1Dénomination du médicament
Livogiva 20 microgrammes/80 microlitres solution injectable en stylo prérempli.
2Composition qualitative et quantitative
Chaque dose de 80 microlitres contient 20 microgrammes de tériparatide*. Chaque stylo prérempli de 2,7 mL contient 675 microgrammes de tériparatide (correspondant à 250 microgrammes par mL).
*Tériparatide, rhPTH (1-34), produit sur P. fluorescens par la technique de l'ADN recombinant. Le tériparatide est identique à la séquence des 34 acides aminés de l'extrémité amino-terminale de la parathormone humaine endogène.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Livogiva est indiqué chez les adultes.
Traitement de l'ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture (voir rubrique 5.1): ostéoporose post-ménopausique et ostéoporose masculine. Chez les femmes ménopausées, une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales et périphériques, mais non des fractures de la hanche, a été démontrée.
Traitement de l'ostéoporose cortisonique chez les femmes et les hommes à risque élevé de fracture recevant une corticothérapie au long cours par voie générale (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée de Livogiva est de 20 microgrammes administrés une fois par jour.
La durée totale maximale de traitement avec Livogiva doit être de 24 mois (voir rubrique 4.4). Ce traitement de 24 mois par Livogiva ne doit pas être renouvelé au cours de la vie d'un patient.
Les patients doivent être supplémentés en calcium et vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.
D'autres traitements de l'ostéoporose peuvent être utilisés par les patients après l'interruption du traitement par Livogiva.
Populations particulières
Patients âgés Un ajustement posologique liée à l'âge n'est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Le tériparatide ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, le tériparatide doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 4.4). Aucune précaution particulière n'est à prendre chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
Insuffisance hépatique Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le tériparatide doit être utilisé avec prudence.
Population pédiatrique et adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées La sécurité et l'efficacité du tériparatide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Le tériparatide ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 18 ans ou chez l'adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées.
Mode d'administration
Livogiva doit être administré une fois par jour par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen.
Les patients doivent être formés pour appliquer les bonnes techniques d'injection (voir rubrique 6.6). Se référer aussi au manuel d'utilisation pour des instructions sur l'utilisation correcte du stylo.
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6)
- Hypercalcémie préexistante
- Insuffisance rénale sévère
- Maladies métaboliques osseuses (dont l'hyperparathyroïdie et la maladie de Paget) autres que l'ostéoporose primitive ou l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes.
- Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines
- Antécédent de radiothérapie du squelette par méthode conventionnelle ou par implant
- Chez les patients atteints de tumeurs osseuses malignes ou de métastases osseuses, le traitement par tériparatide est contre-indiqué.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Calcémie et calciurie
Chez les patients normocalcémiques, des augmentations légères et transitoires de la calcémie ont été observées après l'injection de tériparatide. Après chaque dose de tériparatide, la calcémie atteint un maximum en 4 à 6 heures et revient aux valeurs basales en 16 à 24 heures. Par conséquent, si des prélèvements sanguins sont réalisés pour le dosage de la calcémie, ceux-ci doivent être faits au moins 16 heures après la dernière injection de Livogiva. Il n'est pas nécessaire de surveiller la calcémie pendant le traitement.
Le tériparatide peut induire une légère augmentation de l'excrétion urinaire du calcium mais dans les études cliniques, l'incidence de l'hypercalciurie des patients traités par Livogiva n'était pas différente de celle observée chez les patients recevant du placebo.
Lithiase urinaire
Le tériparatide n'a pas été étudié chez les patients ayant une lithiase urinaire évolutive. Livogiva doit être utilisé avec prudence chez ces patients, en raison du risque d'aggravation de cette pathologie.
Hypotension orthostatique
Dans des études cliniques de courte durée avec le tériparatide, des épisodes isolés d'hypotension orthostatique transitoire ont été observés. Typiquement, ce type d'événement débutait dans les 4 heures suivant l'administration et disparaissait spontanément en quelques minutes à quelques heures. Les épisodes d'hypotension orthostatique transitoire survenaient à la suite des premières injections ; ils étaient corrigés en mettant le patient en position allongée et n'empêchaient pas la poursuite du traitement.
Insuffisance rénale
La prudence s'impose chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.2).
Population de jeunes adultes
Les données d'utilisation de Livogiva sont limitées dans la population de jeunes adultes, dont les femmes non ménopausées (voir rubrique 5.1). Dans cette population, le traitement ne doit être initié que lorsque le bénéfice l'emporte clairement sur les risques.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception lors du traitement par Livogiva. En cas de survenue d'une grossesse, le traitement par Livogiva doit être interrompu.
Durée de traitement
Des études chez les rats ont montré une augmentation de l'incidence des ostéosarcomes après administration prolongée de tériparatide (voir rubrique 5.3). Dans l'attente de données cliniques complémentaires, la durée de traitement recommandée de 24 mois ne doit pas être dépassée.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire essentiellement "sans sodium".
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans une étude menée chez 15 sujets sains recevant quotidiennement de la digoxine jusqu'à atteinte de l'état d'équilibre, une dose unique de tériparatide n'a pas modifié les effets cardiaques de la digoxine. Cependant, des notifications de cas sporadiques ont suggéré que l'hypercalcémie pouvait prédisposer les patients à la toxicité des digitaliques. Du fait de l'augmentation transitoire de la calcémie par le tériparatide, la prudence s'impose chez les patients traités par des digitaliques.
Le tériparatide a fait l'objet d'études d'interactions pharmacodynamiques avec l'hydrochlorothiazide. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.
L'association de raloxifène ou d'un traitement hormonal substitutif avec le tériparatide n'a pas modifié les effets du tériparatide sur la calcémie ou la calciurie, ni les effets indésirables cliniques.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception lors du traitement par Livogiva. En cas de survenue d'une grossesse, le traitement par Livogiva doit être interrompu.
Grossesse
Livogiva est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Livogiva est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Le passage du tériparatide dans le lait maternel n'est pas connu.
Fertilité
Des études chez le lapin ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). L'effet du tériparatide sur le développement du fœtus humain n'a pas été étudié. Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. Le passage du tériparatide dans le lait maternel n'est pas connu.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Livogiva n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une hypotension orthostatique transitoire ou une sensation vertigineuse a été observée chez certains patients. Ces patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition des symptômes.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le tériparatide sont: nausées, douleurs dans les membres, céphalées et sensations vertigineuses.
Liste tabulée des effets indésirables
Parmi les patients inclus dans les essais cliniques menés avec le tériparatide, il a été rapporté au moins un événement indésirable chez 82,8 % des patients sous tériparatide et 84,5 % des patients sous placebo.
Les effets indésirables liés à l'utilisation du tériparatide dans les essais cliniques portant sur l'ostéoporose et à l'exposition après commercialisation sont résumés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Tableau 1. Effets indésirables
Classes de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables MedDRA
Affections hématologiques et du Fréquent Anémie système lymphatique
Affections du système immunitaire Rare Anaphylaxie
Fréquent Hypercholestérolémie
Troubles du métabolisme et de la Peu fréquent Hypercalcémie supérieure à
nutrition 2,76 mmol/L, hyperuricémie
Rare Hypercalcémie supérieure à
3,25 mmol/L
Affections psychiatriques Fréquent Dépression Affections du système nerveux Fréquent Vertiges, mal de tête, sciatique,
syncope
Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent Vertige Affections cardiaques Fréquent Palpitations
Peu fréquent Tachycardie
Affections vasculaires Fréquent Hypotension Affections respiratoires, thoraciques et Fréquent Dyspnée
médiastinales
Peu fréquent Emphysème Affections gastro-intestinales Fréquent Nausées, vomissements, hernie
hiatale, reflux gastro-œsophagien
Peu fréquent Hémorroïdes
Affections de la peau et du tissu sous- Fréquent Sudation cutané
Affections musculo-squelettiques et Très fréquent Douleur dans un membre systémiques
Fréquent Crampes musculaires
Peu fréquent Myalgie, arthralgie, crampe/douleur dans le dos*
Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent Incontinence urinaire, polyurie, urgence mictionnelle, néphrolithiase
Rare Insuffisance/déficience rénale
Troubles généraux et anomalies au site Fréquent Fatigue, douleur thoracique, d'administration asthénie, événements passagers et
mineurs au site d'injection, notamment douleur, gonflement, érythème, hématome localisé, prurit et saignement mineur au site d'injection.
Peu fréquent Érythème au site d'injection, réaction au site d'injection
Rare Événements allergiques potentiels peu de temps après l'injection: dyspnée aiguë, œdème oro-facial, urticaire généralisée, douleur thoracique, œdème (principalement périphérique).
Investigations Peu fréquent Augmentation du poids, souffle cardiaque, augmentation du taux de phosphatase alcaline * Des cas graves de crampes ou de douleurs dorsales ont été rapportés dans les minutes suivant l'injection.
Description de certains effets indésirables
Dans les essais cliniques, les effets suivants ont été rapportés avec une différence de fréquence ≥ 1 % par rapport au placebo: vertiges, nausées, douleurs dans les membres, sensations vertigineuses, dépression, dyspnée.
Le tériparatide augmente les concentrations sériques d'acide urique. Dans les essais cliniques, 2,8 % des patientes traitées par tériparatide avaient une uricémie au-dessus de la limite supérieure des valeurs normales, par rapport à 0,7 % des patientes sous placebo. Cependant, cette hyperuricémie ne s'est pas accompagnée d'une augmentation de crises de goutte, d'arthralgies ou de lithiase urinaire.
Des anticorps antimédicament ont été observés comme avec d'autres médicaments contenant du tériparatide. Chez ces patientes, il n'a pas été mis en évidence de réactions d'hypersensibilité, de réactions allergiques, d'effets sur la calcémie ou sur les variations de densité minérale osseuse (DMO).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Signes et symptômes
Le tériparatide a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 100 microgrammes et à des doses répétées allant jusqu'à 60 microgrammes/jour pendant 6 semaines.
Les effets pouvant être attendus lors d'un surdosage sont une hypercalcémie différée dans le temps et un risque d'hypotension orthostatique. Peuvent aussi survenir: nausées, vomissements, sensations vertigineuses et céphalées.
Cas de surdosage basés sur les notifications spontanées après commercialisation
De ces notifications, ont été retenus des cas d'erreur d'administration du médicament où la quantité totale de tériparatide contenue dans le stylo (jusqu'à 800 microgrammes) a été injectée en une seule fois. Ont été observés des effets indésirables transitoires comme nausées, faiblesse/somnolence et hypotension. Dans certains cas, le surdosage n'a entraîné aucun effet indésirable. Aucun décès lié à un surdosage n'a été rapporté.
Conduite à tenir en cas de surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le tériparatide. En cas de suspicion d'un surdosage, il convient d'interrompre transitoirement le traitement par Livogiva, de surveiller la calcémie et de mettre en œuvre une prise en charge appropriée, telle qu'une réhydratation.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Homéostasie du calcium, hormones parathyroïdiennes et analogues, Code ATC: H05AA02.
Livogiva est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
La parathormone (PTH), hormone endogène de 84 acides aminés, est le principal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal. Le tériparatide (rhPTH(1-34)) représente la séquence active (1-34) de la parathormone humaine endogène. Les actions physiologiques de la PTH incluent la stimulation de la formation osseuse par des effets directs sur les cellules de la formation osseuse (ostéoblastes), augmentant indirectement l'absorption intestinale du calcium, la réabsorption tubulaire du calcium et l'excrétion rénale du phosphate.
Effets pharmacodynamiques
Le tériparatide est un agent de la formation osseuse, destiné au traitement de l'ostéoporose. Les effets de Livogiva sur le squelette dépendent du mode d'exposition systémique. L'administration de tériparatide une fois par jour accroît l'apposition d'os nouvellement formé à la surface de l'os trabéculaire et cortical, en stimulant préférentiellement l'activité ostéoblastique par rapport à l'activité ostéoclastique.
Efficacité clinique et sécurité
Facteurs de risque
L'identification des femmes et des hommes à risque élevé de fractures qui pourraient bénéficier d'un traitement doit être faite sur la base des facteurs de risque indépendants, par exemple, une densité minérale osseuse (DMO) basse, l'âge, des antécédents de fractures, des antécédents familiaux de fracture de hanche, un remodelage osseux élevé ou un indice de masse corporelle bas.
Les femmes non ménopausées atteintes d'ostéoporose cortisonique doivent être considérées à haut risque de fractures en présence d'antécédent de fractures ou de facteurs de risque multiples les exposant à un risque fracturaire élevé (comme une faible densité osseuse [exemple, T score ≤ -2], un traitement prolongé à fortes doses de corticoïdes [exemple, ≥ 7,5 mg/jour pour une durée d'au moins 6 mois], une forte activité de la maladie sous-jacente, de faibles taux de stéroïdes sexuels).
Ostéoporose post ménopausique
L'étude pivot a inclus 1 637 femmes ménopausées (âge moyen de 69,5 ans). À l'inclusion, quatre- vingt-dix pour cent des patientes avaient au moins une fracture vertébrale et en moyenne une densité minérale osseuse lombaire à 0,82 g/cm² (équivalente à un T-score à -2,6 DS). Un supplément en calcium (1 000 mg par jour) et en vitamine D (au moins 400 UI par jour) a été fourni à toutes les patientes. Pour une période de traitement par Livogiva allant jusqu'à 24 mois (médiane: 19 mois), les résultats démontrent une réduction fracturaire statistiquement significative (Tableau 1). Pour prévenir la survenue d'une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales, 11 femmes ont dû être traitées pendant une période médiane de 19 mois.
Tableau 2. Incidence des fractures chez les femmes ménopausées
Placebo Tériparatide Risque relatif (N=544) (%) (N=541) (%) (IC à 95 %) vs placebo
Nouvelle fracture 14,3 5,0b 0,35 vertébrale (≥ 1)a (0,22; 0,55) Fractures vertébrales 4,9 1,1b 0,23
a
multiples (≥ 2) (0,09; 0,60) Fractures périphériques 5,5 % 2,6 %d 0,47
c
par fragilité osseuse (0,25; 0,87) Principales fractures périphériques par 3,9 % 1,5 %d 0,38 fragilité osseusec (hanche, radius, humérus, (0,17; 0,86)
côtes et bassin) Abréviations : N= nombre de patientes randomisées affectées à chaque groupe de traitement ; IC=intervalle de confiance a L'incidence des fractures vertébrales a été évaluée sur 448 patientes dans le groupe placebo et 444 patientes dans le groupe
traité par Livogiva présentant des radiographies à l'inclusion et en suivi. b p ≤ 0,001 vs placebo c Une réduction significative de l'incidence des fractures de hanche n'a pas été démontrée d p ≤ 0,025 vs placebo
Après 19 mois de traitement (durée médiane) la densité minérale osseuse (DMO) a augmenté au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale respectivement de 9 % et 4 % par rapport au placebo (p< 0,001).
Prise en charge post-traitement : suite à l'arrêt de traitement par tériparatide, 1 262 femmes ménopausées de l'étude pivot ont participé à une étude de suivi. L'objectif principal de cette étude était de recueillir des données de sécurité sur le tériparatide. Durant cette période d'observation, d'autres traitements contre l'ostéoporose étaient autorisés et une évaluation complémentaire des fractures vertébrales a été réalisée.
Au cours d'une période d'une durée médiane de 18 mois après l'arrêt du tériparatide, une réduction de 41 % du nombre de patientes avec au moins une nouvelle fracture vertébrale (p=0,004) par rapport au placebo a été observée.
Dans une étude en ouvert, 503 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose sévère et ayant eu une fracture par fragilité osseuse au cours des 3 dernières années (83 % avaient reçu un traitement ostéoporotique antérieur) ont été traitées par tériparatide pendant une durée allant jusqu'à 24 mois. À 24 mois, l'augmentation moyenne de la DMO par rapport à l'inclusion, au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral était respectivement de 10,5 %, 2,6 % et 3,9 %. L'augmentation moyenne de la DMO entre 18 et 24 mois était respectivement de 1,4 %, 1,2 % et 1,6 % au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral.
Une étude de phase 4 d'une durée de 24 mois, randomisée, en double aveugle et contrôlée avec un comparateur a inclus 1 360 femmes ménopausées avec un diagnostic d'ostéoporose. 680 sujets ont été randomisés dans le bras tériparatide et 680 sujets ont été randomisés dans le bras risédronate par voie orale à 35 mg/semaine. À l'inclusion, les femmes avaient une moyenne d'âge de 72,1 ans et avaient une médiane de 2 fractures vertébrales prévalentes ; 57,9 % des patientes ont reçu un traitement antérieur à base de biphosphonate et 18,8 % ont pris un traitement concomitant de glucocorticoïdes pendant l'étude. 1 013 (74,5 %) patientes ont atteint le suivi des 24 mois. La dose cumulative moyenne (médiane) de glucocorticoïdes était de 474,3 (66,2) mg dans le bras de tériparatide et de 898,0 (100,0) mg dans le bras du risédronate. La prise de vitamine D moyenne (médiane) était de 1 433 UI/jour (1 400 UI/jour) dans le bras de tériparatide et était de 1 191 UI/jour (900 UI/jour) dans le bras du risédronate. Pour les sujets qui avaient des radiographies de la colonne vertébrale à l'inclusion et pendant le suivi, l'incidence de nouvelles fractures vertébrales était de 28/516 (5,4 %) chez les patientes traitées par tériparatide et de 64/533 (12,0 %) chez les patientes traitées par risédronate, Risque Relatif = 0,44 (IC 95 % : 0,29 – 0,68), p < 0,0001. L'incidence cumulative de l'ensemble des fractures cliniques (fractures cliniques vertébrales et périphériques) était de 4,8 % chez les patientes traitées par tériparatide et de 9,8 % chez les patientes traitées par risédronate, Hazard Ratio = 0,48 (IC 95 % : 0,32-0,74), p=0,0009.
Ostéoporose masculine
437 patients (âge moyen 58,7 ans) atteints d'ostéoporose hypogonadique (définie par un taux matinal faible de testostérone libre ou une FSH ou une LH élevée) ou idiopathique ont été inclus dans un essai clinique. À l'inclusion, les T-scores moyens de la densité minérale osseuse au rachis et au col fémoral étaient respectivement de -2,2 DS et -2,1 DS. À l'inclusion, 35 % des patients avaient un antécédent de fracture vertébrale et 59 % avaient une fracture périphérique.
Tous les patients ont reçu 1 000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D par jour. La DMO mesurée au rachis lombaire a significativement augmenté dès 3 mois de traitement. Après 12 mois, la DMO au rachis lombaire et à la hanche totale a augmenté respectivement de 5 % et de 1 % par rapport au placebo. Cependant aucun effet significatif sur le taux de fracture n'a été démontré.
Ostéoporose cortisonique
L'efficacité du tériparatide chez les hommes et les femmes (N=428) recevant une corticothérapie au long cours par voie générale (équivalent à 5 mg ou plus de prednisone pendant au moins 3 mois) a été démontrée au cours de la phase principale de 18 mois d'une étude randomisée d'une durée de 36 mois, effectuée en double-aveugle et contrôlée par un comparateur actif (alendronate 10 mg/jour). À l'inclusion, 28 % des patients avaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques. Tous les patients recevaient 1 000 mg de calcium par jour et 800 UI de vitamine D par jour. Cette étude a inclus des femmes ménopausées (N=277), des femmes non ménopausées (N=67), et des hommes (N=83). A l'inclusion, l'âge moyen des femmes ménopausées était de 61 ans, leur T-score moyen de DMO lombaire était de -2,7, la dose médiane de traitement était de 7,5 mg/jour équivalent prednisone, et 34 % d'entre elles avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques ; l'âge moyen des femmes non ménopausées était de 37 ans, leur T-score moyen de DMO lombaire était de - 2,5, la dose médiane de traitement était de 10 mg/jour équivalent prednisone, et 9 % d'entre elles avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques ; enfin, l'âge moyen des hommes était de 57 ans, leur T-score moyen de DMO lombaire était de -2,2, la dose médiane de traitement était de 10 mg/jour équivalent prednisone, et 24 % d'entre eux avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques.
Soixante-neuf pour cent des patients ont terminé la phase principale de 18 mois. Au terme de ces 18 mois, le tériparatide avait significativement augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire (7,2 %) comparativement à l'alendronate (3,4 %) (p< 0,001). Le tériparatide a entraîné une augmentation de la DMO au niveau de la hanche totale (3,6 %) comparativement à l'alendronate (2,2 %) (p< 0,01), de même que pour la DMO au col fémoral (3,7 %) comparativement à l'alendronate (2,1 %) (p< 0,05). Chez les patients traités avec tériparatide, la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral a augmenté respectivement de 1,7 %, 0,9 % et 0,4 % entre 18 et 24 mois.
À 36 mois, l'analyse de radiographies du rachis portant sur 169 patients sous alendronate et 173 patients sous tériparatide a montré que 13 patients dans le groupe alendronate (7,7 %) avaient eu une nouvelle fracture vertébrale comparés à 3 patients dans le groupe tériparatide (1,7 %) (p=0,01). De plus, 15 patients sur 214 dans le groupe alendronate (7,0 %) avaient eu une fracture périphérique comparés à 16 patients sur 214 dans le groupe tériparatide (7,5 %) (p=0,84).
Chez les femmes non ménopausées, l'augmentation de la DMO entre l'inclusion et la fin de 18 mois d'étude était significativement plus importante dans le groupe tériparatide comparativement au groupe alendronate au niveau du rachis lombaire (4,2 % versus -1,9 % ; p< 0,001) et de la hanche totale (3,8 % versus 0,9 % ; p=0,005). Cependant, aucun effet significatif sur le taux de fracture n'a été démontré.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
Le volume de distribution est voisin de 1,7 L/kg. La demi-vie du tériparatide est d'environ 1 heure après injection sous-cutanée, ce qui traduit le temps nécessaire à l'absorption à partir du site d'injection.
Biotransformation
Aucune étude de métabolisme ni d'élimination n'a été conduite avec le tériparatide toutefois le métabolisme périphérique de la parathormone semble être principalement hépatique et rénal.
Élimination
Le tériparatide est éliminé par clairance hépatique et extra-hépatique (environ 62 L/h chez les femmes et 94 L/h chez les hommes).
Sujets âgés
Aucune différence de pharmacocinétique du tériparatide n'a été observée en fonction de l'âge des patients (de 31 à 85 ans). Aucune modification de posologie liée à l'âge n'est nécessaire.
5.3Données de sécurité préclinique
Aucune génotoxicité n'a été rapportée avec le tériparatide au cours d'une série de tests standard. Le tériparatide n'a eu aucun effet tératogène chez le rat, la souris ou le lapin. Aucun effet important n'a été observé chez des rates ou souris gravides auxquelles a été administré le tériparatide à des doses quotidiennes de 30 à 1 000 µg/kg. Cependant, une résorption fœtale et une taille réduite de la portée ont été observées chez des lapines gravides auxquelles ont été administrées des doses quotidiennes de 3 à 100 µg/kg. L'embryotoxicité observée pourrait être reliée à une sensibilité beaucoup plus grande du lapin aux effets de la PTH sur le calcium ionisé sanguin par rapport aux rongeurs.
Des rats traités pendant presque toute leur durée de vie par des injections quotidiennes ont présenté une augmentation excessive dose-dépendante de la formation osseuse et une augmentation de l'incidence des cas d'ostéosarcome, dû vraisemblablement à un mécanisme épigénétique. Le tériparatide n'a pas augmenté l'incidence des autres types de tumeurs malignes chez le rat. En raison des différences de physiologie osseuse entre l'être humain et le rat, la pertinence clinique de ces observations est probablement mineure. Aucune tumeur osseuse n'a été observée chez des guenons ovariectomisées traitées pendant 18 mois ou pendant la période de suivi de 3 ans après l'arrêt du traitement. De plus, aucun cas d'ostéosarcome n'a été observé lors des essais cliniques ou au cours de l'étude de suivi après l'arrêt du traitement.
Les études chez l'animal ont montré qu'une réduction importante du débit sanguin hépatique diminue l'exposition de la PTH au principal système de clivage (les cellules de Küpffer) et, par conséquent, réduit la clairance de la PTH (1-84).
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Acide acétique glacial Acétate de sodium trihydraté Mannitol Métacrésol Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
6.3Durée de conservation
2 ans
La stabilité chimique, physique et microbiologique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2 °C-8 °C. Après la première utilisation, le médicament peut être conservé pendant 28 jours au maximum entre 2 °C et 8 °C. En cours d'utilisation, toute autre condition de durée et de conservation est de la responsabilité de l'utilisateur.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver en tout temps au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le stylo d'injection doit être remis au réfrigérateur immédiatement après utilisation.
Ne pas congeler.
Ne pas conserver le stylo d'injection avec l'aiguille attachée.
Toujours conserver le stylo injecteur avec le capuchon blanc installé afin de le protéger de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
2,7 mL de solution dans une cartouche (verre siliconé de type I) scellée à une extrémité par un piston en élastomère bromobutyle et serti à l'autre extrémité par un joint composite bicouche (polyisoprène/élastomère bromobutyle laminé avec un capuchon en aluminium). Les cartouches sont une partie intégrante et non remplaçable du stylo injecteur.
Le stylo injecteur est composé d'un porte-cartouche transparent, d'un capuchon de protection blanc pour couvrir le porte-cartouche et d'un corps d'injecteur avec un bouton d'injection noir.
Livogiva est disponible en boîtes d'un ou de trois stylos préremplis. Chaque stylo prérempli contient 28 doses de 20 microgrammes (par 80 microlitres).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation
Chaque stylo doit être utilisé par un seul patient. Une nouvelle aiguille stérile doit être utilisée à chaque injection. Aucune aiguille n'est fournie avec le produit. Le dispositif peut être utilisé avec des aiguilles pour stylo injecteur d'insuline. Après chaque injection, le stylo Livogiva doit être remis au réfrigérateur.
Ne pas utiliser Livogiva si la solution est trouble, colorée ou contient des particules. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Theramex Ireland Limited 3rd Floor Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock DO1 YE64 Dublin 1 Irlande
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation:
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.