2Composition qualitative et quantitative
Un gramme de gel contient 3,3 mg de brimonidine, équivalent à 5 mg de tartrate de brimonidine.
Excipients à effet notoire : Un gramme de gel contient 1 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et 55 mg de propylèneglycol (E1520).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Mirvaso est indiqué dans le traitement symptomatique de l’érythème facial associé à la rosacée chez l’adulte.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Une application par 24 heures, au moment qui convient le mieux pour le patient. La durée d’utilisation est fonction de la persistance de l’érythème facial.
La dose quotidienne maximale recommandée est de 1 g de gel au total, ce qui correspond à environ 5 petits pois.
Le traitement doit être initié avec une plus faible quantité de gel (inférieure à la dose maximale) pendant au moins une semaine. Ensuite, la quantité de gel peut être progressivement augmentée selon la tolérance et la réponse du patient.
Populations particulières
Personnes âgées Les données d’utilisation de Mirvaso sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir aussi rubrique 4.8). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Personnes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique Mirvaso n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Mirvaso chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mirvaso est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 2 ans en raison d’un important risque d’effet systémique (voir rubrique 4.3). Des risques liés à l’absorption systémique de la brimonidine ont aussi été identifiés chez les enfants âgés de 2 à 12 ans (voir rubrique 4.9). Mirvaso ne doit pas être utilisé chez les enfants ou adolescents âgés de 2 à 18 ans.
Mode d’administration
Uniquement voie cutanée.
Mirvaso doit être appliqué délicatement et uniformément en fine couche sur l’ensemble du visage (front, menton, nez et joues) en évitant les yeux, les paupières, la bouche et la muqueuse nasale. Mirvaso ne doit être appliqué que sur le visage.
Se laver les mains immédiatement après l’application du médicament.
Mirvaso peut être utilisé avec d’autres médicaments pour application locale destinés au traitement des lésions inflammatoires associées à la rosacée et avec des produits cosmétiques. Ces produits ne doivent pas être appliqués immédiatement avant l’application quotidienne de Mirvaso ; ils doivent être appliqués seulement après absorption de Mirvaso par la peau.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Enfants âgés de moins de 2 ans.
Patients traités par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (par exemple la sélégiline ou la moclobémide) ou par un antidépresseur tricyclique (comme l’imipramine) ou tétracyclique (comme la maprotiline, la miansérine ou la mirtazapine) affectant la transmission noradrénergique.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mirvaso ne doit pas être appliqué sur une peau irritée (y compris à la suite d’une thérapie au laser) ou sur des plaies ouvertes. En cas d’irritation sévère ou d’allergie de contact, le patient devra interrompre le traitement par le médicament.
L'exacerbation des symptômes de la rosacée est très fréquente chez les patients traités par Mirvaso. Au cours de toutes les études cliniques, 16 % des patients traités par Mirvaso ont présenté une exacerbation des symptômes. Au début du traitement, une petite quantité de gel doit être utilisée. Ensuite, la dose peut être progressivement augmentée selon la tolérance du patient et sa réponse au traitement (voir rubrique 4.2).
Érythème et Flush (bouffée congestive) L’effet du gel topique Mirvaso commence à se dissiper quelques heures après l’application. Chez certains patients, l’érythème et les flushs (bouffées congestives) peuvent réapparaitre de façon plus sévère qu’au départ. La plupart des cas ont été observés pendant les 2 premières semaines de traitement (voir rubrique 4.8).
Les flushs (bouffées congestives) apparaissent entre 30 minutes et plusieurs heures après l’application du gel topique Mirvaso (voir rubrique 4.8).
Dans la plupart de ces cas, l’érythème et les flushs (bouffées congestives) disparaissent après l’arrêt du gel topique Mirvaso.
En cas d’aggravation de l’érythème, le gel topique Mirvaso doit être arrêté. Des mesures symptomatiques, telles que l’application de froid, des AINS et des antihistaminiques, peuvent contribuer à soulager les symptômes.
Les réapparitions d’érythème aggravés et de flush (bouffée congestive) ont été rapportées après une ré-administration de gel topique Mirvaso. Dans ce cas, avant de reprendre le traitement, il convient de tester l’application sur une petite zone du visage pendant au moins un jour avant de reprendre l’application sur tout le visage.
Il est important d’informer le patient de ne pas dépasser la dose maximale (5 petits pois) et la fréquence d’application (une fois par jour) recommandées.
Mirvaso ne doit pas être appliqué près des yeux.
L’utilisation concomitante avec d’autres agonistes des récepteurs alpha-adrénergiques systémiques peut potentialiser les effets indésirables de cette classe de médicament chez les patients atteints des pathologies suivantes :
- maladie cardio-vasculaire sévère, instable ou non contrôlée ;
- dépression, insuffisance circulatoire cérébrale ou coronarienne, phénomène de Raynaud, hypotension orthostatique, thromboangéite oblitérante (maladie de Buerger), sclérodermie, syndrome de Sjögren.
Autre La tolérance de dose quotidienne élevée ou d’application quotidienne répétée n’ayant pas été évaluée, toute augmentation de la quantité (plus de 5 petits pois) et/ou de la fréquence d’application quotidienne doit être évitée.
Un gramme de gel contient 1 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). Ce médicament contient également 55 mg de propylène glycol (E1520) dans chaque gramme, ce qui équivaut à 5.5% w/w et peut induire une irritation cutanée.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Mirvaso est contre-indiqué chez les patients traités par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) ou par un antidépresseur tricyclique ou tétracyclique affectant la transmission noradrénergique (voir rubrique 4.3).
La possibilité d’un effet additif ou une potentialisation doit être envisagé avec les dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques).
Aucune donnée n’est disponible sur les taux de catécholamines circulantes après administration de Mirvaso. Toutefois, la prudence est recommandée chez les patients prenant des substances susceptibles d’affecter le métabolisme et la recapture des amines circulantes, comme la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.
La prudence est conseillée à l’instauration (ou à la modification de la posologie) d’une substance systémique concomitante (quelle que soit sa forme pharmaceutique) susceptible d’interagir avec les agonistes des récepteurs alpha-adrénergiques ou d’interférer avec leur activité, soit les agonistes ou les antagonistes des récepteurs adrénergiques (par exemple isoprénaline, prazosine).
Chez certains patients, la brimonidine peut provoquer une baisse de la pression artérielle sans retentissement clinique. L’utilisation concomitante de la brimonidine avec des médicaments comme les antihypertenseurs et/ou les glucosides cardiotoniques doit être faite avec précaution.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la brimonidine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Mirvaso pendant la grossesse.
Allaitement On ne sait pas si la brimonidine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Mirvaso ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité Les études animales menées avec la brimonidine n’ont mis en évidence aucun risque particulier sur la reproduction ou le développement.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Mirvaso n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques sont érythème, prurit, rougissement et sensations de brûlure cutanée, qui ont affecté de 1,2 à 3,3 % des patients. Ces réactions sont généralement d’intensité légère à modérée, et ne nécessitent habituellement pas l’interruption du traitement. Des cas d’érythème aggravé, de flush (bouffée congestive) et de sensations de brûlure cutanée ont été signalés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les données de tolérance ci-dessous sont issues soit des études cliniques, soit recueillies après la mise sur le marché (marquées d’un astérisque (*) dans le tableau 1).
Tableau 1 – Effets indésirables
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables Affections cardiaques Rare Bradycardie* Affections du système nerveux Peu Céphalée, paresthésie
fréquent
Affections oculaires Peu Œdème palpébral fréquent
Affections vasculaires Fréquent Flush (bouffée congestive), pâleur au site d'application*
Peu Sensation de vertige* fréquent
Rare Hypotension* Affections respiratoires, Peu Congestion nasale thoraciques et médiastinales fréquent Affections gastro-intestinales Peu Bouche sèche
fréquent
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
Affections de la peau et du tissu Fréquent Érythème, prurit, rosacée, sensation de brûlure de
sous-cutané la peau
Peu Acné, dermite allergique de contact, dermite de
fréquent contact, dermatite, sécheresse cutanée, douleur de
la peau, gêne cutanée, éruption papuleuse, irritation cutanée, chaleur au niveau de la peau, gonflement du visage*, urticaire*.
Rare Angiœdème* Troubles généraux et anomalies au Peu Sensation de chaleur, sensation de froid au niveau site d’administration fréquent des mains et des jambes
* Effets indésirables signalés depuis la commercialisation.
Description de certains effets indésirables Bradycardie et hypotension Depuis la commercialisation, des cas de bradycardie, d’hypotension (y compris une hypotension orthostatique) et de sensation de vertige ont été rapportés, et certains ont nécessité une hospitalisation. Pour certains de ces cas, Mirvaso avait été appliqué après une thérapie au laser (voir rubrique 4.4).
Autres populations particulières Personnes âgées Aucune différence significative du profil de tolérance n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets de 18 à 65 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Les cas rapportés de surdosage par voie orale avec d’autres agonistes des récepteurs alpha2 ont été associés aux signes cliniques suivants : hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions.
La prise en charge d’un surdosage par voie orale repose sur des mesures symptomatiques et d’accompagnement. La perméabilité des voies aériennes supérieures doit être maintenue.
Population pédiatrique Des effets indésirables graves ont été rapportés après ingestion accidentelle de Mirvaso par deux jeunes enfants d’un patient inclus dans une étude clinique. Les enfants ont présenté des signes cliniques compatibles avec des cas de surdosage par voie orale avec des agonistes des récepteurs alpha2 précédemment signalés chez des jeunes enfants. Un rétablissement complet en 24 heures a été rapporté chez ces 2 enfants.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres préparations dermatologiques, autres dermatologiques, Code ATC : D11AX21
Mécanisme d’action La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergique hautement sélectif. La brimonidine est 1 000 fois plus sélective pour les récepteurs alpha2-adrénergiques que pour les récepteurs alpha1-adrénergiques.
Effets pharmacodynamiques L’application cutanée sur le visage d’un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif réduit l’érythème par une vasoconstriction cutanée directe.
Efficacité et sécurité clinique L’efficacité de Mirvaso dans le traitement de l’érythème facial modéré à sévère associé à la rosacée a été démontrée dans deux essais cliniques de même méthodologie randomisés, en aveugle, versus le véhicule de Mirvaso. L’érythème modéré à sévère a été défini par le grade 3 ou plus selon les 2 échelles suivantes : Evaluation de l’Erythème par le Clinicien (EEC) et Auto-Evaluation par le Patient (AEP). Ces essais ont été menés chez 553 sujets randomisés, âgés d’au moins 18 ans traités une fois par jour pendant 4 semaines par Mirvaso ou par son véhicule. Parmi ces sujets, 539 ont complété les 29 jours de traitement. Leurs données disponibles ont été incluses dans l’analyse de l’efficacité au jour 29. La majorité de ces sujets était de phototype clair, et âgée de 18 à 65 ans.
Le critère principal d’évaluation était un score composite de succès thérapeutique : le nombre de sujets présentant au jour 29 une réduction de 2 points des 2 scores EEC et AEP. Les résultats de ces deux études cliniques ont démontré que l’application de Mirvaso une fois par jour pendant 29 jours était significativement plus efficace (p<0,001) que le véhicule en termes de réduction de l’érythème facial associé à la rosacée (critère d’évaluation principal, voir Tableau 2). Dans le sous-groupe de patients présentant un érythème sévère au jour 1 (grade 4 d’EEC ou d’AEP) et représentant 26% des sujets randomisés, ces résultats étaient similaires et statistiquement significatifs pour les deux études poolées (p = 0,003) (voir tableau 3). De plus, une supériorité statistique a été démontrée pour Mirvaso par rapport au véhicule (p<0,001) chez l’ensemble des sujets en termes de rapidité d’apparition d’un effet cliniquement significatif (score composite de 1 point pour le succès thérapeutique pour l’EEC et l’AEP) 30 minutes après la première application au Jour 1 (critère d’évaluation secondaire 27,9 % vs 6,9 % dans l’Etude 1 ; 28,4 % vs 4,8 % dans l’Etude 2), et en termes d’obtention d’un effet cliniquement significatif (score composite de 1 point pour l’EEC et l’AEP) au jour 29 (critère d’évaluation tertiaire, voir Tableau 4).
EEC et AEP étaient définis comme suivants : EEC : Evaluation de l’Erythème par le Clinicien : 0 = peau blanchie sans signes d’érythème, 1 = peau quasiment blanchie ; rougeur minime, 2 = érythème léger ; présence d’une rougeur, 3 = érythème modéré + rougeur marquée et 4 = érythème sévère + rougeur très prononcée
AEP : Auto-Evaluation par le Patient : 0 = absence de rougeur, 1 = rougeur très légère, 2 = rougeur légère, 3 = rougeur modérée et 4 = rougeur sévère
Tableau 2 : pourcentage de sujets présentant une réduction de 2 points des 2 scores EEC et AEP
Succès thérapeutique au Étude 1 Étude 2
Jour 29 Mirvaso gel Véhicule gel Mirvaso gel Véhicule gel
(n=127) (n=128) (n=142) (n=142)
3 heures après 31,5 % 10,9 % 25,4 % 9,2 %
l’application
6 heures après 30,7 % 9,4 % 25,4 % 9,2 % l’application
9 heures après 26,0 % 10,2 % 17,6 % 10,6 % l’application
12 heures après 22,8 % 8,6 % 21,1 % 9,9 % l’application
Valeur de p au Jour 29 <0,001 - <0,001 -
Tableau 3: Pourcentage des sujets avec un érythème sévère au jour 1 (EEC ou AEP grade 4) présentant une réduction de 2 points des 2 scores EEC et AEP)
Succès thérapeutique au Jour 29 Etude 1 + Etude 2
Mirvaso gel (n=79) Vehicule gel (n=63)
3 heures après application 22,8% 9,5%
6 heures après application 26,6% 7,9%
9 heures après application 20,3% 11,1%
12 heures après application 21,5% 4,8%
Valeur de p-au Jour 29 0,003 -
Tableau 4 : pourcentage de sujets présentant une réduction de 1 point des 2 scores EEC et AEP
Succès thérapeutique au Jour 29 Étude 1 Étude 2
Mirvaso gel Véhicule gel Mirvaso gel Véhicule gel
(n=127) (n=128) (n=142) (n=142)
3 heures après l’application 70,9 % 32,8 % 71,1 % 40,1 %
6 heures après l’application 69,3 % 32,0 % 64,8 % 43,0 %
9 heures après l’application 63,8 % 29,7 % 66,9 % 39,4 %
12 heures après l’application 56,7 % 30,5 % 53,5 % 40,1 %
Valeur de p au Jour 29 <0,001 - <0,001 -
Aucune tendance significative sur le plan clinique n’a été observée en termes de tachyphylaxie et d’effet rebond (aggravation de l’érythème initial à l’arrêt du traitement) lors de l’utilisation de Mirvaso pendant 29 jours.
Les résultats d’une étude à long terme en ouvert chez 449 patients, traitement en continu jusqu’à un an, ont confirmé que l’utilisation chronique de Mirvaso présente un intérêt en termes d’efficacité et de sécurité. Les diminutions quotidiennes de l’érythème durant le premier mois d’utilisation (mesurées avec les échelles EEC et AEP) ont été similaires à celles observées dans les essais cliniques contrôlés. Ces diminutions ont été atteintes jusqu’à 12 mois sans perte apparente d’effet dans le temps. Toutes les fréquences des effets indésirables de cette étude sont présentées dans le tableau 1 au-dessus (voir rubrique 4.8), les fréquences les plus élevées apparaissaient dans les 29 premiers jours d’utilisation. La fréquence d’aucun effet indésirable n’a augmenté avec le temps, et il n’y avait aucune preuve d’augmentation du risque d’apparition d’effet indésirable spécifique avec l’utilisation à long terme de Mirvaso.
L’utilisation concomitante de Mirvaso avec d’autres médicaments pour le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée n’a pas été évaluée systématiquement. Cependant, dans l’étude à long terme en ouvert décrite ci-dessus, l’efficacité et la sécurité de Mirvaso n’ont pas été modifiées par l’utilisation concomitante de cosmétiques ou d’autres médicaments traitant les lésions inflammatoires associées à la rosacée (par exemple métronidazole topique, acide azélaïque topique, tétracyclines orales dont la doxycycline à faible dose) dans la sous-population concernée (131/449 patients de l’étude ont utilisé en association un traitement contre la rosacée).
Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Mirvaso dans le traitement de la rosacée dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption L’absorption de la brimonidine de Mirvaso a été évaluée lors d’une étude clinique menée chez 24 sujets adultes présentant un érythème facial associé à une rosacée. Un collyre à 0,2 % de brimonidine a été administré dans l’œil pendant un seul jour à tous les sujets recrutés, puis Mirvaso
a été appliqué une fois par jour sur la peau pendant 29 jours (comparaison intra-individuelle de l’exposition systémique). Au Jour 1 de l’étude, tous les sujets ont reçu une goutte du collyre à 0,2% dans chaque œil, toutes les 8 heures sur une période de 24 heures (3 doses au total).
Après des applications répétées de Mirvaso sur la peau du visage, aucune accumulation du médicament n’a été mise en évidence dans le plasma tout au long de la période de traitement : les moyennes (± écart type) les plus élevées de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe des concentrations entre 0 et 24 heures (ASC0-24h) étaient de 46 ± 62 pg/ml et 417 ± 264 pg.hmL-1, respectivement. Ces valeurs sont significativement plus basses (2 fois) que celles observées après un jour d’administration ophtalmique d’un collyre à 0,2 % de brimonidine.
Distribution La liaison de la brimonidine aux protéines n’a pas été étudiée.
Biotransformation La brimonidine est largement métabolisée par le foie.
Élimination La brimonidine et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Carbomère Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) Phénoxyéthanol Glycérol Dioxyde de titane Propylèneglycol (E1520) Hydroxyde de sodium Eau purifiée
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 30°C. Ne pas congeler.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Tube de 2 g Tubes Polyfoil, en polyéthylène (PE)/copolymère/aluminium (Al)/copolymère/polyéthylène (PE) munis d’une ouverture en polyéthylène haute densité (HDPE) et d’une fermeture de sécurité enfant en polyéthylène (PE)
Tubes de 10 g et 30 g Tubes en Polyfoil, en polyéthylène (PE)/copolymère/aluminium (Al)/copolymère/polyéthylène (PE) munis d’une ouverture en polyéthylène haute densité (HDPE) et d’une fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP).
Et
Tubes en Polyfoil, en polyéthylène (PE)/ polyéthylène (PE)/ Copolymère/ Aluminium (Al)/ polyéthylène (PE)/ Polyéthylène haute densité (PEHD) et Polyéthylène linéaire de basse densité (LLDPE) munis d’une fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP).
Pompe de30 g Récipient multidose avec système de fermeture sans entrée d'air avec une sécurité enfant. Polypropylène (PP), polyoléfine thermoplastique (TPO) et polyéthylène de haute densité (PEHD) et fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP).
Présentations : 1 tube de 2g, 10 g ou 30 g ; 1 pompe de 30 g. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Galderma International Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin – La Défense 4 La Défense Cedex 92927 France
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Tubes en Polyfoil en polyéthylène (PE)/copolymère/aluminium (Al)/copolymère/polyéthylène (PE) : EU/1/13/904/004 EU/1/13/904/005 EU/1/13/904/006
Tubes en Polyfoil, en polyéthylène (PE)/ polyéthylène (PE)/ Copolymère/ Aluminium (Al)/ polyéthylène (PE)/ Polyéthylène haute densité (PEHD) et Polyéthylène linéaire de basse densité (LLDPE) : EU/1/13/904/008 EU/1/13/904/009
Polypropylène (PP), polyoléfine thermoplastique (TPO) et polyéthylène de haute densité (PEHD) et fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP). EU/1/13/904/007
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 février 2014 Date du dernier renouvellement : 22 novembre 2018
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.