Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de lactose monohydraté.

Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de lactose monohydraté.

Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 6 mm environ et portant l’inscription gravée « A5 » sur une face.

Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 8 mm environ et portant l’inscription gravée « C7 » sur une face.

Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 9 mm environ et portant l’inscription gravée « AP4 » sur une face.

Iclusig est indiqué en monothérapie chez les patients adultes atteints de

• leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au

dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I

• ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

Iclusig est indiqué en association avec une chimiothérapie d’intensité réduite chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée (voir rubrique 5.1).

Iclusig est indiqué en monothérapie chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans ou plus atteints de

• leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC), qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

Voir les rubriques 4.2 sur l’évaluation de l’état cardiovasculaire avant le début du traitement et 4.4 sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement.

Avant l’initiation du traitement par ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l’examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d’appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Posologie

Patients adultes atteints de LMC et de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) précédemment traités avec d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou exprimant la mutation T315I : La posologie initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib une fois par jour. Le traitement doit se poursuivre tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.

La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.

L’arrêt de ponatinib doit être envisagé si une réponse hématologique complète n’est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).

Il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dose-dépendant. Une diminution de la dose d’Iclusig à 15 mg doit être envisagée pour les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire (RM2 c.-à-d. BCR::ABL1 ≤ 1 %) en prenant en compte les facteurs suivants lors de l’évaluation du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d’obtention d’une réponse et taux de transcrits BCR::ABL1 (voir rubriques 4.4 et 5.1). En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée. Chez les patients en perte de réponse, la dose d’Iclusig peut être à nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée de 30 mg ou 45 mg une fois par jour par voie orale. Le traitement par Iclusig doit être poursuivi après re- escalade de dose jusqu’à perte de la réponse ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, en association avec une chimiothérapie : La posologie initiale recommandée est de 30 mg de ponatinib une fois par jour en association avec une chimiothérapie, avec une réduction de la posologie à 15 mg une fois par jour après obtention d’une réponse complète avec maladie résiduelle (MRD) négative (BCR::ABL1 ≤ 0,01 %) à la fin de l’induction.

Les patients présentant une perte de la négativité de la MRD peuvent faire l’objet d’une re-escalade de la dose de ponatinib jusqu’à une posologie précédemment tolérée maximale de 30 mg une fois par jour. À la suite du traitement par ponatinib en association avec la chimiothérapie, le traitement par ponatinib doit être poursuivi en monothérapie jusqu’à perte de la réponse à la dose re-escaladée ou apparition d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1).

La prophylaxie ou le traitement du SNC, l’induction par stéroïdes, le traitement par anti-CD20 chez les patients CD20+ ou la chimiothérapie, le cas échéant, doivent respecter les résumés des caractéristiques du produit respectifs et les directives cliniques standard.

L’arrêt du ponatinib doit être envisagé si aucune réponse moléculaire complète n’est obtenue après la phase d’induction.

Patients pédiatriques atteints de LMC-PC :

Le ponatinib est administré une fois par jour sous la forme de comprimés pelliculés d’Iclusig ou de gélules d’Iclusig. La posologie initiale recommandée est individualisée pour chaque patient pédiatrique sur la base du poids corporel (voir Tableau 1) :

Tableau 1 Posologie initiale recommandée et posologie réduite après obtention d’une réponse moléculaire chez les patients pédiatriques atteints de LMC-PC

Poids corporel Posologie initiale Posologie réduite recommandée en mg (une recommandée en mg (une

                          fois par jour)            fois par jour)
 > 45 kg                             45 mg                     15 mg
 > 30 kg à 45 kg                     30 mg                     10 mg
 15 kg à 30 kg                       15 mg                      5 mg

Le traitement doit se poursuivre tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.

La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.

Comme chez les adultes, il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dose- dépendant. Une diminution de la dose d’Iclusig en fonction du Tableau 1 doit être envisagée chez les patients pédiatriques atteints de LMC-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire en prenant en compte les facteurs suivants lors de l’évaluation du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d’obtention d’une réponse et taux de transcrits BCR::ABL1 (voir rubriques 4.4 et 5.1). En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée. Chez les patients en perte de réponse, la dose d’Iclusig peut être à nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée une fois par jour. Le traitement par Iclusig doit être poursuivi après re- escalade de dose jusqu’à perte de la réponse ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A puissants

En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A puissants, une réduction de la posologie initiale d’Iclusig à 30 mg chez les adultes et conformément au Tableau 2 ci-dessous chez les patients pédiatriques doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Tableau 2 Posologie initiale recommandée chez les patients pédiatriques utilisant des inhibiteurs de CYP3A puissants

Poids corporel Posologie initiale recommandée en mg (une fois par jour)

 > 45 kg                 30 mg
 > 30 kg à 45 kg         20 mg
 15 kg à 30 kg           10 mg

Prise en charge des toxicités

Des ajustements de la posologie d’Iclusig ou une interruption du traitement doivent être envisagés pour la prise en charge de la toxicité hématologique et extra-hématologique. En cas d’effets indésirables sévères, le traitement doit être suspendu. Lorsque Iclusig est administré en association avec une chimiothérapie, la dose standard des médicaments de chimiothérapie doit être réduite ; voir les résumés des caractéristiques du produit respectifs et les directives cliniques standard.

Chez les patients dont les effets indésirables se sont résolus, le traitement par Iclusig peut être réintroduit et une augmentation de la dose, jusqu’à la dose journalière utilisée avant la survenue de l’effet indésirable, peut être envisagée si cela est cliniquement indiqué.

Myélosuppression Les ajustements de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie non associées à la leucémie sont résumés dans le Tableau 3 pour les patients adultes et dans le Tableau 4 pour les patients pédiatriques. Tableau 3 Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression chez les patients adultes

  Posologie initiale de                              Première apparition :
  ponatinib 45 mg une                                • Suspendre et reprendre à la même dose dès
  fois par jour                                           que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes

sanguines ≥ 75 x 109/l PNN* < 1,0 x 10 /l 9 Réapparition à 45 mg :

                           ou                        • Suspendre et reprendre à la dose de 30 mg
                           plaquettes sanguines           dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes

< 50 x 10 /l 9 sanguines ≥ 75 x 109/l Réapparition à 30 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès que le PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l

*PNN = Nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles

Tableau 4 Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression chez les patients pédiatriques

 Posologie initiale de                          Première apparition :
 ponatinib 45 mg une                            • Suspendre et reprendre à la même dose dès
 fois par jour                                      que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes

sanguines ≥ 75 x 109/l PNN* < 1,0 x 10 /l

                                        9       Réapparition à 45 mg :
                       ou                       • Suspendre et reprendre à la dose de 30 mg
                       plaquettes sanguines         dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes

< 50 x 10 /l 9 sanguines ≥ 75 x 109/l Réapparition à 30 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès que le PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l

 Posologie initiale de      PNN* < 1,0 x 109/l           Première apparition :
 ponatinib 30 mg une        ou                           Suspendre et reprendre à la même dose dès que
 fois par jour              plaquettes sanguines             PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines
                            < 50 x 109/l                     ≥ 75 x 109/l

Réapparition à 30 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 20 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l Réapparition à 20 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l

 Posologie initiale de      PNN* < 1,0 x 109/l           Première apparition :
 ponatinib 15 mg une        ou                           Suspendre et reprendre à la même dose dès que
 fois par jour              plaquettes sanguines             PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines
                            < 50 x 109/l                     ≥ 75 x 109/l

Réapparition à 15 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l Réapparition à 10 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 5 mg dès que le PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l *PNN = Nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles

Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse En cas de suspicion d’un évènement occlusif artériel ou d’une thromboembolie veineuse chez un patient, le traitement par Iclusig doit être immédiatement interrompu. L’évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.4 et 4.8) après la résolution de l’événement occlusif artériel ou veineux.

L’hypertension peut favoriser le risque d’événements occlusifs artériels. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l’hypertension n’est pas contrôlée.

Pancréatite Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont résumées dans le Tableau 5 pour les patients adultes et dans le Tableau 6 pour les patients pédiatriques.

Tableau 5 Ajustements de la posologie en cas de pancréatite et d’augmentation des taux de lipase chez les adultes

 Posologie initiale de       Pancréatite de grade 2
 ponatinib 45 mg une         et/ou augmentation de
 fois par jour               grade 2 du taux de lipase

Poursuivre à la même dose. (> 1,5 - 2,0 x LSN ou > 2,0 - 5,0 x LSN et asymptomatique) Survenue avec 45 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN)

Augmentation Survenue avec 30 mg : asymptomatique du taux

• Suspendre et reprendre à la dose de

de lipase de grade 3 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (> 5,0 x LSN*) (< 1,5 x LSN) Survenue avec 15 mg :

• L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé

Survenue avec 45 mg :

• Suspendre jusqu’à résolution complète des symptômes et retour de l’augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de

                             Pancréatite de grade 3       30 mg
                             ou augmentation           Survenue avec 30 mg :
                             symptomatique du taux     • Suspendre jusqu’à résolution complète
                             de lipase de grade 3         des symptômes et retour de
                             (> 2,0 - 5,0 x LSN)          l’augmentation du taux de lipase à un

grade < grade 2, et reprendre à la dose de 15 mg Survenue avec 15 mg :

• L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé

Pancréatite de grade 4 ou augmentation du taux

de lipase de grade 4 Arrêter définitivement (> 5,0 x LSN et symptomatique) *LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses

Tableau 6 Ajustements de la posologie en cas de pancréatite et d’augmentation des taux de lipase chez les patients pédiatriques

 Posologie initiale de       Pancréatite de grade 2
 ponatinib 45 mg une         et/ou augmentation de
 fois par jour               grade 2 du taux de lipase

Poursuivre à la même dose. (> 1,5 - 2,0 x LSN ou > 2,0 - 5,0 x LSN et asymptomatique) Survenue avec 45 mg : Augmentation

• Suspendre et reprendre à la dose de

asymptomatique du taux 30 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 de lipase de grade 3 (< 1,5 x LSN) (> 5,0 x LSN*) Survenue avec 30 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN)

Survenue avec 15 mg :

• L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé

Survenue avec 45 mg :

• Suspendre jusqu’à résolution complète des symptômes et retour de l’augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de

                        Pancréatite de grade 3        30 mg
                        ou augmentation            Survenue avec 30 mg :
                        symptomatique du taux      • Suspendre jusqu’à résolution complète
                        de lipase de grade 3          des symptômes et retour de
                        (> 2,0 - 5,0 x LSN)           l’augmentation du taux de lipase à un

grade < grade 2, et reprendre à la dose de 15 mg Survenue avec 15 mg :

• L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé

Pancréatite de grade 4 ou augmentation du taux

de lipase de grade 4 Arrêter définitivement (> 5,0 x LSN et symptomatique)

Posologie initiale de   Pancréatite de grade 2
ponatinib 30 mg une     et/ou augmentation de
fois par jour           grade 2 du taux de lipase

Poursuivre à la même dose. (> 1,5 - 2,0 x LSN ou > 2,0 - 5,0 x LSN et asymptomatique) Survenue avec 30 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 20 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1

Augmentation (< 1,5 x LSN) asymptomatique du taux Survenue avec 20 mg :

                        de lipase de grade 3      • Suspendre et reprendre à la dose de
                        (> 5,0 x LSN*)               10 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1

(< 1,5 x LSN) Survenue avec 10 mg : L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé

Survenue avec 30 mg :

• Suspendre jusqu’à résolution complète des symptômes et retour de l’augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de

Pancréatite de grade 3 20 mg ou augmentation Survenue avec 20 mg : symptomatique du taux

                             de lipase de grade 3          • Suspendre jusqu’à résolution complète
                             (> 2,0 - 5,0 x LSN)              des symptômes et retour de

l’augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 10 mg Survenue avec 10 mg : L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé Pancréatite de grade 4 ou augmentation du taux

de lipase de grade 4 Arrêter définitivement (> 5,0 x LSN et symptomatique)

Posologie initiale de        Pancréatite de grade 2
ponatinib 15 mg une          et/ou augmentation de
fois par jour                grade 2 du taux de lipase

Poursuivre à la même dose. (> 1,5 - 2,0 x LSN ou > 2,0 - 5,0 x LSN et asymptomatique) Survenue avec 15 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1

Augmentation (< 1,5 x LSN) asymptomatique du taux Survenue avec 10 mg :

                             de lipase de grade 3      • Suspendre et reprendre à la dose de 5 mg
                             (> 5,0 x LSN*)                dès le retour à un grade ≤ grade 1

(< 1,5 x LSN) Survenue avec 5 mg : L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé Survenue avec 15 mg :

• Suspendre jusqu’à résolution complète des symptômes et retour de l’augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de

Pancréatite de grade 3 10 mg ou augmentation Survenue avec 10 mg : symptomatique du taux

                             de lipase de grade 3      • Suspendre jusqu’à résolution complète
                             (> 2,0 - 5,0 x LSN)           des symptômes et retour de

l’augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 5 mg Survenue avec 5 mg : L’arrêt définitif d’Iclusig doit être envisagé Pancréatite de grade 4 ou augmentation du taux

de lipase de grade 4 Iclusig doit être arrêté définitivement. (> 5,0 x LSN et symptomatique) *LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses

Toxicité hépatique Un arrêt définitif ou temporaire peut s’avérer nécessaire selon les indications figurant dans le Tableau 7 pour les patients adultes et dans le Tableau 8 pour les patients pédiatriques.

Tableau 7 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique chez les adultes

 Posologie initiale de       Augmentation des              Survenue à 45 mg :
 ponatinib 45 mg une fois    transaminases ASAT ou           • Suspendre et surveiller la fonction
 par jour                    ALAT > 3 × LSN*                     hépatique

• Reprendre à la dose de 30 mg dès

                             Grade 2 persistant                  le retour à un grade ≤ grade 1
                             (supérieur à 7 jours)               (< 3 × LSN) ou au grade avant

traitement

Grade 3 ou supérieur Survenue à 30 mg

• Suspendre et reprendre à une dose de 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 au grade avant traitement

Survenue à 15 mg :

• Arrêter définitivement

Augmentation des Arrêter définitivement. transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 × LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN et des phosphatases alcalines < 2 × LSN *LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses

Tableau 8 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique chez les patients pédiatriques

 Posologie initiale de    Augmentation des           Survenue à 45 mg :
 ponatinib 45 mg une fois transaminases ASAT ou       • Suspendre Iclusig et surveiller la
 par jour                 ALAT > 3 × LSN*                 fonction hépatique

• Reprendre à la dose de 30 mg dès

                          Grade 2 persistant              le retour à un grade ≤ grade 1
                          (supérieur à 7 jours)           (< 3 × LSN) ou au grade avant

traitement

Grade 3 ou supérieur Survenue à 30 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 au grade avant traitement

Survenue à 15 mg :

• Arrêter définitivement

Augmentation des Arrêter définitivement. transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 × LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN et des phosphatases alcalines < 2 × LSN

 Posologie initiale de         Augmentation des              Survenue à 30 mg :
 ponatinib 30 mg une fois      transaminases ASAT ou          • Suspendre Iclusig et surveiller la
 par jour                      ALAT > 3 × LSN*                    fonction hépatique

• Reprendre à la dose de 20 mg dès

                               Grade 2 persistant                 le retour à un grade ≤ grade 1
                               (supérieur à 7 jours)              (< 3 × LSN) ou au grade avant

traitement

Grade 3 ou supérieur Survenue à 20 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 ou au grade avant traitement

Survenue à 10 mg : Arrêter définitivement

Augmentation des Arrêter définitivement. transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 × LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN et des phosphatases alcalines < 2 × LSN

 Posologie initiale de         Augmentation des              Survenue à 15 mg :
 ponatinib 15 mg une fois      transaminases ASAT ou          • Suspendre Iclusig et surveiller la
 par jour                      ALAT > 3 × LSN*                    fonction hépatique

• Reprendre à la dose de 10 mg dès

                               Grade 2 persistant                 le retour à un grade ≤ grade 1
                               (supérieur à 7 jours)              (< 3 × LSN) ou au grade avant

traitement

Grade 3 ou supérieur Survenue à 10 mg :

• Suspendre et reprendre à la dose de 5 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 3 × LSN) au grade avant traitement

Survenue à 5 mg : Arrêter définitivement

Augmentation des Arrêter définitivement. transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 × LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN et des phosphatases alcalines < 2 × LSN *LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses

Patients âgés Sur les 732 patients ayant participé aux études cliniques PACE et OPTIC d’Iclusig, 191 (26 %) avaient ≥ 65 ans. Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d’être affectés par des effets indésirables. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisants hépatiques Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants rénaux L’excrétion rénale n’est pas une voie importante d’élimination du ponatinib. Iclusig n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥ 50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l’insuffisance rénale est terminale.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Iclusig en monothérapie chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas encore été établies. La sécurité et l’efficacité d’Iclusig en association avec la chimiothérapie chez les enfants n’ont pas été établies (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Mode d’administration Iclusig s’administre par voie orale. Prendre Iclusig au moment ou en dehors des repas. Iclusig est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de gélules.

Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou dissoudre les comprimés.

La gélule de 5 mg est disponible pour les doses qui ne peuvent être obtenues à l’aide des comprimés pelliculés de 15 mg, 30 mg ou 45 mg, ou pour les patients pédiatriques dans l’incapacité d’avaler des comprimés ou des gélules. Les gélules peuvent être avalées entières. Pour les patients dans l’incapacité d’avaler des comprimés ou des gélules, la gélule peut être ouverte et le contenu peut être dispersé sur des aliments mous (compote de pomme ou yaourt) et doit être pris immédiatement.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Effets indésirables importants

Myélosuppression Iclusig est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)). Chez la plupart des patients ayant présenté une diminution des plaquettes, une anémie ou une neutropénie de grade 3 ou 4, ces anomalies hématologiques sont survenues au cours des 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA), de LMC en phase blastique (LMC-PB) ou de LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d’effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste généralement à suspendre temporairement l’administration d’Iclusig, ou à en réduire la dose (voir rubrique 4.2).

Occlusion artérielle Des occlusions artérielles, incluant infarctus du myocarde d’évolution fatale, accident vasculaire cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l’artère rénale (associée à une aggravation de l’hypertension artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d’instaurer en urgence des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements indésirables artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.

Il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dose-dépendant (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Des effets indésirables occlusifs artériels, incluant des réactions graves, ont été observés au cours du développement clinique (voir rubrique 4.8). Certains patients ont présenté plus d’un événement.

Iclusig ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, de revascularisation ou d’accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 4.8). Chez ces patients, il convient d’envisager d’autres options de traitement avant l’instauration du traitement par le ponatinib.

Avant l’instauration du traitement par le ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l’examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d’appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib. La sécurité du traitement par ponatinib n’a pas été étudiée chez des patients présentant une fibrillation auriculaire.

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d’une occlusion artérielle, et en présence d’une baisse de la vision ou d’un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l’œil) doit être pratiqué. Iclusig doit être immédiatement interrompu en cas d’occlusion artérielle. L’évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Thromboembolie veineuse Des thromboembolies veineuses, incluant des réactions graves, sont survenues au cours du développement clinique (voir rubrique 4.8).

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d’une thromboembolie. En présence d’une thromboembolie, le traitement par Iclusig doit être interrompu immédiatement. Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Des occlusions de la veine rétinienne, associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, ont été rapportées chez des patients traités par Iclusig. En cas de baisse de la vision ou de vision floue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l’œil) doit être pratiqué.

Hypertension L’hypertension peut majorer le risque de survenue d’événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l’artère rénale. Au cours du traitement par Iclusig, la tension artérielle doit être surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L’hypertension doit être traitée jusqu’à normalisation. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l’hypertension n’est pas contrôlée (voir rubrique 4.2).

En cas d’aggravation significative de l’hypertension artérielle, d’une hypertension labile ou d’une hypertension résistante au traitement, le traitement doit être arrêté et la recherche d’une sténose de l’artère rénale doit être envisagée.

Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d’hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.

Anévrismes et dissections artérielles L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration d'Iclusig, ce

risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Insuffisance cardiaque congestive Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues chez des patients traités par Iclusig, incluant des événements liés à des événements vasculaires occlusifs antérieurs. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d’éventuels signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque et traités selon le tableau clinique, y compris par l’arrêt d’Iclusig. L’arrêt du ponatinib doit être envisagé chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque grave (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Pancréatite et lipase sérique L’administration d’Iclusig a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l’augmentation du taux de la lipase sérique s’accompagne de symptômes abdominaux, il convient d’arrêter l’administration d’Iclusig et d’évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique 4.2). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d’alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.

Hépatotoxicité Iclusig peut provoquer une élévation des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. La plupart des patients ayant présenté un évènement de type hépatotoxicité l’ont développé au cours de la première année de traitement. Des cas d’insuffisance hépatique (y compris d’issue fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l’initiation de traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée lorsque le ponatinib est utilisé en association avec des agents de chimiothérapie connus par ailleurs pour être associés à un dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8).

Hémorragie Des hémorragies sévères, pouvant être fatales, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. L’incidence des événements hémorragiques sévères était supérieure chez les patients atteints de LMC- PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de thrombopénie de grade 3/4. Le traitement par Iclusig doit être arrêté et les patients examinés, en cas d’hémorragie grave ou sévère.

Réactivation de l'hépatite B Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale. Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible Des cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après la mise sur le marché.

Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des signes et des symptômes tels que des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vue et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques. En cas de survenue, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement uniquement lorsque l'événement est résolu et si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.

Population pédiatrique : Un retard de croissance a été observé chez des patients pédiatriques traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ciblant BCR::ABL1. Compte tenu du mécanisme plausible et du lien suspecté entre les ITK et le retard de croissance, une surveillance étroite de la croissance est recommandée chez les patients pédiatriques sous traitement par ponatinib.

Interactions médicamenteuses La prudence s’impose lors de l’utilisation concomitante d’Iclusig et d’inhibiteurs du CYP3A puissants et modérément puissants et d’inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (voir rubrique 4.5). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le ponatinib est administré avec des substrats de la P-gp ou de la BCRP (voir rubrique 4.5).

L’usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (voir « Myélosuppression » et « Hémorragie »). Aucune étude formelle étudiant l’association du ponatinib avec les anticoagulants n’a été menée.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, en cas de co-administration du ponatinib et d’une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), l’incidence des événements indésirables, c.-à-d. hépatotoxicité, myélosuppression ou autres, pourrait augmenter (voir rubrique 4.8). L’utilisation du ponatinib en association avec une chimiothérapie nécessite des précautions particulières.

Allongement de l’intervalle QT Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé (voir rubrique 5.1). Toutefois, aucune étude plus approfondie n’a été réalisée sur l’intervalle QT ; on ne peut donc pas exclure un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QT.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisants rénaux La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2).

Lactose Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu’une intolérance au galactose, une carence totale en lactase ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de tolérance

LMC ou LAL Ph+ précédemment traitée, ou exprimant la mutation T315I (étude PACE) Dans l’essai de phase 2 PACE (voir rubrique 5.1), les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquences des effets apparus sous traitement) étaient les suivants : pneumonie (7,3 %), pancréatite (5,8 %), douleurs abdominales (4,7 %), fibrillation auriculaire (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarctus du myocarde (4,0 %) artériopathie oblitérante périphérique (3,8 %), anémie (3,8 %), angine de poitrine (3,3 %), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1 %), neutropénie fébrile (2,9 %), hypertension (2,9 %), maladie coronarienne (2,7 %), insuffisance cardiaque congestive (2,4 %), accident vasculaire cérébral (2,4 %), sepsis (2,4 %), cellulite (2,2 %), insuffisance rénale aiguë (2,0 %), infection des voies urinaires (2,0 %) et augmentation du taux de lipase (2,0 %).

Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10%, 7% et 9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5 % des patients.

Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l’essai de phase 2 PACE, avec un minimum de 64 mois de suivi, parmi lesquels des effets indésirables graves chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d’un événement.

Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients. L’incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d’issue fatale n’a été rapporté.

Après un suivi minimum de 64 mois, la prévalence des réactions indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15 % dans le groupe LMC-PB et de 9 % dans le groupe LAL Ph+.

LMC-PC précédemment traitée (étude OPTIC) Dans l’essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique 5.1), des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 13,8 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg), dont 2 qui se sont révélés fatals, et des effets indésirables graves sont survenus chez 8,5 % des patients (cohorte 45 mg). Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 5,3 %, 4,3 % et 4,3 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse (occlusion de la veine rétinienne de grade 1).

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée (étude PhALLCON) Des événements de myélosuppression ont été rapportés chez 83 % des patients traités par ponatinib dans PhALLCON. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés étaient la thrombopénie (47 %), la neutropénie (44 %) et l’anémie (44 %). Des événements d’hépatotoxicité sont apparus chez 64 % des patients. Dans l’ensemble, une incidence plus élevée de la myélosuppression associée à la chimiothérapie (neutropénie fébrile, pyrexie, pneumonie et sepsis), de la neuropathie périphérique sensitive et de la stomatite a été observée, comparé à l’utilisation du ponatinib seul.

Listes des effets indésirables sous forme de tableau Les fréquences des effets indésirables associés à Iclusig en monothérapie sont répertoriées dans le Tableau 9 et se basent sur 449 patients LMC et LAL Ph+ exposés au ponatinib dans l’essai de phase 2 PACE et 94 patients LMC exposés au ponatinib (dose initiale de 45 mg) dans l’essai de phase 2 OPTIC, avec une durée médiane de suivi de 77,93 mois.

Les fréquences des effets indésirables associés à Iclusig en association avec la chimiothérapie sont répertoriées dans le Tableau 10 et se basent sur 163 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée qui ont été exposés au ponatinib en association avec une chimiothérapie d’intensité réduite, puis à un traitement par Iclusig en monothérapie dans l’essai de phase 3 PhALLCON.

Voir la rubrique 5.1 pour plus d’informations sur les principales caractéristiques des participants aux études. Les effets indésirables sont listés par système classe-organe et par fréquence. Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 9 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ou exprimant la mutation T315I ; fréquence rapportée selon l’incidence des événements apparus sous traitement

Système classe-organe Fréquence Effets indésirables Infection des voies respiratoires Très fréquent hautes Pneumonie

 Infections et infestations                                 Sepsis
                                     Fréquent               Folliculite

Cellulite Zona Anémie Affections hématologiques et du

Très fréquent Thrombopénie système lymphatique Neutropénie

Système classe-organe Fréquence Effets indésirables Pancytopénie Neutropénie fébrile Leucopénie Diminution du nombre de Fréquent lymphocytes Eosinophilie Neutrophiles augmentés Myélosuppression

Affections endocriniennes Fréquent Hypothyroïdiea Diminution de l’appétit

Très fréquent Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie Déshydratation Rétention hydrique Hypocalcémie Hyperglycémie Hyperuricémie

Affections du métabolisme et de                       Hypophosphatémie
la nutrition                                          Hypokaliémie
                                  Fréquent            Perte de poids

Hyponatrémie Dyslipidémie Intolérance au glucose Lipoprotéines de faible densité (LDL) augmentées Prise de poids Syndrome de lyse tumorale

Très fréquent Insomnie Affections psychiatriques

Fréquent Anxiété Céphalées Très fréquent Sensation vertigineuse Accident vasculaire cérébral Infarctus cérébral Neuropathie périphérique Léthargie Migraine

Fréquent Hyperesthésie Hypoesthésie Affections du système nerveux Paresthésie Accident ischémique transitoire Atteinte du nerf facial Sténose carotidienne Sténose de l’artère cérébrale Hémorragie cérébrale

Peu fréquent Hémorragie intracrânienne Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible *

Système classe-organe Fréquence Effets indésirables Vue trouble Sécheresse oculaire Œdème périorbitaire Œdème palpébral Conjonctivite Fréquent Troubles visuels Affections oculaires Blépharite Douleur oculaire Hyperémie oculaire Occlusion de la veine rétinienne Thrombose de la veine rétinienne Peu fréquent Occlusion de l’artère rétinienne Insuffisance cardiaque Infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque congestive Coronaropathie Angor Epanchement péricardique, Fibrillation auriculaire Fraction d’éjection diminuée Syndrome coronarien aigu Flutter auriculaire Bradycardie Palpitations Tachycardie Dysfonctionnement ventriculaire Fréquent gauche

Affections cardiaques Hypertrophie ventriculaire gauche Bradycardie sinusale Propeptide cérébral natriurétique N-terminal augmenté Angor instable Ischémie myocardique Extrasystoles supraventriculaires Extrasystoles ventriculaires Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme Insuffisance cardiaque chronique Peptide cérébral natriurétique augmenté Gêne cardiaque

Peu fréquent Cardiomyopathie ischémique Spasme artériel coronarien

     Système classe-organe            Fréquence              Effets indésirables
                                 Très fréquent       Hypertension

Artériopathie oblitérante périphérique Ischémie périphérique Sténose des artères périphériques

Fréquent Claudication intermittente Thrombose veineuse profonde Bouffées de chaleur Bouffées vasomotrices Affections vasculaires Crise hypertensive Altération de la circulation périphérique Infarctus splénique Peu fréquent Embolie veineuse Thrombose veineuse Sténose de l’artère rénale Anévrismes Indéterminée Dissections artérielles Dyspnée Très fréquent Toux Embolie pulmonaire Epanchement pleural, Affections respiratoires, Epistaxis thoraciques et médiastinales

Fréquent Dysphonie Hypertension pulmonaire Douleur oropharyngée Toux productive Douleur abdominale Diarrhée Vomissement Très fréquent Constipation Nausée Lipase augmentée Pancréatite Amylasémie augmentée Reflux gastroœsophagien

Affections gastro-intestinales Stomatite Dyspepsie Distension abdominale

Fréquent Gêne abdominale Sécheresse buccale Hémorragie gastrique Gastrite Douleur oropharyngée Ulcère gastrique Saignement gingival Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase

Affections hépato-biliaires Très fréquent augmentée Transaminases augmentées Hépatotoxicité

Système classe-organe Fréquence Effets indésirables Bilirubinémie augmentée, Phosphatase alcaline sanguine augmentée Fréquent Gammaglutamyltransférase augmentée Hypertransaminasémie Insuffisance hépatique Peu fréquent Jaunisse Éruption cutanée transitoire

Très fréquent Sécheresse cutanée Prurit Prurit transitoire Eruption cutanée exfoliative Erythème Alopécie Exfoliation cutanée Sueurs nocturnes Hyperhidrose Pétéchies Ecchymoses Peau douloureuse Dermatite exfoliative Hyperkératose Hyperpigmentation de la peau

Affections de la peau et du tissu                       Acné
sous-cutané                                             Dermatite acnéiforme
                                    Fréquent            Eczéma

Kératose pilaire Rash maculeux Rash maculopapuleux Contusion Pityriasis rubra pilaire Rash érythémateux Rash pustuleux Panniculite (y compris érythème noueux) Dermatite Rash papuleux Erythème polymorphe Dermatite allergique Papillome cutané Dermatite psoriasiforme

Système classe-organe Fréquence Effets indésirables Douleur osseuse Arthralgie Myalgie Très fréquent Douleurs des extrémités Douleurs dorsales Spasmes musculaires Douleur musculosquelettique Affections musculosquelettiques Cervicalgie et du tissu conjonctif Douleur thoracique musculosquelettique

Fréquent Douleur thoracique Faiblesse musculaire Raideur musculosquelettique Douleur rachidienne Tendinite

 Affections rénales et urinaires        Fréquent                 Protéinurie
 Affections des organes de                                       Dysfonctionnement érectile

Fréquent

reproduction et du sein Aménorrhée Fatigue Asthénie

Très fréquent Œdème périphérique Pyrexie Douleur Troubles généraux et anomalies Frissons au site d’administration Syndrome pseudogrippal Douleur thoracique autre que Fréquent cardiaque Masse Œdème du visagee Protéine C-réactive augmentée

Investigations Fréquent Hypoalbuminémie * Rapports spontanés provenant de l'expérience après la mise sur le marché a L’hypothyroïdie comprend l’hypothyroïdie et l’hypothyroïdie primaire

Tableau 10 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée dans l’étude PhALLCON ; fréquence rapportée selon l’incidence des événements apparus sous traitement Ponatinib en association avec une chimiothérapie d’intensité

Système classe organe Fréquence réduite Effets indésirables Pneumonie Conjonctivite

Infections et infestations Fréquent Sepsis Choc septique Infection neutropénique Thrombopénie Anémie

Très fréquent Neutropénie Neutropénie fébrile Leucopénie

 Affections hématologiques et du                         Leucocytose
 système lymphatique                                     Myélosuppression

Lymphopénie Fréquent Cytopénie Agranulocytose Hypokaliémie Hyperglycémie

Très fréquent Hypocalcémie Hypophosphatémie Hyperuricémie Diminution de l’appétit

Affections du métabolisme et de la Hypertriglycéridémie nutrition Hyponatrémie

Fréquent Hypoalbuminémie Hypercholestérolémie Dyslipidémie Rétention hydrique

Affections psychiatriques Très fréquent Insomnie

Céphalée Neuropathie périphérique

                                      Très fréquent      Paresthésie
 Affections du système nerveux                           Neuropathie périphérique sensitive

Sensation vertigineuse

Fréquent Hypoesthésie

Fréquent Hémorragie conjonctivale Affections oculaires

Peu fréquent Occlusion de la veine rétinienne Tachycardie

Affections cardiaques Fréquent Palpitations Epanchement péricardique

Ponatinib en association avec une chimiothérapie d’intensité

Système classe organe Fréquence réduite Effets indésirables Fibrillation auriculaire Bradycardie sinusale Angine de poitrine Insuffisance cardiaque

Peu fréquent Infarctus du myocarde aigu Insuffisance cardiaque congestive

Très fréquent Hypertension Thrombose veineuse profonde

                                        Fréquent        Thrombose de veine superficielle
Affections vasculaires                                  Embolie

Artériopathie oblitérante périphérique

Peu fréquent Froideur des extrémités Thrombose

Très fréquent Toux Dyspnée

Affections respiratoires, thoraciques                   Douleur oropharyngée
et médiastinales                        Fréquent        Epanchement pleural

Dysphonie Embolie pulmonaire Constipation Nausée Vomissement

Très fréquent Stomatite Diarrhée Douleur abdominale Douleur abdominale haute Dyspepsie Affections gastro-intestinales Distension abdominale Gêne abdominale Fréquent Pancréatite Gastrite Pancréatite aiguë

Peu fréquent Hémorragie buccale Hépatotoxicité

Fréquent Hyperbilirubinémie Hypertransaminasémie

Affections hépato-biliaires Hépatite toxique Lésion hépatique induite par une

Peu fréquent drogue ou un médicament Maladie hépatobiliaire

Ponatinib en association avec une chimiothérapie d’intensité

Système classe organe Fréquence réduite Effets indésirables Lésion du foie

Très fréquent Rash Sécheresse cutanée

Affections de la peau et du tissu Prurit sous-cutané

Fréquent Alopécie rash maculopapuleux Douleurs dorsales

                                          Très fréquent       Douleurs des extrémités
 Affections musculosquelettiques et du                        Arthralgie
 tissu conjonctif                                             Myalgie

Douleur osseuse

Fréquent Cervicalgie Spasmes musculaires Pyrexie

                                          Très fréquent       Fatigue
 Troubles généraux et anomalies au                            Asthénie
 site d’administration                                        Œdème périphérique

Douleur thoracique Fréquent Douleur Alanine aminotransférase augmentée Lipase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée

Très fréquent Gamma-glutamyltransférase augmentée Lactate déshydrogénase sanguine augmentée Amylase augmentée Phosphatase alcaline sanguine augmentée

Investigations Créatinine sanguine augmentée Fibrinogène sanguin diminué Protéine C-réactive augmentée

Fréquent Neutrophiles augmentés Protides totaux diminués Numération plaquettaire augmentée Peptide cérébral natriurétique augmenté Troponine I augmentée

Peu fréquent Fraction d’éjection diminuée Lésions, intoxications et

Peu fréquent Hématome sous-dural complications d'interventions

Description d’effets indésirables sélectionnés

Occlusion vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.4) Des cas graves d’occlusion vasculaire sont survenus chez des patients traités par Iclusig, comprenant des évènements cardiovasculaires, cérébrovasculaires, vasculaires périphériques et des évènements

thrombotiques veineux. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.

Dans l’essai de phase 2 PACE (voir rubrique 5.1), avec un minimum de 64 mois de suivi, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Dans l’ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l’essai de phase 2 PACE, parmi lesquels des effets indésirables graves survenus chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d’un événement. Les délais médians d’apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 351, 611 et 605 jours dans l’essai PACE. Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients.

Dans l’essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique 5.1), avec une durée médiane de suivi de 77,9 mois, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 5,3 %, 4,3 % et 4,3 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Dans l’ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 13,8 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg), parmi lesquels des effets indésirables graves chez 8,5 % des patients (cohorte 45 mg). Les délais médians d’apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 473, 356 et 108 jours dans l’essai OPTIC. Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg de OPTIC, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse.

Dans l’essai de phase 3 PhALLCON (voir rubrique 5.1), avec une durée médiane de suivi de 20,43 mois, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 1,2 %, 0,6 % et 0,6 % des patients traités par ponatinib en association avec une chimiothérapie. Des événements thromboemboliques veineux sont apparus chez 12 % des patients qui recevaient le ponatinib en association avec une chimiothérapie dans PhALLCON.

Myélosuppression Dans l’étude PACE, la myélosuppression a été fréquemment rapportée dans toutes les populations de patients. La fréquence des thrombocytopénies, neutropénies et anémies de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC- PC (voir Tableau 11). Une myélosuppression a été rapportée chez les patients dont les constantes biologiques initiales étaient normales, ainsi que chez ceux ayant des anomalies biologiques préexistantes. L’interruption du traitement due à une myélosuppression n’était pas fréquente (thrombocytopénie 4 %, neutropénie et anémie < 1 % pour chacune).

Des événements de myélosuppression ont été rapportés chez 83 % des patients traités par ponatinib dans PhALLCON, 63 % des patients traités par ponatinib dans OPTIC (cohorte 45 mg) et 60 % des patients traités par ponatinib dans PACE.

Hépatotoxicité Des événements d’hépatotoxicité sont survenus chez 64 % des patients qui ont reçu le ponatinib en association avec une chimiothérapie dans PhALLCON, 28 % des patients traités par ponatinib dans OPTIC (cohorte 45 mg) et 30 % des patients traités par ponatinib dans PACE (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l'hépatite B Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).

Réactions cutanées sévères (SCAR) Des réactions cutanées sévères (telles que syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées avec certains inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Les patients doivent être avertis de signaler immédiatement toute suspicion de réaction cutanée, en particulier la présence de cloques, de desquamation, d’atteinte des muqueuses ou de symptômes systémiques.

Tableau 11 Fréquence des anomalies biologiques de grade 3/4* et cliniquement pertinentes chez ≥ 2 % des patients, tous groupes pathologiques confondus, dans l’essai de phase 2 (N = 449) : suivi minimum de 64 mois pour tous les patients inclus

         Analyse de laboratoire            Tous        LMC-PC       LMC-PA LMC-PB/LAL
                                          patients     (N = 270)     (N = 85)     Ph+ (N = 94)
                                         confondus       (%)           (%)             (%)

(N = 449) (%) Hématologie

Thrombocytopénie (diminution du 40 35 49 46 nombre de plaquettes sanguines)

Neutropénie (diminution du nombre 34 23 52 52 de PNN)

Leucopénie (diminution du nombre 25 12 37 53 de leucocytes)

  Anémie (diminution du taux d’Hb)           20            8            31              46
  Lymphopénie                                17           10            25              28

Biochimie

  Augmentation du taux de lipase             14           14            13              14
  Diminution du taux de phosphore            10           10            13              9
  Augmentation du taux de glucose            7             8            13              1
  Augmentation du taux d’ALT                 6             4             8              7
  Diminution du taux de sodium               5             6             6              2
  Augmentation du taux d’AST                 4             3             5              3
  Augmentation du taux d’amylase             4             4             4              3
  Diminution du taux de potassium            2            <1             6              2
  Augmentation du taux de potassium          2             2             1              3
  Augmentation du taux de phosphatase        2             2             4              2

alcaline

  Bilirubine                                 1            <1             2              1
  Diminution du taux de calcium              1            <1             2              1

ALT = alanine aminotransférase, PNN = nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, AST = aspartate aminotransférase, Hb = hémoglobine. *Selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute, version 4.0.

Population pédiatrique La sécurité d’emploi du ponatinib en monothérapie chez les patients pédiatriques a été évaluée dans une étude de phase 1/2 en ouvert, à bras unique, qui incluait 61 patients pédiatriques (≥◦1 à <◦18◦ans) atteints de leucémies récurrentes ou réfractaires, de lymphomes ou de tumeurs solides (voir rubrique 5.1). Le profil de sécurité d’emploi observé du ponatinib en monothérapie chez les patients pédiatriques était généralement cohérent avec celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Noyau du comprimé Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Carboxyméthylamidon sodique Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé Talc Macrogol poly(alcool vinylique) Dioxyde de titane (E171)

Iclusig contient la substance active ponatinib. Elle appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase. Chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) et de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), il se produit des modifications dans l’ADN qui déclenchent un signal ordonnant à l’organisme de produire des globules blancs anormaux. Iclusig bloque ce signal, arrêtant de ce fait la production de ces cellules.

Iclusig est utilisé seul pour traiter les adultes atteints des types suivants de leucémie et qui ne bénéficient plus d’un traitement par d’autres médicaments, ou qui présentent une certaine anomalie génétique connue sous le nom de mutation T315I :

• la leucémie myéloïde chronique : un cancer sanguin dans lequel il existe un trop grand nombre de globules blancs anormaux dans le sang et la moelle osseuse (où se forment les cellules sanguines) ;
• la leucémie aiguë lymphoblastique positive pour le chromosome Philadelphie : un type de leucémie dans lequel il existe un trop grand nombre de globules blancs immatures dans le sang et dans la moelle osseuse (où se forment les cellules sanguines). Dans ce type de leucémie, une partie de l’ADN (le matériel génétique) est réarrangée pour former un chromosome anormal, le chromosome Philadelphie.

Iclusig est également utilisé pour traiter les adultes atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie nouvellement diagnostiqué en association avec d’autres médicaments anticancéreux (chimiothérapie).

Iclusig est utilisé pour traiter les enfants dès l’âge de 6 ans atteints du type de leucémie suivant et qui ne retirent plus de bénéfice d’un traitement avec d’autres médicaments, ou présentent une certaine différence génétique connue sous le nom de mutation T315I :

• la leucémie myéloïde chronique : un cancer sanguin dans lequel il existe un trop grand nombre de globules blancs anormaux dans le sang et la moelle osseuse (où se forment les cellules sanguines).

Ne prenez jamais Iclusig

• si vous ou votre enfant êtes allergique au ponatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Iclusig/donner Iclusig à votre enfant ou si vous ou votre enfant avez :

• une affection hépatique ou pancréatique ou une fonction rénale réduite. Votre médecin voudra peut-être prendre des précautions supplémentaires.
• des antécédents d’abus d’alcool
• eu précédemment une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral
• des antécédents de caillots sanguins dans vos vaisseaux sanguins
• des antécédents de sténose de l’artère rénale (rétrécissement des vaisseaux sanguins d’un ou des deux reins)
• des problèmes cardiaques y compris une faiblesse cardiaque (insuffisance cardiaque), des battements irréguliers du cœur, un signal électrique anormal observé sur l’électrocardiogramme (allongement de l’intervalle QT)
• une pression artérielle élevée (hypertension artérielle)
• souffert ou vous souffrez d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.
• des antécédents de saignements
• ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Iclusig pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du traitement.

Votre médecin effectuera :

• des évaluations de votre fonction cardiaque et de l’état de vos artères et de vos veines
• Un hémogramme Celui-ci sera répété toutes les 2 semaines durant les 3 premiers mois après le début du traitement par Iclusig. Par la suite, il sera effectué tous les mois ou selon les indications du médecin.
• Des vérifications de la protéine sérique appelée lipase. La lipase sera vérifiée toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois, puis périodiquement par la suite. Une interruption transitoire du traitement ou une réduction de la dose sera peut-être nécessaire si le taux de lipase augmente.
• Des tests hépatiques Des tests d’exploration fonctionnelle hépatique seront réalisés périodiquement, selon les indications de votre médecin.

Enfants et adolescents

Certains enfants et adolescents traités avec cette classe de médicaments pourraient présenter un ralentissement de la croissance. Le médecin surveillera la croissance à l’occasion de visites régulières. Ne pas donner ce médicament à des enfants âgés de moins de 6 ans car aucune donnée n'est disponible dans cette population.

Autres médicaments et Iclusig

Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Les médicaments suivants peuvent affecter Iclusig ou être affectés par ce dernier :

• kétoconazole, itraconazole, voriconazole : médicaments pour traiter les infections fongiques ;
• indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir : médicaments pour traiter l’infection à VIH ;
• clarithromycine, télithromycine, troléandomycine : médicaments pour traiter les infections bactériennes ;
• néfazodone : médicament pour traiter la dépression ;
• millepertuis : plante médicinale pour traiter la dépression ;
• carbamazépine : médicament pour traiter l’épilepsie, les états euphorique/dépressif et certaines affections douloureuses ;
• phénobarbital, phénytoïne : médicaments pour traiter l’épilepsie ;
• rifabutine, rifampicine : médicaments pour traiter la tuberculose ou certaines autres infections ;
• digoxine : médicament pour traiter la faiblesse cardiaque ;
• dabigatran : médicament pour empêcher la formation de caillots sanguins ;
• colchicine : médicament pour traiter les attaques de goutte ;
• pravastatine, rosuvastatine : médicaments pour réduire les taux élevés de cholestérol ;
• méthotrexate : médicament pour traiter l'inflammation articulaire sévère (polyarthrite rhumatoïde), le cancer et une maladie cutanée appelée psoriasis ;
• sulfasalazine : médicament pour traiter les inflammations intestinales et les rhumatismes articulaires sévères.

Iclusig avec des aliments et boissons Évitez les produits contenant du pamplemousse, tels que le jus de pamplemousse.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Des cas de mégacôlon congénital, également connu sous le nom de maladie de Hirschsprung (une malformation congénitale dans laquelle les cellules nerveuses sont absentes d’une partie du gros intestin du bébé, ce qui entraîne une occlusion intestinale) ont été rapportés chez des enfants nés de femmes traitées par Iclusig en début de grossesse.

• Conseils en matière de contraception pour les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer traitées par Iclusig ne doivent pas tomber enceintes. Il est conseillé aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. Utilisez Iclusig durant la grossesse uniquement si votre médecin vous dit que cela est absolument nécessaire, car il existe des risques éventuels pour l’enfant à naître.

• Allaitement Arrêtez d’allaiter durant le traitement par Iclusig. On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous devez être prudent(e) lorsque vous conduisez des véhicules ou utilisez des machines, les patients traités par Iclusig pouvant avoir des troubles de la vision, des étourdissements et se sentir somnolents et fatigués.

Iclusig contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) que vous ou votre enfant avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre/donner ce médicament.

Iclusig contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications du médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Le traitement par Iclusig doit être prescrit par un médecin expérimenté en matière de traitement de la leucémie.

La dose initiale recommandée chez l’adulte en monothérapie est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour.

La dose initiale recommandée chez l’adulte en association avec une chimiothérapie est de un comprimé pelliculé à 30 mg une fois par jour.

La dose initiale recommandée chez l’enfant dès 6 ans dépend du poids corporel de l’enfant, mais le médecin déterminera la posologie car elle pourrait avoir besoin d’être réduite :

Poids corporel Posologie initiale recommandée en mg (une fois par jour)

       > 45 kg                                                    45 mg
       > 30 kg à 45 kg                                            30 mg
       15 kg à 30 kg                                              15 mg

Il est possible que votre médecin diminue la dose ou vous demande d’arrêter temporairement de prendre/donner Iclusig à votre enfant si vous ou votre enfant présentez des effets indésirables graves (voir rubrique 4 ci-dessous). La prise d’Iclusig peut recommencer à la même dose ou à une dose réduite, dès que l’effet indésirable s’est dissipé ou est contrôlé. Il est possible que le médecin évalue votre réponse ou celle de votre enfant au traitement à intervalles réguliers.

Mode d’utilisation

Comprimés pelliculés Les comprimés doivent être avalés entiers, avec un verre d’eau. Les comprimés peuvent être pris au moment ou en dehors des repas. N'écrasez pas ou ne dissolvez pas les comprimés.

Gélules pour les enfants Les gélules doivent être avalées entières, avec un verre d’eau. Les gélules peuvent être prises au moment ou en dehors des repas. Si vous êtes dans l’incapacité d’avaler, vous devez ouvrir la gélule et disperser tout le contenu de la gélule sur des aliments mous comme de la compote de pomme ou du yaourt, et les prendre immédiatement. N'écrasez pas ou ne dissolvez pas le contenu des gélules.

Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

Durée d'utilisation

Assurez-vous que vous prenez Iclusig tous les jours pendant aussi longtemps qu’il vous a été prescrit. Ce traitement est un traitement à long terme.

Si vous avez pris plus d’Iclusig que vous n’auriez dû

Si cela se produit, informez-en immédiatement votre médecin. Si possible, montrez l’emballage ou cette notice au médecin. Vous pourriez avoir besoin d’une surveillance particulière.

Si vous oubliez de prendre Iclusig

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez votre prochaine dose au moment habituel.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les patients de plus de 65 ans sont plus susceptibles d’être affectés par des effets indésirables.

Cessez de prendre Iclusig et consultez un médecin ou rendez-vous aux urgences les plus proches immédiatement si vous présentez l’un des symptômes suivants (fréquents, pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

• douleur intense dans l’estomac et le dos, pouvant être des signes d’une inflammation du pancréas
• fièvre, souvent accompagnée d’autres signes d’infection, tels que toux, difficultés à respirer, pouvant être des signes d’une pneumonie
• gonflement ou zone de peau rouge, à la fois chaude et sensible, pouvant être des signes d’une cellulite
• confusion, essoufflement, fièvre, frissons, pouvant être des signes d’une infection du sang
• crise cardiaque (les symptômes incluent : sensation soudaine d’accélération du rythme cardiaque, douleur dans la poitrine, essoufflement)
• accident vasculaire cérébral (les symptômes incluent : difficultés à parler ou bouger, somnolence, sensations anormales)
• sensation désagréable de pression, de plénitude, de serrement ou de douleur au milieu de la poitrine (angine de poitrine)
• difficultés respiratoires (peuvent être dues à la présence de liquide dans les poumons)
• atteinte du cerveau connue sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), rapportée chez des patients traités par ponatinib, dont les symptômes peuvent inclure un mal de tête intense et soudain, une confusion, des convulsions et des modifications de la vision
• plaques rougeâtres circulaires ou semblables à une cible sur le tronc, souvent avec des cloques au centre, desquamation de la peau, ulcères dans la bouche, la gorge, le nez, les organes génitaux et les yeux. Ces éruptions graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux (syndrome de Stevens-Johnson) (rapportés avec d’autres médicaments similaires)

Autres effets indésirables possibles :

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 utilisateur sur 10) :

• infection des voies respiratoires hautes

• modifications des paramètres sanguins :
• diminution du nombre de globules rouges (les symptômes incluent : faiblesse, étourdissements, fatigue)
• diminution du nombre de plaquettes sanguines (les symptômes incluent : tendance accrue aux saignements ou aux bleus)
• diminution du nombre de certains globules blancs (les symptômes incluent : tendance accrue aux infections)
• augmentation du nombre de globules blancs
• diminution de l’appétit
• taux sanguin de triglycérides (lipides) élevé et augmentation du cholestérol détectable aux tests sanguins
• insomnie
• maux de tête, étourdissements
• augmentation de la pression artérielle
• essoufflement
• toux
• inflammation dans la bouche
• douleur abdominale, diarrhée, vomissement, constipation, nausée
• augmentation du taux sanguin d’une protéine sérique appelée lipase
• augmentation du taux sanguin de plusieurs enzymes du foie, appelées :
• alanine aminotransférase
• aspartate aminotransférase
• problèmes de foie
• rash cutané, sécheresse cutanée, démangeaisons
• douleur dans les os, les articulations, les muscles, les bras ou les jambes, dorsalgie, spasmes musculaires
• fatigue, accumulation de liquide dans les bras et/ou les jambes, fièvre, douleur
• trouble nerveux dans les bras et/ou les jambes (qui cause souvent un engourdissement et des douleurs dans les mains et les pieds)
• augmentation ou réduction de la sensation ou du sens du toucher, sensations anormales telles que picotements, fourmillements et démangeaisons
• augmentation du taux de sucre ou d’acide urique dans le sang
• diminution des taux sanguins de calcium, de phosphate ou de potassium

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10) :

• inflammation des follicules pileux, zone enflée et rouge sur la peau ou sous la peau accompagnée d’une sensation de chaleur et d’une sensibilité
• zona
• baisse de l’activité de la glande thyroïde
• déshydratation
• rétention de liquide
• perte de poids
• prise de poids
• troubles du métabolisme causés par les produits de dégradation des cellules cancéreuses mourantes
• anxiété
• léthargie, migraine
• mini AVC (accident vasculaire cérébral)
• atteinte du nerf facial (qui cause souvent un engourdissement ou une faiblesse d’un côté ou des deux côtés du visage)
• caillots sanguins
• caillot sanguin dans les principales artères qui alimentent la tête ou le cou (carotide)
• vue trouble, troubles visuels,
• sécheresse oculaire, douleur oculaire
• inflammation de l’œil, inflammation des bords de la paupière, rougeur à l’œil due à un apport sanguin accru
• gonflement des tissus de la paupière ou autour des yeux, causé par un excès de liquide

• obstruction des vaisseaux sanguins de l’œil
• insuffisance cardiaque (les symptômes incluent : faiblesse, fatigue, jambes gonflées)
• problèmes cardiaques, trouble du rythme cardiaque, douleur dans la poitrine du côté gauche, dysfonctionnement de la cavité cardiaque gauche, fluctuations du rythme cardiaque, rythme cardiaque rapide, augmentation d’une protéine sérique appelée peptide cérébral natriurétique et qui peut augmenter lorsque le cœur ne pompe pas comme il faut
• palpitations
• accélération ou ralentissement du rythme cardiaque
• rétrécissement des vaisseaux sanguins, mauvaise circulation sanguine, augmentation soudaine de la tension artérielle
• rétrécissement des artères dans le cerveau
• douleur à la marche ou à l’effort dans une ou dans les deux jambes, disparaissant après quelques minutes de repos
• bouffées de chaleur, rougissement du visage
• saignement de nez, enrouement, hypertension pulmonaire
• augmentation du taux sanguin de certaines ou de l’ensemble des enzymes du foie et du pancréas :
• amylase
• phosphatase alcaline
• gamma glutamyltransférase
• augmentation du taux sanguin de bilirubine (substance de dégradation jaune du pigment sanguin)
• brûlures d’estomac provoquées par le reflux des sucs gastriques, ulcère gastroduodénal
• gonflement de l’abdomen ou gêne abdominale ou indigestion
• inflammation de la paroi de l’estomac
• sécheresse buccale
• hémorragie gastrique (les symptômes incluent : douleurs gastriques, vomissements de sang)
• douleur dans la bouche et dans la gorge
• saignement des gencives
• éruption cutanée, desquamation de la peau, épaississement anormal de la peau, rougeur, bleus, douleur cutanée, changement de couleur de la peau, plaques dépigmentées, verrues, plaques rouges surélevées et symétriques pouvant apparaître sur tout le corps
• grosseurs rouges douloureuses, rougissement cutané (inflammation des tissus graisseux sous la peau)
• plaques dépigmentées plates et petites bosses sur la peau pouvant être remplies de pus, maladie de la peau ressemblant à l’acné (dermatite acnéiforme)
• inflammation de la peau non contagieuse accompagnée de démangeaisons, de rougeurs ou de sécheresse de la peau (eczéma)
• trouble cutané provoquant une inflammation constante et une desquamation de la peau (pityriasis rubra pilaire)
• accumulation de kératine dans les follicules pileux (kératose pilaire)
• chute de cheveux
• sueurs nocturnes, transpiration plus abondante
• douleur dans le squelette ou dans le cou, douleur à la poitrine
• douleur causée par l’inflammation de la membrane qui entoure les tendons, généralement au niveau du pied ou des mains
• faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique
• inaptitude à obtenir ou à prolonger une érection
• absence de règles
• frissons, symptômes pseudo grippaux
• gonflement des tissus du visage provoqué par un excès de liquide
• diminution de l’albumine dans le sang
• augmentation du taux d’une protéine sérique appelée protéine C réactive
• présence excessive de protéines dans les urines

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 100) :

• hémorragie cérébrale

• troubles de la circulation sanguine (les symptômes incluent : douleur dans les jambes ou les bras, froideur des extrémités des membres)
• problèmes circulatoires dans la rate
• sténose de l’artère rénale (rétrécissement des vaisseaux sanguins d’un ou des deux reins)
• lésion hépatique (les symptômes peuvent inclure : fatigue, peau jaunie qui démange ou jaunissement du blanc des yeux, nausée ou vomissements, perte d’appétit, douleur en haut à droite du ventre, urines foncées ou brunes, saignements ou tendance accrue aux bleus)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

• réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà été eu une hépatite B dans le passé (infection hépatique)
• élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

Autres effets indésirables rapportés lorsque le ponatinib était utilisé en association avec une chimiothérapie dans la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie :

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 utilisateur sur 10) :

• modifications des paramètres sanguins :
• augmentation du niveau d’une enzyme sérique appelée lactate déshydrogénase pouvant évoquer une lésion tissulaire.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10) :

• modifications des paramètres sanguins :
• diminution de la protéine sérique appelée albumine dans le sang
• augmentation de la protéine sérique appelée créatinine sanguine et liée à l’activité de vos reins
• augmentation de la protéine sérique appelée troponine I qui peut évoquer des lésions cardiaques.
• diminution du niveau de fibrinogène, une protéine de coagulation, dans votre sang
• diminution du nombre total de protéines dans votre sang
• augmentation du nombre de plaquettes
• rupture d’un vaisseau sanguin à la surface de votre œil

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 100) :

• froideur des bras et/ou des jambes
• saignement de la bouche

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Iclusig

• La substance active est le ponatinib. Chaque comprimé pelliculé à 15 mg contient 15 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate de ponatinib). Chaque comprimé pelliculé à 30 mg contient 30 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate de ponatinib). Chaque comprimé pelliculé à 45 mg contient 45 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate de ponatinib). Chaque gélule à 5 mg contient 5 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate de ponatinib).
• Les autres composants des comprimés pelliculés sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le carboxyméthylamidon sodique, la silice (colloïdale anhydre), le stéarate de magnésium, le talc, le macrogol, le poly(alcool vinylique) et le dioxyde de titane (E171).Voir rubrique 2 « Iclusig contient du lactose » et « Iclusig contient du sodium ».
• Les autres composants de la gélule sont l’hypromellose, le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le carboxyméthylamidon sodique, la silice (colloïdale anhydre), le stéarate de magnésium, le talc, le macrogol, le poly(alcool vinylique) et le dioxyde de titane (E171).
• Voir rubrique 2 « Iclusig contient du lactose » et « Iclusig contient du sodium ».

Comment se présente Iclusig et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés Iclusig sont blancs, ronds et arrondis sur la face supérieure et la face inférieure. Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 6 mm et ils portent l’inscription « A5 » sur une face. Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 8 mm et ils portent l’inscription « C7 » sur une face. Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 9 mm et ils portent l’inscription « AP4 » sur une face. Les gélules Iclusig sont blanches et opaques, sans inscription, d’une longueur d’environ 18 mm et d’un diamètre d’environ 6 mm.

Iclusig est disponible dans des flacons en matière plastique. Les flacons sont conditionnés dans une boîte en carton. Chaque flacon contient une capsule qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Conserver le déshydratant dans le flacon, ne pas avaler. Les flacons d’Iclusig 15 mg contiennent 30, 60 ou 180 comprimés pelliculés. Les flacons d’Iclusig 30 mg contiennent 30 comprimés pelliculés. Les flacons d’Iclusig 45 mg contiennent 30 ou 90 comprimés pelliculés. Les flacons d’Iclusig 5 mg contiennent 30 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas

Fabricant

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Pays-Bas

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.