglutide. Avec le liraglutide, la Cmax de l’atorvastatine a diminué de 38 % et le tmax médian a été retardé, passant de 1 h à 3 h.

Griséofulvine

Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale à la griséofulvine après administration d’une dose unique de 500 mg de griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a augmenté de 37 % alors que le tmax médian n’a pas changé. Aucun ajustement de la dose de griséofulvine et des autres composés à solubilité faible et perméabilité élevée n’est nécessaire.

Digoxine

Après administration d’une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l’ASC de la digoxine a été réduite de 16 % et la Cmax a diminué de 31 %. Le tmax médian de la digoxine a été retardé, passant de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent qu’aucun ajustement de la dose de la digoxine n’est nécessaire.

Lisinopril

Après administration d’une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l’ASC du lisinopril a été réduite de 15% et la Cmax a diminué de 27 %. Avec le liraglutide, le tmax médian du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu’aucun ajustement de la dose du lisinopril n’est nécessaire.

Contraceptifs oraux

Après administration d’une dose unique d’un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12 et 13 % respectivement. Pour les deux composés, le tmax a été retardé de 1,5 h avec le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition totale à l’éthinylestradiol et au lévonorgestrel n’a été observé. Il n’est pas attendu de modification de l’effet contraceptif lors d’une administration concomitante avec le liraglutide.

Insuline

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n’a été observée entre le liraglutide et l’insuline détémir lors de l’administration d’une dose unique de 0,5 U/kg d’insuline détémir avec 1,8 mg de liraglutide à l’état d’équilibre chez des patients diabétiques de type 2.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du liraglutide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’espèce humaine n’est pas connu.

Le liraglutide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, période durant laquelle il est recommandé d’utiliser de l’insuline. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Victoza devra être interrompu.

Allaitement

On ne sait pas si le liraglutide est excrété dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3). En raison du manque d’expérience, Victoza ne devra pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité.

Victoza n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés des précautions à prendre pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, en particulier lorsque Victoza est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline.

Des cas de surdosage, jusqu’à 40 fois (72 mg) la dose d’entretien recommandée, ont été rapportés lors des essais cliniques et lors de la commercialisation. Les événements rapportés incluaient des nausées sévères, des vomissements, une diarrhée ainsi qu’une hypoglycémie sévère. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes cliniques et des symptômes du patient. Les signes cliniques de déshydratation doivent être recherchés chez le patient et la glycémie doit être surveillée.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), code ATC : A10BJ02

Mécanisme d’action

Le liraglutide est un analogue du GLP-1 présentant 97 % d’homologie avec le GLP-1 humain qui se lie et active le récepteur du GLP-1. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, une hormone incrétine endogène qui potentialise de façon glucose-dépendante la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 natif, le liraglutide possède chez l’homme un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique permettant son administration en une fois par jour. Après administration sous-cutanée, le profil d’action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une auto- agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l’albumine et une stabilité accrue vis-à-vis de l’enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et de l’enzyme endopeptidase neutre (EPN), ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.

L’action du liraglutide résulte d’une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1, entraînant une augmentation de la formation d’AMPc (adénosine monophosphate cyclique). Le liraglutide stimule la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante. Il diminue simultanément la sécrétion excessive de glucagon, également de façon glucose-dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d’insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Inversement, lors d’une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion d’insuline sans altérer la sécrétion du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne également un léger ralentissement de la vidange gastrique. Le liraglutide réduit le poids et la masse grasse par des mécanismes diminuant la sensation de faim et les apports énergétiques. Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l’appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme d’action exact n’est pas entièrement connu.

Lors des études effectuées chez l’animal, l’administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l’appétit. Le liraglutide, par l’activation spécifique du récepteur du GLP-1 (GLP-1R), a ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de poids.

Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans des régions spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans les modèles de souris ayant de l'athérosclérose, le liraglutide a permis de prévenir la progression de la plaque aortique et a réduit l'inflammation de la plaque. De plus, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n'a pas réduit la taille des plaques déjà établies.

Effets pharmacodynamiques

Le liraglutide a une durée d’action de 24 heures. Il améliore le contrôle glycémique des patients diabétiques de type 2 en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale.

Efficacité et sécurité cliniques

L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire font, l’un et l’autre, partie intégrante du traitement du diabète de type 2.

Cinq essais cliniques de phase 3a chez l’adulte, contrôlés, randomisés, en double aveugle ont été réalisés afin d’évaluer les effets du liraglutide sur le contrôle glycémique (Tableau 2). Le traitement par le liraglutide a permis une amélioration statistiquement et cliniquement significative de l’HbA1c (hémoglobine glycosylée A1c), de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo.

Ces essais ont inclus 3 978 patients diabétiques de type 2 (2 501 patients traités par le liraglutide), 53,7 % étaient des hommes et 46,3 % des femmes. 797 patients (508 traités par le liraglutide) étaient âgés ≥ 65 ans et 113 patients (66 traités par le liraglutide) étaient âgés ≥ 75 ans.

Des essais supplémentaires ont été réalisés avec le liraglutide chez 1 901 patients, dont quatre essais cliniques contrôlés, randomisés, en ouvert (incluant 464, 658, 323 et 177 patients par essai) et un essai clinique contrôlé, randomisé, en double aveugle chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (279 patients).

Un essai cardiovasculaire de grande envergure (l’essai LEADER) a également été réalisé avec le liraglutide chez 9 340 patients diabétiques de type 2 présentant un haut risque cardiovasculaire.

• Contrôle glycémique

Monothérapie À 52 semaines, le liraglutide en monothérapie a permis une diminution statistiquement significative et durable de l’HbA1c par rapport au glimépiride 8 mg (-0,84 % pour 1,2 mg, -1,14 % pour 1,8 mg vs

• 0,51 % pour le comparateur) chez les patients précédemment traités soit par un régime alimentaire et

de l’exercice physique, soit par un antidiabétique oral en monothérapie à une dose ne dépassant pas la moitié de la dose maximale tolérée (Tableau 2).

Association aux antidiabétiques oraux À 26 semaines, le liraglutide en association à la metformine, au glimépiride ou à la metformine et rosiglitazone ou en association aux iSGLT2 ± metformine, a permis une diminution statistiquement significative et durable de l’HbA1c par rapport aux patients sous placebo (tableaux 2).

Tableau 2 Essais cliniques de phase 3 avec le liraglutide en monothérapie (52 semaines) et en association avec des antidiabétiques oraux (26 semaines)

                           n       HbA1c         Variation de    Patients (%)      Poids         Variation du
                                   moyenne à     l’HbA1c         ayant             moyen à       poids moyen
                                   l’inclusion   moyenne         atteints une      l’inclusion   à l’inclusion
                                   (%)           par rapport à   HbA1c<7%          (kg)          (kg)

l’inclusion (%) Monothérapie

 Liraglutide 1,2 mg        251     8,18          -0,84*          42,81, 58,33      92,1          -2,05**
 Liraglutide 1,8 mg        246     8,19          -1,14**         50,91, 62,03      92,6          -2,45**
 Glimépiride 8 mg/jour     248     8,23          -0,51           27,81, 30,83      93,3          1,12

En association à la metformine (2 000 mg/jour)

 Liraglutide 1,2 mg        240     8,3           -0,97†          35,31, 52,82      88,5          -2,58**
                                                         †           1         2
 Liraglutide 1,8 mg        242     8,4           -1,00           42,4 , 66,3       88,0          -2,79**
 Placebo                   121     8,4           0,09            10,81, 22,52      91,0          -1,51
 Glimépiride 4 mg/jour     242     8,4           -0,98           36,31, 56,02      89,0          0,95

                              n       HbA1c          Variation de    Patients (%)     Poids          Variation du
                                      moyenne à      l’HbA1c         ayant            moyen à        poids moyen
                                      l’inclusion    moyenne         atteints une     l’inclusion    à l’inclusion
                                      (%)            par rapport à   HbA1c<7%         (kg)           (kg)

l’inclusion (%) En association au glimépiride (4 mg/jour)

 Liraglutide 1,2 mg           228     8,5            -1,08**         34,51, 57,42     80,0           0,32**
 Liraglutide 1,8 mg           234     8,5            -1,13**         41,61, 55,92     83,0           -0,23**
 Placebo                      114     8,4            0,23            7,51, 11,82      81,9           -0,10
 Rosiglitazone 4 mg/jour      231     8,4            -0,44           21,91, 36,12     80,6           2,11

En association à la metformine (2 000 mg/jour) + rosiglitazone (4 mg deux fois par jour)

 Liraglutide 1,2 mg           177     8,48           -1,48           57,51            95,3           -1,02
 Liraglutide 1,8 mg           178     8,56           -1,48           53,71            94,9           -2,02
 Placebo                      175     8,42           -0,54           28,11            98,5           0,60

En association à la metformine (2 000 mg/jour) + glimépiride (4 mg/jour)

 Liraglutide 1,8 mg           230     8,3            -1,33*          53,11            85,8           -1,81**
 Placebo                      114     8,3            -0,24           15,31            85,4           -0,42
 Insuline glargine4           232     8,1            -1,09           45,81            85,2           1,62

En association aux iSGLT25 ± metformine (≥ 1 500 mg/jour)

   Liraglutide 1,8 mg          203 8,00              -1,02***         54,8***          91,0           -2,92
   Placebo                     100 7,96              -0,28            13,9             91,4           -2,06

*Supériorité (p< 0,01) vs comparateur actif ; **Supériorité (p< 0,0001) vs comparateur actif ; ***Supériorité (p< 0,001) vs comparateur actif, †Non- infériorité (p< 0,0001) vs comparateur actif 1 tous les patients ; 2précédente monothérapie par antidiabétique oral ; 3patients précédemment traités par régime alimentaire 5 Victoza en association aux iSGLT2 a été étudié sur toutes les doses approuvées de iSGLT2 4 la dose de l’insuline glargine était déterminée en ouvert et était conforme à l’algorithme pour la titration de l’insuline glargine. La titration de la dose de l’insuline glargine était réalisée par le patient sur les instructions de l’investigateur :

Schéma de titration de l’insuline glargine

Auto-contrôles de la GAJ (glycémie à jeun) Augmentation de la dose de l’insuline glargine (UI)

  Objectif : ≤ 5,5 mmol/l (≤ 100 mg/dl)             Aucun ajustement
  > 5,5 et < 6,7 mmol/l (> 100 et < 120 mg/dl)      0 – 2 UIa
  ≥ 6,7 mmol/l (≥ 120 mg/dl)                        2 UI

a En accord avec les recommandations individuelles de l’investigateur lors de la précédente visite, cela dépend par exemple si le patient a fait une hypoglycémie.

Association à l’insuline Dans un essai clinique de 104 semaines, 57 % des patients diabétiques de type 2, traités par l’insuline dégludec en association avec la metformine, ont atteint la cible d'HbA1c < 7 %. Les patients restants ont poursuivi dans un essai clinique en ouvert de 26 semaines et ont été randomisés pour recevoir, en plus de leur traitement, soit le liraglutide soit une seule injection d'insuline asparte (lors du repas le plus copieux). Dans le bras insuline dégludec + liraglutide, la dose d’insuline a été réduite de 20 % afin de diminuer le risque d'hypoglycémie. L’ajout du liraglutide a entraîné une réduction significativement et statistiquement plus importante de l'HbA1c (-0,73 % pour le liraglutide vs -0,40 % pour le comparateur) et du poids corporel (-3,03 kg vs 0,72 kg). Le taux d'épisodes hypoglycémiques (par patient-année d'exposition) était statistiquement et significativement plus bas lors de l'ajout du liraglutide par rapport à l'ajout d'une seule injection d'insuline asparte (1,0 vs 8,15 ; ratio : 0,13 ; IC 95 % : 0,08 ; 0,21).

Dans un essai clinique de 52 semaines, l'ajout d'insuline détémir au liraglutide 1,8 mg et à la metformine, chez les patients insuffisamment contrôlés sous liraglutide et metformine seuls, a permis une diminution de 0,54 % d'HbA1c depuis l'inclusion, comparé à une diminution de 0,20 % d'HbA1c dans le groupe contrôle liraglutide 1,8 mg plus metformine. La perte de poids a été maintenue. Une faible augmentation du taux d’épisodes d’hypoglycémie mineure a été observée (0,23 versus 0,03 événements par patient-année).

Dans l’essai LEADER (voir la sous-rubrique évaluation cardiovasculaire), 873 patients étaient sous insuline prémélangée (avec ou sans ADO(s)) à l’inclusion et au moins pendant les 26 semaines suivantes. Le taux d’HbA1c moyen à l’inclusion était de 8,7 % pour le liraglutide et le placebo. À la semaine 26, la variation moyenne estimée de l’HbA1c était respectivement de -1,4 % et de -0,5 % pour liraglutide et pour le placebo, avec une différence de traitement estimée de -0,9 [-1,00 ; -0,70]IC 95 %. Le profil de sécurité du liraglutide en association avec l’insuline prémélangée était globalement comparable à celui observé pour le placebo en association avec l’insuline prémélangée (voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale Dans un essai en double aveugle comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1,8 mg par rapport au placebo, en association à l’insuline et/ou à des antidiabétiques oraux, chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée, le liraglutide était supérieur au placebo en termes de diminution d’HbA1c après 26 semaines (-1,05 % vs -0,38 %). Significativement plus de patients ont atteint une HbA1c inférieure à 7 % avec le liraglutide en comparaison au placebo (52,8 % vs 19,5 %). Dans les deux groupes, une diminution du poids a été observée : -2,4 kg avec le liraglutide vs -1,09 kg avec le placebo. Le risque d’épisodes hypoglycémiques était comparable entre les deux groupes de traitement. Le profil de sécurité du liraglutide était globalement similaire à celui observé dans d’autres études menées avec le liraglutide.

• Proportion de patients ayant obtenu une diminution de l’HbA1c

Le liraglutide seul a permis à un nombre significativement et statistiquement plus grand de patients d’atteindre un taux d’HbA1c ≤ 6,5 % à 52 semaines, par rapport aux patients ayant reçu du glimépiride (37,6 % pour 1,8 mg et 28,0 % pour 1,2 mg vs 16,2 % pour le comparateur).

Le liraglutide en association à la metformine, au glimépiride, à la metformine et rosiglitazone ou aux iSGLT2 ± metformine, a permis à un nombre significativement et statistiquement plus grand de patients d’atteindre un taux d’HbA1c ≤ 6,5 % à 26 semaines, par rapport aux patients ayant reçu ces médicaments seuls (p ≤ 0,0001).

• Glycémie à jeun

Le liraglutide en monothérapie et en association à un ou deux antidiabétiques oraux a permis une diminution de la glycémie à jeun de 13 à 43,5 mg/dl (0,72 à 2,42 mmol/l). Cette diminution a été observée dès les deux premières semaines de traitement.

• Glycémie postprandiale

Le liraglutide diminue la glycémie postprandiale des trois principaux repas de 31 à 49 mg/dl (1,68 à 2,71 mmol/l).

• Fonction bêta-cellulaire

Les essais cliniques réalisés avec le liraglutide mettent en évidence une amélioration de la fonction bêta-cellulaire sur la base de mesures telles que le modèle d’homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B) et le rapport pro-insuline/insuline. Une amélioration de la première et de la deuxième phase de sécrétion d’insuline après 52 semaines de traitement par liraglutide a été démontrée dans un sous-groupe de patients présentant un diabète de type 2 (n = 29).

• Poids

Le traitement par liraglutide en association à la metformine, à la metformine et glimépiride, à la metformine et rosiglitazone ou aux iSGLT2 associés ou non à la metformine, a permis une diminution

durable du poids de 0,86 kg à 2,62 kg en comparaison au placebo.

Une perte de poids plus importante a été observée chez les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé à l’inclusion.

• Evaluation cardiovasculaire

L’analyse post-hoc des événements indésirables cardiovasculaires majeurs graves (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) survenus dans tous les essais de phases 2 et 3 de durée intermédiaire et de longue durée (de 26 semaines jusqu’à 100 semaines) a inclus 5 607 patients (dont 3 651 étaient exposés au liraglutide) et n’a pas montré d’augmentation du risque cardiovasculaire (rapport des taux d’incidence de 0,75 (IC 95% : 0,35 ; 1,63)) pour le liraglutide par rapport à l’ensemble des comparateurs.

L’essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) est un essai clinique multicentrique, en double-aveugle, contrôlé versus placebo. 9 340 patients ont été randomisés afin de recevoir soit du liraglutide (4 668) soit un placebo (4 672), en association avec une prise en charge standard de l’HbA1c et des facteurs de risque cardiovasculaires. Le critère primaire, ou le statut vital en fin d’essai, était disponible pour respectivement 99,7 % et 99,6 % des patients randomisés pour recevoir soit du liraglutide soit du placebo. La durée de l’observation était au minimum de 3,5 années et pouvait aller jusqu’à 5 ans maximum. La population de l’essai incluait des patients ≥ 65 ans (n = 4 329), des patients ≥ 75 ans (n = 836) et des patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 3 907), modérée (n = 1 934) ou sévère (n = 224). L’âge moyen était de 64 ans et l’IMC moyen était de 32,5 kg/m2. L’ancienneté moyenne du diabète était de 12,8 ans.

Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Le liraglutide était supérieur dans la prévention du MACE par rapport au placebo (Figure 1). Le Hazard ratio estimé était constamment inférieur à 1 pour les 3 composants du MACE.

Le liraglutide a également diminué significativement le risque de MACE élargi (MACE primaire, angor instable entraînant une hospitalisation, revascularisation coronaire ou hospitalisation due à une insuffisance cardiaque) et ainsi que d’autres critères secondaires (Figure 2).

Placebo

Patients avec un évènement (%) Victoza

HR : 0,87 IC 95% [0,78 ; 0,97] p < 0,001 pour la non-infériorité p = 0,005 pour la supériorité

Délai depuis la randomisation (mois) Patients à risque

           Placebo                          4672    4587        4473   4352    4237    4123     4010    3914     1543     407
           Victoza                          4668    4593        4496   4400    4280    4172     4072    3982     1562     424

FAS : Analyse sur l’ensemble des données disponibles (full analysis set)

Figure 1: Kaplan Meier du délai de survenue du premier MACE – Analyse de la population FAS

                                                                                                                Hazard Ratio      Victoza n   Placebo n
                                                                                                                 (IC 95%)           (%)          (%)
                                                                                                                                    4668        4672

FAS

                                                                                                                                   (100)       (100)
                                                                                                                     0,87           608         694

Critère primaire – MACE

(0,78 - 0,97) (13,0) (14,9)

Composants du MACE :

0,78 219 278 Mortalité cardiovasculaire

                                                                                                                 (0,66 - 0,93)      (4,7)       (6,0)
                                                                                                                     0,89            159         177

Accident vasculaire cérébral non-fatal

                                                                                                                 (0,72 - 1,11)      (3,4)       (3,8)
                                                                                                                     0,88            281         317

Infarctus du myocarde non-fatal

                                                                                                                 (0,75 - 1,03)      (6,0)       (6,8)
                                                                                                                     0,88            948        1062

MACE élargi

(0,81- 0,96) (20,3) (22,7)

Composants additionels dans le MACE élargi :

0,98 122 124 Angor instable (hospitalisation)

                                                                                                                  (0,76 – 1,26)      (2,6)       (2,7)
                                                                                                                      0,91            405         441

Revascularisation coronarienne

                                                                                                                  (0,80 - 1,04)      (8,7)       (9,4)
                                                                                                                      0,87           218         248
            Insuffisance cardiaque (hospitalisation)                                                             (0,73 – 1,05)      (4,7)       (5,3)

Autres critères secondaires :

0,85 381 447 Mortalité toute cause

                                                                                                                 (0,74 - 0,97)       (8,2)      (9,6)
                                                                                                                     0,95             162        169

Mortalité non-cardiovasculaire

(0,77 - 1,18) (3,5) (3,6)

FAS : analyse sur l’ensemble des données disponibles (full

                 analysis set)                                           0,7     0,8    0,9    1    1,1 1,2
           IC : intervalle de confiance                                 En faveur de Victoza    En faveur du placebo

MACE : évènement cardiovasculaire majeur % : proportion en pourcentage de sujets ayant un évènement n : nombre de sujets

Figure 2: Analyses des types d’évènements cardiovasculaires individuels – Analyse de la population FAS

Une réduction significative et durable de l’HbA1c de l’inclusion jusqu’au 36ème mois a été observée

avec le liraglutide par rapport au placebo, en ajout à une prise en charge standard (-1,16 % vs - 0,77 % ; différence de traitement estimée [DTE] -0,40 % [-0,45 ; -0,34]). La nécessité d’un traitement d’intensification par insuline était diminué de 48 % avec le liraglutide par rapport au placebo chez les patients naïfs d’insuline à l’inclusion (HR 0,52 [0,48 ; 0,57]).

• Pression artérielle et fréquence cardiaque

Sur toute la durée des essais de phase 3a, le liraglutide a diminué la pression artérielle systolique en moyenne de 2,3 à 6,7 mmHg par rapport à l’inclusion et de 1,9 à 4,5 mmHg par rapport au comparateur actif. Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque depuis l’inclusion de 2 à 3 battements par minute a été observée avec le liraglutide lors des essais cliniques à long terme incluant LEADER. Dans l’essai LEADER, il n’a pas été observé d’impact clinique à long terme de l’augmentation de la fréquence cardiaque sur le risque d’évènements cardiovasculaires.

• Evaluation microvasculaire

Au cours de l’essai LEADER, les évènements microvasculaires comprenaient la survenue de néphropathies et de rétinopathies. L’analyse du délai de survenue du premier évènement microvasculaire pour le liraglutide par rapport au placebo avait un HR de 0,84 [0,73, 0,97]. Le HR du liraglutide par rapport au placebo était de 0,78 [0,67, 0,92] concernant la survenue du premier évènement rénal et de 1,15 [0,87, 1,52] concernant la survenue du prémier évènement oculaire.

• Immunogénicité

Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par liraglutide peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. En moyenne, 8,6 % des patients ont développé des anticorps. L’apparition d’anticorps n’a pas été associée à une perte d’efficacité du liraglutide.

Population pédiatrique

Dans une étude en double aveugle comparant l'efficacité et la sécurité de Victoza 1,8 mg par rapport au placebo en association à la metformine ± insuline chez les adolescents et les enfants âgés de 10 ans

et plus diabétiques de type 2, Victoza était supérieur par rapport au placebo dans la réduction du taux d'HbA1c après 26 semaines (-1,06, [-1,65, 0,46]). La différence dans le traitement pour l'HbA1c était de 1,3 % après 26 semaines supplémentaires d'extension en ouvert, confirmant le contrôle glycémique prolongé avec Victoza.

Le profil d'efficacité et de sécurité de Victoza était comparable à celui observé dans la population adulte traitée par Victoza. Sur la base d’un contrôle glycémique adéquat ou de la tolérabilité, 30 % des patients de l’étude sont restés à une dose de 0,6 mg, 17 % ont augmenté la dose à 1,2 mg et 53 % ont augmenté la dose à 1,8 mg.

Autres données cliniques

Dans un essai clinique mené en ouvert, comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide (1,2 mg et 1,8 mg) et de la sitagliptine (100 mg, un inhibiteur de la DPP-4), chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine (HbA1c moyenne de 8,5%), le liraglutide, aux deux doses, était statistiquement supérieur à la sitagliptine en termes de diminution d’HbA1c après 26 semaines (-1,24 %, -1,50 % vs -0,90 %, p < 0,0001). Les patients traités avec le liraglutide ont eu une diminution significative de leur poids par rapport aux patients traités par la sitagliptine (-2,9 kg et - 3,4 kg vs -1,0 kg, p < 0,0001). Une plus grande proportion de patients traités par le liraglutide a eu des nausées transitoires vs les patients traités par la sitagliptine (20,8 % et 27,1 % pour les groupes liraglutide vs 4,6 % pour le groupe sitagliptine). La diminution d’HbA1c et la supériorité vs la sitagliptine, observées après 26 semaines de traitement par le liraglutide (1,2 mg et 1,8 mg), ont été maintenues après 52 semaines de traitement (-1,29 % et -1,51 % vs -0,88 %, p < 0,0001). Le transfert de patients du groupe sitagliptine vers le groupe liraglutide après 52 semaines de traitement a permis d’obtenir une diminution supplémentaire et statistiquement significative de l’HbA1c (-0,24 % et -0,45 %, IC 95 % : -0,41 à -0,07 et -0,67 à -0,23) à la semaine 78, cependant un groupe de contrôle formel n’était pas disponible.

Dans un essai clinique mené en ouvert, comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1,8 mg, en une injection par jour, et de l’exénatide 10 mcg, en deux injections par jour, chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant (HbA1c moyenne de 8,3 %), le liraglutide était statistiquement supérieur à l’exénatide en termes de diminution d’HbA1c après 26 semaines de traitement (-1,12 % vs -0,79 % ; différence estimée : -0,33 ; IC 95 % : - 0,47 à -0,18). Significativement plus de patients ont atteint un taux d’HbA1c inférieur à 7 % avec le liraglutide en comparaison à l’exénatide (54,2 % vs 43,4 %, p = 0,0015). Les deux traitements ont permis une perte moyenne de poids d’approximativement 3 kg. Le transfert de patients du groupe exénatide vers le groupe liraglutide après 26 semaines de traitement a permis d’obtenir une diminution supplémentaire et statistiquement significative de l’HbA1c (-0,32 %, IC 95 % : -0,41 à -0,24) à la semaine 40, cependant un groupe de contrôle formel n’était pas disponible. Durant les 26 semaines, 12 effets indésirables graves sont survenus chez 235 patients (5,1 %) sous liraglutide, et 6 effets indésirables graves sont survenus chez 232 patients (2,6 %) sous exénatide. Il n’y a eu aucune tendance particulière en termes d’événements par classes de systèmes d’organes.

Dans un essai clinique mené en ouvert, comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1,8 mg à celles du lixisénatide 20 mcg chez 404 patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine (HbA1c moyenne de 8,4 %), le liraglutide était supérieur au lixisénatide en termes de diminution d’HbA1c après 26 semaines de traitement (-1,83 % vs -1,21 %, p < 0,0001). Significativement plus de patients ont atteint un taux d’HbA1c inférieur à 7 % avec le liraglutide en comparaison au lixisénatide (74,2 % vs 45,5 %, p < 0,0001), ainsi qu’un taux cible d’HbA1c inférieur ou égal à 6,5 % (54,6 % vs 26,2 %, p < 0,0001). Une perte de poids a été observée dans les deux bras de traitement (-4,3 kg avec le liraglutide et -3,7 kg avec le lixisénatide). Des effets indésirables gastro- intestinaux étaient plus fréquemment rapportés avec le traitement par liraglutide (43,6 % vs 37,1 %).

Absorption

L’absorption du liraglutide administré par voie sous-cutanée est lente. La concentration sérique maximale est atteinte entre 8 et 12 heures après l’injection. Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 0,6 mg de liraglutide, la concentration sérique maximale estimée était de 9,4 nmol/l (poids corporel moyen d’environ 73 kg). Après administration de 1,8 mg de liraglutide, la concentration moyenne du liraglutide à l’état d’équilibre (ASCτ/24) était d’environ 34 nmol/l (poids corporel moyen d’environ 76 kg). L'exposition au liraglutide diminue avec l'augmentation du poids corporel. L’exposition au liraglutide a augmenté proportionnellement à la dose. Le coefficient de variation intra-individuel de l’ASC du liraglutide était de 11 % après administration d’une dose unique. La biodisponibilité absolue du liraglutide après administration sous-cutanée est d’environ 55 %.

Distribution

Après administration sous-cutanée, le volume de distribution apparent est de 11 à 17 l. Après administration intraveineuse du liraglutide, le volume de distribution moyen est de 0,07 l/kg. Le liraglutide se lie largement aux protéines plasmatiques (> 98 %).

Biotransformation

Dans les 24 heures suivant l’administration d’une dose unique de [3H]-liraglutide radiomarqué à des patients sains, le principal composant plasmatique était le liraglutide intact. Deux métabolites plasmatiques mineurs ont été détectés (≤ 9 % et ≤ 5 % de la radioactivité plasmatique totale). Le liraglutide est métabolisé de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n’a été identifié comme étant la voie d’élimination principale.

Élimination

Après administration d’une dose de [3H]-liraglutide, le liraglutide intact n’a pas été détecté dans les urines ni dans les fèces. Seule une proportion minime de la radioactivité administrée a été excrétée dans les urines ou dans les fèces sous forme de métabolites issus du liraglutide (6 % et 5 % respectivement). La radioactivité urinaire et fécale a été principalement excrétée pendant les 6 à 8 premiers jours respectivement, sous la forme de trois métabolites mineurs.

Après administration sous-cutanée d’une dose unique de liraglutide, la clairance moyenne est d’environ 1,2 l/h avec une demi-vie d’élimination d’environ 13 heures.

Populations particulières

Sujets âgés L’âge n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide d’après les résultats d’une étude pharmacocinétique menée chez des patients sains et les résultats de l’analyse des données pharmacocinétiques de population chez des patients de 18 à 80 ans.

Sexe Le sexe n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide d’après les résultats de l’analyse des données pharmacocinétiques de population chez des patients de sexe masculin et féminin et d’une étude pharmacocinétique menée chez des patients sains.

Origine ethnique L’origine ethnique n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide d’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients d’ethnie blanche, noire, asiatique et hispanique.

Obésité L’analyse pharmacocinétique de population suggère que l’indice de masse corporelle (IMC) n’a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide.

Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des patients présentant un degré variable d’insuffisance hépatique dans un essai en dose unique. L’exposition au liraglutide a diminué de 13 à 23 % chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux patients sains. L’exposition était significativement diminuée (44 %) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh > 9).

Insuffisance rénale L’exposition au liraglutide s’est révélée plus faible chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L’exposition au liraglutide a diminué de 33 %, 14 %, 27 % et 26 % chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr de 50 à 80 ml/min), modérée (Clcr de 30 à 50 ml/min), sévère (Clcr < 30 ml/min) et en insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.

De même, dans un essai clinique de 26 semaines chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 59 ml/min, voir rubrique 5.1), l’exposition au liraglutide était diminuée de 26 % en comparaison aux résultats observés dans un essai clinique chez des patients diabétiques de type 2 présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère.

Population pédiatrique Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées au cours d'études cliniques menées dans une population pédiatrique de patients diabétiques de type 2 âgés de 10 ans et plus. L'exposition au liraglutide chez les adolescents et les enfants était comparable à celle observée chez les adultes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées lors d’études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris. Chez le rat, aucune dose sans effet nocif observé (DSENO) n’a été observée. Ces tumeurs n’ont pas été observées chez des singes traités pendant 20 mois. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l’homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucun autre type de tumeurs liées au traitement n’a été identifié.

Les études effectuées chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet délétère direct sur la fertilité mais une légère augmentation des morts embryonnaires précoces a été observée à la dose la plus élevée. L’administration de Victoza en milieu de gestation a entraîné une perte de poids maternelle et une diminution de la croissance fœtale, avec des effets ambigus sur la cage thoracique chez le rat et une modification du squelette chez le lapin. Chez les rats exposés à Victoza, on a observé un ralentissement de la croissance néonatale, qui a persisté après le sevrage chez le groupe recevant des doses élevées. Il n’est pas établi si le retard de croissance des jeunes rats est imputable à une consommation de lait réduite due à un effet direct du GLP-1 ou à une baisse de la production de lait maternel induite par une réduction de l’apport calorique.

Certaines substances mélangées à Victoza peuvent entraîner une dégradation du liraglutide. En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

30 mois.

Après la première utilisation : 1 mois.

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver à distance du compartiment de congélation.

Après la première utilisation : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C ou à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver le capuchon sur le stylo, à l’abri de la lumière.

Cartouche (verre de type 1) munie d’un piston (bromobutyle) et d’une feuille en caoutchouc stratifiée (bromobutyle/polyisoprène) contenu dans un stylo prérempli multidose jetable en polyoléfine et polyacétal.

Chaque stylo contient 3 ml de solution, délivrant 30 doses de 0,6 mg, 15 doses de 1,2 mg ou 10 doses de 1,8 mg.

Boîtes de 1, 2, 3, 5 ou 10 stylos préremplis.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Victoza ne doit pas être utilisé si la solution n’est pas limpide et incolore ou presque incolore. Victoza ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Victoza peut être administré avec des aiguilles d’une longueur maximale de 8 mm et d’un diamètre minimal de 32G. Le stylo est conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist à usage unique. Les aiguilles ne sont pas incluses.

Le patient doit être averti du fait qu’il doit jeter l’aiguille d’injection conformément à la réglementation en vigueur après chaque injection et conserver le stylo sans aiguille d’injection attachée. Ceci prévient les risques de contamination, d’infection et de fuite. Cela garantit également la précision du dosage.

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemark

EU/1/09/529/001-005

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 juin 2009 Date de dernier renouvellement : 11 avril 2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.