1Dénomination du médicament
BRIMONIDINE SANDOZ 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution
2Composition qualitative et quantitative
Chaque ml de solution contient 2 mg de tartrate de brimonidine, équivalant à 1,3 mg de brimonidine.
Excipient à effet notoire :
Chaque ml de solution contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Collyre en solution.
Solution limpide, de couleur jaune-vert pâle.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients adultes ayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.
- En monothérapie chez les patients présentant une contre-indication aux bêtabloquants à usage local.
- En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculaire dans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voir rubrique 5.1)
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Dosage recommandé chez l'adulte (y compris le patient âgé)
La posologie recommandée est d'une goutte de BRIMONIDINE SANDOZ deux fois par jour dans l'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant être espacées d'environ 12 heures. L'utilisation du collyre chez les patients âgés ne requiert aucune adaptation posologique.
Patients souffrant d’insuffisance hépatique et rénale
La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Aucune étude clinique n'a été menée chez des adolescents (12 à 17 ans).
L’utilisation de BRIMONIDINE SANDOZ n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans et est contre-indiquée chez le nouveau-né et le nourrisson (moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 4.9). Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants, l'innocuité et l'efficacité de la brimonidine n'ont pas été établies.
Mode d’administration
Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une possible absorption systémique, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (occlusion ponctuelle) pendant une minute. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte.
En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, les instillations des différents produits doivent être espacées de 5 à 15 minutes.
4.3Contre-indications
- Nouveau-nés et nourrissons de moins de 2 ans (voir rubriques 4.4 et 4.8),
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1,
- Traitement concomitant par un inhibiteur de la mono-amine oxydase (IMAO),
- Traitement concomitant par antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'une maladie cardio-vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.
Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté une réaction oculaire de type allergique (voir rubrique 4.8). En cas de réaction allergique, le traitement avec BRIMONIDINE SANDOZ doit être arrêté.
Des réactions d’hypersensibilité oculaire retardées ont été rapportées avec BRIMONIDINE SANDOZ, dont certaines étaient associées avec une augmentation de la PIO.
BRIMONIDINE SANDOZ doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, de phénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.
La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique ; ces patients doivent être traités avec une attention particulière.
Population pédiatrique
BRIMONIDINE SANDOZ n’est pas recommandé chez les enfants de plus de 2 ans en raison du risque de dépression du Système Nerveux Central (SNC) (voir rubriques 4.8 et 4.9).
BRIMONIDINE SANDOZ 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution contient du chlorure de benzalkonium.
Ce médicament contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium par ml de solution. Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
BRIMONIDINE SANDOZ est contre-indiqué chez les patients recevant un traitement inhibiteur de la mono-amine oxydase (IMAO) et les patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique 4.3).
Bien qu'il n'y ait pas d'études spécifiques des interactions médicamenteuses avec la brimonidine, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur en cas de prise de dépresseurs du SNC (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.
On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines circulantes après l'administration de BRIMONIDINE SANDOZ. En conséquence, il convient de faire preuve de vigilance avec les patients prenant des spécialités risquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (ex: chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).
Les alpha-agonistes, en tant que classe, peuvent réduire le pouls et la pression artérielle. Il convient d'être vigilant en cas d’utilisation concomitante de BRIMONIDINE SANDOZ et d’antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.
Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou lors de la modification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelle que soit la forme pharmaceutique)
susceptible d'interagir avec des agonistes α-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (ex.: isoprénaline, prazosine).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité d'utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas été établie.
Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pas provoqué d'effet tératogène.
Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, à des concentrations plasmatiques supérieures à celles atteintes lors du traitement chez l'homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de la période de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale.
BRIMONIDINE SANDOZ ne doit être utilisé durant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque potentiel encouru par le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion de la brimonidine dans le lait des rates. BRIMONIDINE SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de l’administration topique oculaire de la brimonidine sur la fertilité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
BRIMONIDINE SANDOZ est susceptible de causer une fatigue et/ou une somnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
La brimonidine est susceptible d'entraîner une vision trouble et/ou anormale pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines en particulier la nuit ou en cas de réduction de la luminosité. Les patients ayant des activités dangereuses doivent être avertis de la possibilité d'une diminution de la vigilance. Le patient doit attendre la résolution de ces symptômes avant de conduire ou d’utiliser une machine.
4.8Effets indésirables
Les évènements indésirables les plus communément rapportés sont sécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.
Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiques oculaires sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chez la majorité des patients.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les terminologies suivantes ont été utilisées pour classifier la fréquence des effets indésirables :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Infections et infestations |
Peu fréquent |
Pharyngite |
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Affections du système immunitaire |
Fréquent |
Hypersensibilité |
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Rare |
Allergie saisonnière |
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Affections psychiatriques |
Peu fréquent |
Dépression |
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Très rare |
Insomnie |
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Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Maux de tête Somnolence |
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Fréquent |
Etourdissement |
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Très rare |
Syncope |
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Affections oculaires |
Très fréquent |
Irritation oculaire comprenant des réactions allergiques (hyperhémie, brûlures et picotements, prurit, sensation de corps étranger, et follicules conjonctivaux) Vision troubleBlépharite allergique, blépharoconjonctivite allergique, conjonctivite allergique, réaction allergique oculaire et conjonctivite folliculaire |
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Fréquent |
Irritation locale (hyperhémie et œdème de la paupière, blépharite, œdème et sécrétions conjonctivaux, douleur oculaire et larmoiement) Photophobie Erosion et coloration de la cornéeSécheresse oculaireBlanchiment conjonctivalVision anormaleConjonctivite |
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Très rare |
Iritis (uvéite antérieure) Myosis |
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Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Palpitations/arythmies (incluant bradycardie et tachycardie) |
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Affections vasculaires |
Rare |
Hypertension Hypotension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Symptômes au niveau des voies respiratoires supérieures |
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Peu fréquent |
Sécheresse nasale |
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Rare |
Dyspnée Dysphonie Toux Congestion nasaleSécheresse de la gorge |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Sécheresse buccale |
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Fréquent |
Symptômes gastro-intestinaux |
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Peu fréquent |
Nausées Dysgueusie |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent |
Dermatite allergique |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très fréquent |
Fatigue |
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Fréquent |
Asthénie |
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Peu fréquent |
Soif |
Les effets indésirables suivants ont été identifiés depuis la commercialisation et l’utilisation de la brimonidine en pratique clinique. Etant donné qu’ils sont signalés volontairement à partir d’une population de taille inconnue, les fréquences ne peuvent être estimées.
Fréquence indéterminée :
Affections oculaires
Iridocyclite (uvéite antérieure), prurit des paupières
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réaction cutanée, dont érythème, œdème de la face, prurit, éruption cutanée et vasodilatation
Population pédiatrique
Des manifestations de surdosage en brimonidine (notamment perte de connaissance, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée) ont été décrites chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant ce produit dans le cadre du traitement d'un glaucome congénital (voir rubrique 4.3). Une prévalence élevée des cas de somnolence (55 %) a été rapportée lors d'une étude de phase III d'une durée de trois mois évaluant la brimonidine comme traitement additionnel chez des enfants âgés de 2 à 7 ans atteints d'un glaucome insuffisamment contrôlé par un bêta-bloquant. Cette somnolence a été sévère chez 8 % des enfants et a abouti à l'arrêt du traitement chez 13 %. Son incidence a diminué lorsque l'âge augmentait, l'incidence la plus basse ayant été observée dans le groupe d'enfants âgés de 7 ans (25 %). Cette incidence a été davantage influencée par le poids, restant plus élevée chez les enfants pesant ≤ 20 kg (63 %) que chez ceux pesant > 20 kg (25 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9Surdosage
Surdosage ophtalmique (adultes)
Dans les cas reçus, les effets rapportés étaient généralement ceux déjà listés comme effets indésirables.
Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (adultes)
On dispose de très peu d’information concernant l'ingestion accidentelle de brimonidine chez l’adulte. Le seul effet indésirable rapporté à ce jour a été l'hypotension. Il a été rapporté que l'épisode d’hypotension était suivi d’une hypertension rebond environ 8 heures après l'ingestion. Une récupération complète en 24 heures a été rapportée chez les deux sujets. Aucun effet indésirable n'a été noté chez un troisième sujet qui avait ingéré une quantité inconnue de brimonidine.
Le traitement d'un surdosage par voie orale comprend un traitement de soutien et symptomatique ; les voies respiratoires du patient doivent être maintenues libres.
Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ont mentionné des symptômes tels qu'hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsion.
Population pédiatrique
Des cas d'effets indésirables graves à la suite de l'ingestion par inadvertance de brimonidine par des nourrissons et enfants ont été publiés ou notifiés. Les sujets ont présenté des manifestations de dépression du SNC, typiquement un coma transitoire ou une baisse importante de conscience, une léthargie, une somnolence ainsi qu'une hypotonie, une bradycardie, une hypothermie, une pâleur, une dépression respiratoire, une cyanose et une apnée, qui ont nécessité une admission en unité de soins intensifs et une intubation dans certains cas. Une récupération complète, habituellement en 6 à 24 heures, a été rapportée chez tous les sujets.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : sympathomimétiques antiglaucomateux, code ATC: S01EA05.
La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques 1000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pour les récepteurs alpha-1 adrénergiques.
Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase ni vasoconstriction des microvaisseaux associée aux xénogreffes de rétine humaine.
Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pression intraoculaire (PIO) chez l'homme et n'affecte que de façon minime les paramètres cardio-vasculaires ou pulmonaires.
Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ont pas mis en évidence d'effet néfaste.
Les collyres de brimonidine ont un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculaire maximum est observé deux heures après l'administration. Dans 2 études cliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec la brimonidine étaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.
Des études fluorophotométriques menées chez l'animal et chez l'homme suggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanisme d'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale.
Des études cliniques montrent que les collyres de brimonidine sont efficaces en association aux bêtabloquants à usage local.
Des études plus courtes ont également suggéré que ces collyres ont un effet additionnel cliniquement significatif en association avec travoprost (6 semaines) et avec latanoprost (3 mois).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques générales
Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (Cmax moyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans le sang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours). L'aire sous la courbe « concentration plasmatique-temps » sur 12 heures à l'état d'équilibre (ASC0-12h) était égale à 0,31 ng•h/ml, par rapport à 0,23 ng•h/ml après la première dose. La demi-vie apparente moyenne dans la circulation générale était d'environ 3 heures chez l'homme après administration locale.
Chez l'homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de la brimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.
La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillations oculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire et la choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observées après instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence de mélanine.
L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'homme est mal connue. Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examen biomicroscopique des yeux de patients traités avec le tartrate de brimonidine pendant des périodes allant jusqu'à un an; de même, aucune toxicité oculaire significative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'un an chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée de tartrate de brimonidine.
Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours ; aucun produit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine.
Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain montrent que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en priorité à un métabolisme hépatique.
Profil cinétique
Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétique d'absorption (mesurée par les Cmax plasmatiques et les ASC) n'est observé.
Caractéristiques chez les patients
Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la Cmax, l'aire sous la courbe (ASC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, après une instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce qui indique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiques du produit.
D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait des patients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été très faible.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Chlorure de benzalkonium, poly(alcool vinylique), chlorure de sodium, citrate de sodium, acide citrique monohydraté, eau purifiée, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
6.3Durée de conservation
2 ans.
Durée de conservation après première ouverture du flacon : 28 jours.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ou 10 ml de solution dans un flacon en polyéthylène de basse densité (PEBD) de couleur blanche, munis d'un embout compte-goutte (environ 35 microlitres) transparent en polyéthylène de basse densité (PEBD), et recouvert d'un capuchon blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD).
Boîtes de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml, 1 ou 3 flacons de 10 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
- 34009 393 088 6 9 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 1.
- 34009 393 089 2 0 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 3.
- 34009 393 090 0 2 : 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 6.
- 34009 393 091 7 0 : 10 ml en flacon compte-goutte, boîte de 1.
- 34009 393 092 3 1 : 10 ml en flacon compte-goutte, boîte de 3.
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.