2Composition qualitative et quantitative
Chaque mL contient du chlorhydrate de mercaptamine équivalent à 3,8 mg de mercaptamine (cystéamine).
Excipient à effet notoire : Chaque mL du collyre en solution contient 0,1 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Cystadrops est indiqué pour le traitement des dépôts cornéens de cystine chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois souffrant de cystinose.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Cystadrops doit être initié sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la cystinose.
Posologie
La posologie recommandée est d’une goutte dans chaque œil, 4 fois par jour lorsque le patient est éveillé. L’intervalle recommandé entre chaque instillation est de 4 heures. Cette posologie pourra être diminuée progressivement (jusqu’à une posologie minimale totale de 1 goutte par jour dans chaque œil) en fonction des examens ophtalmiques (par exemple, dépôts cornéens de cystine, photophobie). Si le patient oublie une instillation, il doit lui être recommandé de poursuivre le traitement avec l’instillation suivante. La posologie ne doit pas dépasser 4 gouttes par jour dans chaque œil. L’accumulation de de cristaux cornéens de cystine augmente en cas d’interruption du traitement par Cystadrops. Le traitement ne doit pas être arrêté.
Population pédiatrique Cystadrops peut être administré aux enfants de plus de 6 mois à la même posologie que pour les adultes (voir la rubrique 5.1). La sécurité et l’efficacité de Cystadrops chez les enfants âgés de 0 à 6 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Pour usage ophtalmique.
Avant la première administration et pour faciliter l’administration, il faut demander au patient de laisser Cystadrops revenir à la température ambiante. Après la première ouverture, il faut demander au patient de conserver le flacon compte-goutte à la température ambiante.
Pour éviter les yeux collants le matin, il doit être recommandé au patient d’appliquer la dernière goutte de la journée au moins 30 minutes avant d’aller au lit.
Pour éviter toute contamination de l’embout compte-gouttes et de la solution, il convient de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon compte-goutte.
Le patient doit être informé qu’il doit jeter le flacon compte-goutte après 7 jours d’utilisation.
En cas de traitement concomitant avec d’autres médicaments ophtalmiques locaux, il convient de patienter dix minutes entre les applications successives. Les pommades ophtalmiques doivent être appliquées en dernier.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lentilles de contact Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples. Il convient donc d’éviter le contact avec les lentilles de contact souples. Les patients doivent retirer les lentilles de contact avant l’application du collyre et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
Excipients à effet notoire : Cystadrops contient du chlorure de benzalkonium, qui peut provoquer des irritations oculaires. Il a été signalé que le chlorure de benzalkonium, qui est fréquemment utilisé comme agent conservateur dans de nombreux produits ophtalmiques, provoque une kératopathie ponctuée et/ou une kératopathie ulcérative toxique. La surveillance du patient est requise.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Dans la mesure où la posologie quotidienne totale recommandée de cystéamine base ne dépasse pas approximativement 0,4 % de la posologie la plus élevée recommandée par voie orale de cystéamine base dans toute tranche d’âges, aucune interaction avec des médicaments administrés par voie orale n’est attendue.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
La posologie ophtalmique quotidienne totale recommandée de cystéamine ne dépasse pas approximativement 0,4 % de la posologie la plus élevée recommandée de cystéamine administrée par voie orale dans toute tranche d’âges. En conséquence, l’exposition systémique à la cystéamine après une administration ophtalmique est inférieure à l’exposition après une administration par voie orale. Bien qu’aucun effet pendant la grossesse et l’allaitement ne soit attendu dans la mesure où l’exposition systémique à la cystéamine est négligeable, des mesures de précautions doivent être mises en œuvre en cas d’administration concomitante de cystéamine par voie orale.
Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la cystéamine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment de la tératogenèse (voir la rubrique 5.3.). Les risques potentiels chez l’homme ne sont pas connus. Les effets de la cystinose non traitée sur la grossesse ne sont pas non plus connus. C’est pourquoi la cystéamine ne doit pas être administrée par voie orale au cours de la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d’une nécessité absolue. Si une grossesse est diagnostiquée ou prévue, il faut prudemment reconsidérer le traitement et informer le patient du risque tératogène potentiel de la cystéamine.
Allaitement L’excrétion de la cystéamine dans le lait maternel n’est pas connue. Toutefois, compte tenu des résultats des études menées chez l’animal sur des femelles qui allaitent et des nouveau-nés (voir la rubrique 5.3), les femmes qui prennent de la cystéamine par voie orale ne doivent pas allaiter.
Fertilité Il n’existe pas de données sur les effets de la cystéamine sur la fertilité humaine. Les études réalisées sur les animaux ont montré une réduction de la fertilité (voir la rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Cystadrops peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une vision trouble transitoire (en moyenne moins de 1 minute) ou d’autres perturbations visuelles peuvent affecter l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. En cas de vision trouble après l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d’utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil d’innocuité Les effets indésirables les plus courants sont des douleurs oculaires, une hyperémie oculaire, un prurit oculaire, une augmentation des larmoiements, une vision trouble ou une irritation des yeux. La majorité de ces effets indésirables sont provisoires et essentiellement légers ou modérés.
Tableau des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été signalés pendant les essais cliniques et le programme d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) français concernant Cystadrops. Les effets indésirables signalés sont indiqués ci-dessous, par classe de système organique et par fréquence (par patient). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de système d’organes Effets indésirables Très fréquent : douleurs oculaires, vision trouble, irritation des
Affections oculaires yeux, hyperémie oculaire, prurit oculaire, augmentation des larmoiements, dépôts oculaires Fréquent : sensation anormale au niveau des yeux, yeux secs, sensation d’un corps étranger dans les yeux, œdème des paupières, irritation des paupières, déficience visuelle, orgelet
Troubles généraux et anomalies au Très fréquent : gêne au niveau du site d’instillation site d’administration (principalement yeux collants et cils collants)
Fréquent : douleur au niveau du site d’instillation
Population pédiatrique La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants sont identiques à ceux observés chez les adultes. 74 enfants ont été suivis dans le cadre des essais cliniques et du programme d’ATU français. Cinq (5) patients avaient moins de 2 ans, le plus jeune étant âgé de 13 mois, 19 patients avaient moins de 6 ans, 21 avaient entre 6 et 12 ans et 29 étaient âgés de 12 à 18 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’administration ophtalmique ne devrait impliquer aucun surdosage.
En cas d’ingestion accidentelle, il convient de mettre en œuvre la surveillance et la gestion symptomatique du patient.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques, code ATC : S01XA21.
Mécanisme d’action La cystéamine réduit l’accumulation des cristaux cornéens de cystine en favorisant la dissolution des cristaux de cystine par la conversion de la cystine en cystéine et en disulfures mixtes de cystéine- cystéamine.
Efficacité et sécurité cliniques Cystadrops a fait l’objet de trois essais cliniques :
- un essai clinique portant sur un groupe unique comprenant 8 enfants et adultes (étude OCT-1),
- un essai clinique de phase III, multicentrique, randomisé, comparatif et ouvert (étude CHOC) portant sur 32 patients,
- une étude en ouvert, multicentrique, portant sur un groupe unique (CYT-C2-001) menée sur 5 patients âgés de moins de 2 ans.
Étude OCT-1 Cette étude a évalué l’efficacité et l’innocuité de Cystadrops pendant 5 ans. Les posologies ont été adaptées après examen ophtalmique. Aucun des patients n’a arrêté le traitement pendant la période de suivi de 5 ans. L’efficacité a été évaluée par le score total Microscopie confocale in-vivo (score IVCM, In-Vivo Confocal Microscopy) en quantifiant les cristaux de cystine dans les 7 couches de la cornée. Après 30 jours de traitement et une fréquence moyenne de 4 instillations par jour, une diminution moyenne de 30 % du score total IVCM a été observée. Une réduction moyenne de 30 % des dépôts de cristaux cornéens de cystine par rapport à la valeur de référence s’est maintenue au fil du temps avec une posologie moyenne de 3 gouttes/œil/jour (1 à 3 gouttes) chez 7 patients sur 8. Une tendance à l’amélioration de la photophobie au cours du temps a été observée.
Étude CHOC Cette étude est un essai randomisé avec groupe témoin visant à évaluer le profil d’efficacité et d’innocuité de Cystadrops après 90 jours de traitement à raison de 4 gouttes/œil/jour. Le score total
IVCM est le principal critère d’évaluation de l’efficacité. 15 patients ont été exposés au Cystadrops. Le score total IVCM moyen a été calculé pour 11 patients. Une tendance à la baisse du score total IVCM dans le groupe traité par Cystadrops a été observée au bout de 30 jours. La diminution moyenne de 40 % dans le groupe traité par Cystadrops a été confirmée au bout de 90 jours. La supériorité de Cystadrops a été démontrée par rapport au groupe témoin (chlorhydrate de cystéamine 0,10 %) p < 0,0001 IC 95 % (2,11 ; 5,58). La supériorité de Cystadrops a également été démontrée pour la photophobie évaluée par le chercheur par rapport au groupe témoin (chlorhydrate de cystéamine 0,10 %) p = 0,0048 IC 95 % (0,23 ; 1,14).
Population pédiatrique Les données cliniques sur l’innocuité et l’efficacité ont été recueillies pendant les 3 essais cliniques (études OCT-1, CHOC et CYT-C2-001). Au total, 20 enfants ont été exposés au Cystadrops, dont 5 sujets avaient moins de 2 ans. Le plus jeune patient inclus était âgé de 13 mois. Les résultats en termes d’efficacité et d’innocuité sont similaires au sein des populations pédiatriques et adultes.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique chez l’homme après l’administration ophtalmique de Cystadrops n’a pas été évaluée.
Comme pour tout autre médicament ophtalmique administré localement, une absorption systémique est probable. Toutefois, il doit être considéré que la posologie quotidienne recommandée de cystéamine administrée comme des gouttes oculaires ne dépasse pas approximativement 0,4 % de la posologie quotidienne recommandée par voie orale la plus élevée de cystéamine dans toute tranche d’âges.
5.3Données de sécurité préclinique
Il est attendu une exposition systémique faible après administration ophtalmique. En cas de traitement concomitant par voie orale et ophtalmique par cystéamine, la part de tout effet toxique systémique résultant de l’administration ophtalmique est considérée comme étant négligeable.
Données précliniques sur la cystéamine administrée par voie orale : Des études de génotoxicité ont été effectuées : l’induction d’aberrations chromosomiques dans des lignées cellulaires eucaryotes cultivées a été signalée (CHO) ; des études conventionnelles portant sur la cystéamine n’ont montré aucun effet mutagène dans le test d’Ames ni aucun effet clastogène dans le test du micronoyau chez les souris.
Les études sur la reproduction ont mis en évidence des effets embryo-fœtotoxiques (résorptions et avortements) chez des rates recevant une dose de cystéamine de 100 mg/kg/jour et chez des lapines recevant 50 mg/kg/jour. Des effets tératogènes ont été décrits chez le rat lorsque la cystéamine est administrée durant la période d’organogenèse à la dose de 100 mg/kg/jour. Cette dose équivaut chez le rat à 0,6 g/m²/jour, soit moins de la moitié de la dose d’entretien clinique recommandée de la cystéamine, qui est de 1,30 g/m²/jour. On a observé une diminution de la fertilité chez les rats à la dose de 375 mg/kg/jour, dose à laquelle la prise de poids a été retardée. À cette dose, un retard de la prise de poids et une diminution de la survie de la progéniture pendant la période d’allaitement ont également été notés. La cystéamine à fortes doses perturbe l’allaitement des nouveau-nés par leur mère. Des doses uniques du médicament inhibent la sécrétion de prolactine chez les animaux.
L’administration de cystéamine à des rats nouveau-nés a entraîné l’apparition de cataractes.
L’administration de cystéamine à fortes doses, par voie orale ou parentérale, provoque des ulcères duodénaux chez le rat et la souris, mais pas chez le singe. L’administration expérimentale du médicament entraîne la diminution de la somatostatine chez plusieurs espèces animales. Les conséquences de ce phénomène pour l’usage clinique du médicament sont inconnues.
Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec la cystéamine.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Chlorure de benzalkonium Édétate disodique Carboxyméthylcellulose sodique Acide citrique monohydraté Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
6 mois
Après la première ouverture : 7 jours. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Conserver le flacon compte-goutte soigneusement fermé dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.4Précautions particulières de conservation
Avant la première ouverture : À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 mL de solution dans un flacon en verre brun de 10 mL avec bouchon en bromobutyle et scellé avec un capuchon à arracher en aluminium. Un embout compte-gouttes en PVC et un bouchon en PEHD sont emballés séparément et inclus dans chaque carton d’emballage.
Chaque carton d’emballage contient 1 flacon et 1 embout compte-gouttes.
Conditionnement contenant 1 boîte en carton ou conditionnement multiple contenant 4 boîtes en carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Il faut recommander au patient de suivre les instructions ci-dessous pour ouvrir le flacon et fixer l’embout compte-gouttes :
- Lavez-vous soigneusement les mains afin d’éviter la contamination microbiologique du contenu du flacon.
- Retirez le capuchon de protection vert (illustration 1).
- Retirez le joint métallique (illustration 2).
- Retirez le bouchon gris (illustration 3) du flacon.
- Ne touchez pas l’ouverture du flacon après avoir retiré le bouchon gris.
retirer
retirer retirer
capuchon de bouchon joint
protection vert gris métallique flacon
- Sortez le compte-gouttes de son sachet, sans toucher l’extrémité qui doit être fixée au flacon, fixez-le (illustration 4) au flacon et ne le retirez pas.
petit bouchon petit bouchon blanc
tournez et blanc
poussez pour compte-
fixer gouttes
compte-gouttes flacon flacon
- Veillez à ne pas perdre le petit bouchon blanc (illustration 5) qui se trouve au-dessus du compte-gouttes.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 janvier 2017 Date du dernier renouvellement : 15 septembre 2021
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.