1Dénomination du médicament
Veltassa 1 g, poudre pour suspension buvable Veltassa 8,4 g, poudre pour suspension buvable Veltassa 16,8 g, poudre pour suspension buvable Veltassa 25,2 g, poudre pour suspension buvable
2Composition qualitative et quantitative
Veltassa 1 g, poudre pour suspension buvable
Chaque sachet contient 1 g de patiromer (sous forme de patiromer sorbitex calcium).
Veltassa 8,4 g, poudre pour suspension buvable
Chaque sachet contient 8,4 g de patiromer (sous forme de patiromer sorbitex calcium).
Veltassa 16,8 g, poudre pour suspension buvable
Chaque sachet contient 16,8 g de patiromer (sous forme de patiromer sorbitex calcium.)
Veltassa 25,2 g, poudre pour suspension buvable
Chaque sachet contient 25,2 g de patiromer (sous forme de patiromer sorbitex calcium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour suspension buvable. Poudre de couleur blanc cassé à marron clair avec quelques particules blanches.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Veltassa est indiqué pour le traitement de l’hyperkaliémie chez l’adulte et les adolescents âgés de 12 à 17 ans.
4.2Posologie et mode d'administration
Le délai d’action de Veltassa est de 4 à 7 heures après l’administration. Il ne doit pas remplacer le traitement d’urgence d’une hyperkaliémie mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4)
Posologie
Veltassa est administré une fois par jour. La dose initiale recommandée de Veltassa varie avec l’âge. Plusieurs sachets peuvent être nécessaires pour atteindre la dose souhaitée.
La dose quotidienne peut être ajustée à des intervalles d’une semaine ou plus, en fonction du taux de potassium sérique et de la plage cible souhaitée. Le potassium sérique doit être surveillé si cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4). La durée du traitement doit être individualisée par le médecin traitant en fonction du contrôle du potassium sérique. Si le potassium sérique chute sous la plage souhaitée, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté.
L’administration de Veltassa doit être éloignée de 3 heures de la prise d’autres médicaments administrés par voie orale (voir rubrique 4.5).
Adultes La dose initiale recommandée est de 8,4 g de patiromer une fois par jour. La dose quotidienne peut être augmentée ou diminuée de 8,4 g si nécessaire, pour atteindre la plage cible souhaitée, jusqu’à une dose maximale de 25,2 g par jour.
Adolescents âgés de 12 à 17 ans La dose initiale recommandée est de 4 g de patiromer une fois par jour. Ajuster la dose quotidienne de patiromer en fonction du taux de potassium sérique et la plage cible souhaitée, jusqu’à une dose maximale de 25,2 g par jour. Il est recommandé d’utiliser des sachets de 8,4 g de patiromer si des doses supérieures à 7 g sont nécessaires.
Oubli d’une dose En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible le même jour. La dose oubliée ne doit pas être prise avec la dose suivante.
Populations particulières
Personnes âgées Aucune directive particulière de dose ou d’administration n’est recommandée pour cette population.
Patients dialysés Les données sur l’utilisation du patiromer chez des patients dialysés sont limitées. Aucune directive particulière de dose ou d’administration n’a été appliquée à ces patients lors des essais cliniques. Aucun patient pédiatrique dialysé n’a été traité avec le patiromer.
Patients en insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) Le patiromer a été étudié uniquement chez un nombre limité de patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <15 mL/min/1,73 m².
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du patiromer chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Les données chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans sont limitées à une exposition de 6 mois. Par conséquent, un traitement de plus de 6 mois doit être instauré avec précaution chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale.
Veltassa doit être mélangé avec de l’eau et agité pour obtenir une suspension de consistance uniforme. Les volumes totaux recommandés pour la préparation de la suspension sont établis en fonction de la dose :
- 1 g de patiromer : 10 mL
- 2 g de patiromer : 20 mL
- 3 g de patiromer : 30 mL
- 4 g de patiromer : 40 mL
- > 4 g de patiromer : 80 mL
La suspension doit être préparée en respectant les étapes suivantes :
- La première moitié du volume recommandé pour la dose requise doit être versée dans un verre et la dose complète de patiromer doit être ajoutée puis agitée.
- La deuxième moitié du volume recommandé doit être ajoutée et la suspension doit être agitée à nouveau vigoureusement.
La poudre ne se dissout pas. Il est possible d’ajouter davantage d’eau au mélange, selon le besoin, pour obtenir la consistance souhaitée. Cependant, des volumes plus importants peuvent contribuer à une sédimentation accélérée de la poudre.
Le mélange doit être bu dans l’heure suivant la préparation de la suspension initiale. S’il reste de la poudre dans le verre après avoir bu, rajouter de l’eau, agiter la suspension et la boire immédiatement. Cette opération peut être répétée si nécessaire pour s’assurer que toute la dose est administrée.
Selon les préférences personnelles, il est possible de remplacer l’eau par les liquides ou aliments mous suivants pour préparer le mélange en procédant comme décrit ci-dessus : jus de pomme, jus de canneberge (cranberry), jus d’ananas, jus d’orange, jus de raisin, jus de poire, nectar d’abricot, nectar de pêche, yaourt, lait, épaississant (par exemple, amidon de maïs), compote de pommes, crème à la vanille et au chocolat.
La teneur en potassium des liquides ou aliments mous utilisés pour préparer le mélange doit être prise en compte dans le cadre des recommandations nutritionnelles sur l’apport en potassium pour chaque patient. En général, le jus de canneberge (cranberry) doit être consommé avec modération (par exemple moins de 400 mL par jour), en raison de son interaction potentielle avec d’autres médicaments.
Ce médicament peut être pris pendant ou en dehors des repas. Il ne doit pas être chauffé (par ex. au four à micro-ondes) ni ajouté à des aliments ou des liquides réchauffés. Il ne doit pas être pris sous sa forme sèche.
Administration par sonde nasogastrique (NG) ou par sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (GPE) : Pour des doses allant jusqu’à 8,4 g de patiromer, la suspension doit être préparée comme décrit ci- dessus dans la rubrique concernant l’administration orale. Pour des doses au-delà de 8,4 g et jusqu’à 16,8 g de patiromer, un volume total de 160 mL doit être utilisé, et 240 mL pour des doses au-delà de 16,8 g et jusqu’à 25,2 g de patiromer. Ces volumes permettent à la suspension de s’écouler facilement à travers les sondes. La suspension est compatible avec les sondes en polyuréthane, silicone et chlorure de polyvinyle. Le diamètre recommandé des sondes est de 2,17 mm (6,5 Fr) minimum. Après administration, la sonde doit être rincée avec de l’eau. Pour les instructions d’élimination, voir rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Taux faible de magnésium
Dans les essais cliniques, des valeurs de magnésium sérique < 1,4 mg/dL (0,58 mmol/L) ont été observées chez 7,1% des patients adultes traités par patiromer avec 0,3 % des patients développant un taux de magnésium sérique <1,0 mg/dL (0,4 mmol/L). Les diminutions moyennes du magnésium sérique étaient inférieures ou égales à 0,137 mg/dL (0,0564 mmol/L). Dans un essai clinique avec des patients pédiatriques, la diminution moyenne du magnésium sérique à la semaine 26 était de 0,35 mg/dL (0,1440 mmol/L). Aucun patient n’a atteint un taux de magnésium sérique <1,4 mg/dL (0,58 mmol/L) au cours de cet essai clinique pédiatrique.
Le magnésium sérique doit être surveillé pendant au moins 1 mois après l’instauration du traitement et, si cliniquement indiqué, pendant le traitement et une supplémentation en magnésium doit être envisagée chez les patients qui développent des taux faibles de magnésium sérique (voir rubrique 4.8).
Affections gastro-intestinales
Les patients présentant des antécédents d’occlusion intestinale, ayant fait l’objet d’une intervention chirurgicale gastro-intestinale majeure, atteints d’affections gastro-intestinales graves ou de troubles de la déglutition n’ont pas été inclus dans les essais cliniques. Une ischémie gastro-intestinale, une nécrose et/ou une perforation intestinale ont été signalées avec d’autres ligands du potassium. Les bénéfices et les risques de l’administration de patiromer doivent être soigneusement évalués chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’affections gastro-intestinales graves ou présentant des antécédents de ces affections, avant et pendant le traitement.
Arrêt du patiromer
Lors de l’arrêt du patiromer, les taux de potassium sérique peuvent augmenter, entrainant une hyperkaliémie récurrente, en particulier si le traitement par inhibiteur du système rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA) est poursuivi. Il convient d’informer les patients qu’ils ne doivent pas arrêter le traitement sans consulter leur médecin. Des augmentations du potassium sérique peuvent se produire dès 2 jours après la dernière dose de patiromer. Les informations sur les taux de potassium sérique chez les patients pédiatriques arrêtant le patiromer sont limitées.
Taux de potassium sérique
Le potassium sérique doit être surveillé, selon la pratique habituelle lorsque la situation clinique l’exige, notamment après que des modifications ont été apportées à des médicaments ayant un effet sur la concentration sérique en potassium (par ex. inhibiteurs du SRAA ou diurétiques) et après adaptation posologique ou arrêt du patiromer.
Limite des données cliniques
Hyperkaliémie sévère L’expérience chez les patients présentant des concentrations sériques en potassium supérieure à 6,5 mmol/L est limitée. Dans la population pédiatrique, l’expérience est limitée aux patients présentant des concentrations sériques en potassium maximales de 6,2 mmol/L. Veltassa ne doit pas être utilisée comme traitement d’urgence d’une hyperkaliémie potentiellement mortelle en raison du délai d’action (voir rubrique 4.2).
Exposition à long terme Les données d’essais cliniques chez des adultes avec une exposition d’un an ou plus sont limitées. Les essais cliniques chez des patients pédiatriques n’ont pas excédé 6 mois d’exposition. Par conséquent, un traitement de plus de 6 mois doit être instauré avec précaution chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans.
Informations sur le sorbitol
Veltassa contient du sorbitol dans le cadre du complexe contre-ion. La teneur en sorbitol est d’environ 4 g (10,4 kcal) pour 8,4 g de patiromer et environ 0,5 g (1,2 kcal) pour 1 g de patiromer.Les patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Informations sur le calcium
Veltassa contient du calcium dans le cadre du complexe contre-ion. Le calcium est partiellement libéré et une partie peut être absorbée (voir rubrique 5.1). Les bénéfices et les risques de l’administration de ce médicament doivent être soigneusement évalués chez les patients adultes et pédiatriques présentant un risque d’hypercalcémie. Le calcium sérique doit être surveillé pendant au moins 1 mois après le début du traitement et, si cliniquement indiqué, pendant le traitement si cliniquement indiqué.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet du patiromer sur les autres médicaments
Le patiromer est capable de se lier à certains médicaments co-administrés par voie orale, ce qui pourrait diminuer leur absorption gastro-intestinale. Une augmentation de la biodisponibilité des médicaments co-administrés n’a pas été observée dans les études d’interactions médicamenteuses réalisées. Comme le patiromer n’est ni absorbé ni métabolisé par l’organisme, ses effets sur l’action d’autres médicaments sont limités.
À titre de précaution et sur la base des données résumées ci-dessous, la prise de patiromer doit donc se faire à distance d’au moins 3 heures de la prise orales d’autres médicaments.
Etudes in vivo
L’administration concomitante de patiromer n’a pas affecté la biodisponibilité mesurée par l’aire sous la courbe (ASC) de l’amlodipine, du cinacalcet, du clopidogrel, du furosémide, du lithium, du métoprolol, du triméthoprime, du vérapamil et de la warfarine. La prise séparée de ces médicaments n’est pas nécessaire.
L’administration concomitante de patiromer a montré une réduction de la biodisponibilité de la ciprofloxacine, de la lévothyroxine et de la metformine. Cependant, aucune interaction n’a été observée lorsque le patiromer et ces médicaments étaient pris à 3 heures d’intervalle.
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Etudes in vitro
Les études in vitro n’ont montré aucune interaction potentielle du patiromer avec les substances actives suivantes : allopurinol, amoxicilline, apixaban, acide acétylsalicylique, atorvastatine, azilsartan, bénazépril, bumétadine, canagliflozine, candésartan, captopril, céfalexine, dagagliflozine, digoxine, empagliflozine, énalapril, éplérénone, finérénone, fosinopril, glipizide, irbésartan, lisinopril, losartan, olmesartan, périndopril, phénytoïne, quinapril, ramipril, riboflavine, rivaroxaban, sacubitril, sévélamer, spironolactone, tacrolimus, torasémide, trandolapril et valsartan.
Les études in vitro ont montré une interaction potentielle du patiromer avec le bisoprolol, le carvédilol, le mycophénolate mofétil, le nébivolol, la quinidine et le telmisartan.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du patiromer chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
À titre de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de patiromer pendant la grossesse.
Allaitement
Aucun effet n’est anticipé sur le nouveau-né ou le nourrisson allaité, car l’exposition systémique de la femme allaitante au patiromer est négligeable. Une décision doit être prise quant à l’arrêt de l’allaitement ou à l’arrêt/l’abstention d’un traitement par patiromer, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée disponible sur les effets du patiromer sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fonction de reproduction ou la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le patiromer n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La majorité des Effets Indésirables (EI) signalées dans les essais chez les patients adultes étaient l’hypomagnésémie (1,8 %) et des affections gastro-intestinales, les EI les plus fréquemment signalées étant la constipation (3,7 %), la diarrhée (3 %), la douleur abdominale (1,4 %), les nausées (1,3 %) et la flatulence (1 %). Les affections gastro-intestinales étaient généralement de nature légère ou modérée, ne semblaient pas dépendre de la dose, se résorbaient généralement spontanément ou avec un traitement, et aucune n’a été signalée comme étant grave. L’hypomagnésémie était légère à modérée, avec 0,3 % des patients développant un taux de magnésium sérique < 1 mg/dL (0,4 mmol/L) (voir rubrique 4.4).
Tableau répertoriant les effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques sont répertoriés ci-dessous par système de classe d’organe (SOC) et par fréquence. Voici la classification des fréquences : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classes de systèmes Fréquent Peu fréquent Fréquence d’organes MedDRA indéterminée Troubles du système Hypersensibilité(1,2)
immunitaire Troubles du
métabolisme et de la Hypomagnésémie nutrition Constipation(3)* Diarrhée(4)* Affections gastro-
Douleur abdominale(5) Vomissement intestinales Nausées Flatulence* *Effets indésirables également rapportés dans les essais cliniques pédiatriques 1 EI rapportés après commercialisation. 2 Les réactions d’hypersensibilité incluent une éruption cutanée, de l’urticaire, un gonflement dans la cavité buccale et des lèvres, d’une sévérité légère à modérée. 3 La constipation est un terme global qui combine les termes préférés de constipation et de selles dures. 4 La diarrhée est un terme global pour la diarrhée et les selles fréquentes. 5 La douleur abdominale est un terme global qui combine les termes préférés d’inconfort abdominal, de douleur abdominale, de douleur abdominale dans la partie supérieure et la partie inférieure.
Population pédiatrique
La sécurité du patiromer pour le traitement de l’hyperkaliémie a été étudiée dans un essai clinique unique sur 23 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans. Le profil d’effet indésirable observé chez les patients pédiatriques était globalement comparable au profil de sécurité chez les adultes. La sécurité du patiromer n’a pas été étudiée chez des patients âgés de moins de 6 ans.
Les effets indésirables ont été rapportés chez 4 patients au total : 3 dans la tranche d’âge de 12 à <18 ans et 1 dans la tranche d’âge de 6 à <12 ans. Pour 2 patients, les effets indésirables appartenaient à la classe des troubles gastrointestinaux, c’est-à-dire diarrhée, constipation, selles fréquentes et flatulence. Les autres effets indésirables étaient l’augmentation du calcium sanguin et l’hypokaliémie. Tous ces effets indésirables étaient non graves et de sévérité légère à modérée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - Annexe V.
4.9Surdosage
Des doses excessives de patiromer pouvant entraîner une hypokaliémie, les taux de potassium sérique doivent être surveillés. Le patiromer est excrété après environ 24 à 48 heures, selon la durée moyenne du transit gastro-intestinal. S’il est déterminé qu’une intervention médicale est requise, des mesures appropriées peuvent être envisagées pour restaurer le potassium sérique.
Population pédiatrique
Des doses supérieures à 25,2 g de patiromer par jour pour des adolescents âgés de 12 à 17 ans et supérieures à12 g pour des enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans n’ont pas été étudiées. Des doses excessives de patiromer pouvant entraîner une hypokaliémie, les taux de potassium sérique doivent être surveillés. S’il est déterminé qu’une intervention médicale est requise, des mesures appropriées peuvent être envisagées pour restaurer le potassium sérique.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour le traitement de l’hyperkaliémie et de l’hyperphosphatémie. Code ATC : V03AE09
Mécanisme d’action
Le patiromer est un polymère d’échange de cation non absorbé qui contient un complexe calcium-sorbitol comme contre-ion.
Le patiromer augmente l’excrétion fécale du potassium par la liaison du potassium dans la lumière du tractus gastro-intestinal. La liaison du potassium diminue la concentration en potassium libre dans la lumière gastro-intestinale, ce qui entraîne une réduction des taux de potassium sérique.
Effets pharmacodynamiques
Chez des sujets adultes en bonne santé, le patiromer a entraîné une augmentation dépendante de la dose de l’excrétion fécale du potassium et une diminution correspondante de l’excrétion urinaire du potassium, sans modification du potassium sérique. Une dose de 25,2 g de patiromer administrée une fois par jour pendant 6 jours a entraîné une augmentation moyenne de l’excrétion fécale du potassium de 1 283 mg/jour et une diminution moyenne de l’excrétion urinaire du potassium de 1 438 mg/jour. L’excrétion urinaire quotidienne du calcium a augmenté de 53 mg/jour par rapport à la valeur initiale.
Dans une étude menée en ouvert visant à évaluer le délai d’action, une réduction statistiquement significative du potassium sérique a été observée chez les patients hyperkaliémiques 7 heures après la première dose. Suite à l’arrêt du patiromer, les taux de potassium sont restés stables pendant 24 heures après la dernière dose, puis ont ré-augmenté pendant une période d’observation de 4 jours.
Efficacité et sécurité cliniques
Globalement, dans les essais cliniques de phase 2 et 3 : 99,5 % des patients recevaient un traitement par inhibiteur du SRAA à l’inclusion ; 87,0 % étaient atteints d’insuffisance rénale chronique avec un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2 ; 65,6 % étaient atteints de diabète sucré et 47,5 % d’insuffisance cardiaque.
Étude 1 (OPAL-HK) La sécurité et l’efficacité du patiromer ont été démontrées lors d’une étude randomisée de sevrage, en simple aveugle, en deux parties, qui a évalué ce traitement chez des patients adultes hyperkaliémiques atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) traités par des doses stables d’au moins un inhibiteur du SRAA (inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA], antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II [ARA] ou antagoniste du récepteur de minéralocorticoïde [MRA]).
Dans la partie A, 243 patients ont été traités par patiromer pendant 4 semaines. Les patients avec un potassium sérique initial entre 5,1 mEq/L et < 5,5 mEq/L (mmol/L) ont reçu une dose initiale de 8,4 g de patiromer par jour (sous forme d’une dose fractionnée) et les patients avec un potassium sérique initial entre 5,5 mEq/L et < 6,5 mEq/L ont reçu une dose initiale de 16,8 g de patiromer par jour (sous forme d’une dose fractionnée). La dose a été augmentée selon le besoin d’après le taux de potassium sérique, évalué à partir du jour 3 puis lors de visites hebdomadaires jusqu’à la fin de la période de traitement de 4 semaines, avec l’objectif de maintenir le potassium sérique dans la plage cible (entre 3,8 mEq/L et < 5,1 mEq/L). La moyenne des doses quotidiennes de patiromer était de 13 g et 21 g chez les patients présentant respectivement un potassium sérique entre 5,1 et < 5,5 mEq/L et entre 5,5 et < 6,5 mEq/L.
L’âge moyen des patients était de 64 ans (54 % âgés de 65 ans et plus, 17 % âgés de 75 ans et plus), 58 % des patients étaient des hommes et 98 % étaient d’origine caucasienne. Environ 97 % des patients présentaient une hypertension, 57 % étaient atteints de diabète de type 2 et 42 % étaient en insuffisance cardiaque.
Le tableau 1 présente les taux moyens de potassium sérique et la variation de potassium sérique entre le début de la partie A et après 4 semaines dans la partie A. Pour le critère secondaire d’évaluation de la partie A, 76 % (IC à 95 % : 70 % à 81 %) des patients présentaient un potassium sérique dans la plage cible entre 3,8 mEq/L et < 5,1 mEq/L après 4 semaines dans la partie A.
Tableau 1 : Phase de traitement par patiromer (partie A) : critère principal d’évaluation Potassium initial
5,1 à < 5,5 mEq/L 5,5 à < 6,5 mEq/L Population globale
(n=90) (n=147) (n=237)
Potassium sérique (mEq/L) Valeur initiale,
5,31 (0,57) 5,74 (0,40) 5,58 (0,51) moyenne (écart type) Variation entre la
−0,65 ± 0,05 −1,23 ± 0,04 −1,01 ± 0,03 valeur initiale et la semaine 4, moyenne
(−0,74, −0,55) (−1,31, −1,16) (−1,07, −0,95) ± ET (IC à 95 %)
Valeur p < 0,001
Dans la partie B, 107 patients avec un potassium sérique initial dans la partie A entre 5,5 mEq/L et < 6,5 mEq/L, dont le potassium sérique était dans la plage cible (entre 3,8 mEq/L et < 5,1 mEq/L) après 4 semaines dans la partie A et recevant encore un traitement par inhibiteur du SRAA ont été randomisés pour poursuivre le patiromer ou pour recevoir un placebo pendant 8 semaines afin d’évaluer l’effet du sevrage du patiromer sur le potassium sérique. Chez les patients randomisés sur le patiromer, la dose quotidienne moyenne était de 21 g au début de la partie B et pendant la partie B.
Le critère principal d’évaluation de la partie B était la variation du potassium sérique entre la valeur initiale de la partie B et la première visite à laquelle le potassium sérique du patient était pour la première fois en dehors de la plage entre 3,8 et < 5,5 mEq/L ou après 4 semaines dans la partie B si le potassium sérique du patient restait dans la plage. Dans la partie B, le potassium sérique chez les patients sous placebo a augmenté de manière significative par rapport aux patients qui ont poursuivi le patiromer (p < 0,001).
Le nombre de patients ayant développé un potassium sérique ≥ 5,1 mEq/L à un moment quelconque de la partie B était plus élevé sous placebo (91 % [IC à 95 % : 83 % à 99 %]) que sous patiromer (43 % [IC à 95 % : 30 % à 56 %]), p < 0,001. Le nombre de patients ayant développé un potassium sérique ≥ 5,5 mEq/L à un moment quelconque de la partie B était plus élevé sous placebo (60 % [IC à 95 % : 47 % à 74 %]) que sous patiromer (15 % [IC à 95 % : 6 % à 24 %]), p < 0,001.
Le potentiel du patiromer à faciliter la prise concomitante d’uninhibiteur du SRAA a également été évalué dans la partie B : parmi les sujets recevant le placebo, 52 % ont arrêté leur traitement par inhibiteur du SRAA en raison d’une hyperkaliémie récurrente, par rapport à 5 % des sujets traités par patiromer.
Étude 2 (AMETHYST-DN) L’effet du traitement par patiromer pendant une durée maximale de 52 semaines a été évalué lors d’une étude menée en ouvert chez 304 patients hyperkaliémiques atteints d’IRC et de diabète de type 2, et sous dose stable d’un inhibiteur du SRAA. L’âge moyen des patients était de 66 ans (59,9 % âgés de 65 ans et plus, 19,7 % âgés de 75 ans et plus), 63 % des patients étaient des hommes et tous étaient d’origine caucasienne. Les diminutions du potassium sérique sous traitement par patiromer se sont maintenues sur 1 an de traitement chronique comme le montre la figure 1, avec une faible incidence d’hypokaliémie (2,3 %), et la majorité des patients ont atteint (97,7 %) et conservé les taux de potassium sérique ciblés (globalement pendant la période d’entretien, le potassium sérique était dans la plage cible pendant environ 80 % du temps). Chez les patients avec un potassium sérique initial entre > 5,0 mEq/L et 5,5 mEq/L ayant reçu une dose initiale de 8,4 g de patiromer par jour, la dose quotidienne moyenne était de 14 g ; chez ceux avec un potassium sérique initial entre > 5,5 mEq/L et < 6,0 mEq/L ayant reçu une dose initiale de 16,8 g de patiromer par jour, la dose quotidienne moyenne était de 20 g pendant toute l’étude.
Figure 1. Potassium sérique moyen (IC à 95 %) au cours du temps K+ sérique initial entre > 5,0 et 5,5 mEq/L K+ sérique initial entre > 5,5 et < 6,0 mEq/L
Potassium sérique moyen (IC à 95 %) (mEq/L)
Suivi
Visite de l’étude (semaine) (jour) Nombre de sujets :
Strate K+ inférieure : 218 199 192 175 168 161 161 163 158 156 151 148 149 145 131 126 Strate K+ supérieure : 83 73 70 65 62 62 62 61 53 53 53 52 49 49 48 47
Étude 3 (PEARL-HF) La capacité du patiromer à faciliter la prise concomitante de spironolactone a été analysée dans le cadre d’une étude randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo chez des patients insuffisants cardiaques pour lesquels la prescription de MRA était cliniquement indiquée. Les patients ont débuté la spironolactone à 25 mg/jour en même temps que le traitement randomisé (patiromer 12,6 g deux fois par jour ou placebo), et la dose a été augmentée à 50 mg/jour après le jour 14 en cas de potassium sérique >3,5 et ≤5,1 mEq/L. Parmi les 105 patients randomisés qui ont reçu le traitement pendant l’étude (patiromer 56 ; placebo 49), l’âge moyen était de 68,3 ans, 60,6 % étaient des hommes, 97,1 % étaient d’origine caucasienne et le DFGe moyen était de 81,3 mL/min. Les valeurs moyennes de potassium sérique initial étaient de 4,71 mEq/L pour le patiromer et de 4,68 mEq/L pour le placebo.
La variation du potassium sérique entre le début et la fin de la période de traitement de 28 jours, qui est le critère d’efficacité principal, était significativement plus faible (p<0,001) dans le groupe patiromer (moyenne des moindres carrés [erreur-type de la moyenne] : −0,21 [0,07] mEq/L) que dans le groupe placebo (moyenne des moindres carrés [erreur-type de la moyenne] : +0,23 [0.07] mEq/L).Dans le groupe patiromer, le nombre de patients présentant des valeurs de potassium sérique >5,5 mEq/L était en outre moins élevé (7,3 % contre 24,5 % ; p = 0,027) et le nombre de patients sous spironolactone 50 mg/jour était plus important (90,9 % contre 73,5 %, p = 0,022).
Étude 4 (AMBER) La capacité du patiromer à faciliter la prise concomitante de spironolactone chez les patients atteints d’hypertension résistante et d’IRC a été analysée plus en détail dans le cadre d’une étude randomisée, en double insu et contrôlée contre placebo menée sur 12 semaines. Les patients normokaliémiques ont débuté un traitement par spironolactone à 25 mg u par jour en même temps que leur traitement randomisé (patiromer 8,4 g par jour ou placebo). Le patiromer/placebo a été adapté chaque semaine (jusqu’à 25,2 g par jour) pour maintenir le potassium sérique ≥ 4,0 mEq/L et ≤ 5,1 mEq/L. À la
Semaine 3 ou par la suite, la dose de spironolactone a été augmentée à 50 mg par jour pour les sujets présentant une pression artérielle systolique ≥ 120 mmHg et un potassium sérique ≤ 5,1 mEq/L.
Sur les 295 patients randomisés recevant le traitement à l’étude (patiromer 147 ; placebo 148), l’âge moyen était de 68,1 ans, 51,9 % étaient des hommes, 98,3 % étaient d’origine caucasienne et le DFGe moyen était de 35,73 mL/min/1,73 m2. Au moment de la randomisation, les valeurs moyennes de potassium sérique initial étaient de 4,74 mEq/L pour le patiromer et de 4,69 mEq/L pour le placebo. Le critère d’efficacité principal, la proportion de sujets restant sous spironolactone à la Semaine 12, était significativement plus élevé (p < 0,0001) dans le groupe patiromer (85,7 %) que dans le groupe placebo (66,2 %). Un nombre significativement plus élevé de patients ont reçu 50 mg/jour de spironolactone (69,4 % contre 51,4 %).
Dans l’ensemble, les patients du groupe patiromer ont continué à prendre de la spironolactone 7,1 jours de plus (IC à 95 % 2,2 à 12,0 ; p = 0,0045) par rapport au groupe placebo et ont reçu des doses cumulées de spironolactone significativement plus élevées (2 942,3 (ET 80,1) mg contre 2 580,7 (ET 95,8) mg, p = 0,0021).
Il y a eu également significativement moins de patients présentant des valeurs de potassium sérique ≥ 5,5 mEq/L dans le groupe patiromer (35,4 % contre 64,2 %, p < 0,001).
À la Semaine 12, la pression artérielle systolique moyenne avait diminué de 11,0 mmHg (écart type 15,34) dans le groupe spironolactone + placebo et de 11,3 mmHg (écart type 14,11) dans le groupe spironolactone + patiromer. Ces diminutions par rapport à l’inclusion ont été statistiquement significatives au sein de chaque groupe de traitement (p < 0,0001), mais non statistiquement significatives entre les groupes.
Effet de la nourriture
Au cours d’une étude ouverte, 114 patients atteints d’hyperkaliémie ont été randomisés dans des groupes aléatoires : un groupe prenant du patiromer une fois par jour avec nourriture et un groupe sans nourriture. Le taux de potassium sérique à la fin du traitement, la variation du taux de potassium sérique par rapport aux valeurs du début et la dose moyenne de patiromer étaient similaires dans les deux groupes.
Population pédiatrique
Une étude ouverte, avec de à doses multiples, a évalué l’efficacité, la sécurité et la tolérance du patiromer pour suspension buvable chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à <18 ans atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés et atteints d’hyperkaliémie. Les patients présentant un diagnostic ou une chirurgie gastrointestinale sévères étaient exclus. L’étude comprenait 2 phases de traitement ; une phase initiale de recherche de dose de 14 jours, suivie d’une phase de traitement à long terme (LT) allant jusqu’à 24 semaines pour un total de 26 semaines de traitement. L’étude comportait deux groupes d’âge de 12 à <18 ans et de 6 à <12 ans, et les doses initiales de patiromer pour chaque groupe d’âge étaient déterminées en fonction des poids médians. Le patiromer était administré une fois par jour sous forme de poudre pour suspension buvable.
Au total, 23 patients (14 patients âgés de 12 à <18 ans et 9 patients âgés de 6 à <12 ans) ont complété la phase de recherche de dose, et 21 patients (12 patients âgés de 12 à <18 ans et 9 patients âgés de 6 à <12 ans) ont complété la phase de traitement LT. Aucun patient n’a arrêté l’étude pour des raisons de sécurité. Le critère principal d’efficacité de cette étude était la variation des taux de potassium sérique au Jour 14. Dans les deux groupes d’âge, une baisse des taux de potassium a été observée au Jour 14 : la variation moyenne de potassium (SD) était de -0,50 (0,542) mEq/L pour les patients âgés de 12 à <18 ans et de -0,14 (0,553) mEq/L pour les patients âgés de 6 à <12 ans et était maintenue tout au long de l’étude pendant le traitement (Figure 2).
Les critères secondaires d’efficacité étaient la proportion de patients présentant un potassium sérique dans les cibles souhaitées (3,8 to 5,0 mEq/L) au Jour 14 (phase de recherche de dose) et lors des visites
à tout moment jusqu’au mois 6 (phase de traitement LT). Dans le groupe d’âge 12 à <18 ans, 50,0% et 81,8% des patients ont atteint les taux de potassium sérique dans les cibles souhaitées au Jour 14 et à la Semaine 26, respectivement. La dose de patiromer de 4,2 g/jour semble être une dose initiale appropriée pour ce groupe. Dans le groupe d’âge 6 à <12 ans, seulement 12,5% et 22,2% des patients ont atteint les taux de potassium sérique dans les cibles souhaitées au Jour 14 et à la Semaine 26, respectivement.
Figure 2. Taux moyens de potassium sérique (IC de ±95%) (population de tolérance, n=23)
7
Potassium sérique (mEq/L) 6
Serum Potassium (mEq/L) 5
4 BLᵃa J7
REF D7 D14 J14 W3
S3 W5
S5 W7
S7 W10
S10 W14
S14 W18
S18 W22
S22 W26 FU1
S26 FU2ᵇ
Suivi1 Suivi2b Visite Visit Cohorte Cohort 11(Âges (Ages1212à < to18) : Dose
<18): initialeDose
Starting 4,2 g/jour
4.2 g/day Cohorte 2 (Âges
Cohort 2 6 à < 612)
(Ages to:<12):
Dose initiale Starting2 g/jour Dose 2 g/day
Remarque : a La valeur de référence était la dernière valeur non manquante au laboratoire central d’analyse, recueillie avant la date et l’heure de la première dose de patiromer. b Le suivi 2 était une visite optionnelle et pouvait être un appel téléphonique.
Les données de potassium sérique le jour de la dialyse ou après ont été exclues. REF=référence ; IC=intervalle de confiance ; J=Jour ; S=semaine.
Dans le groupe d’âge 12 à <18 ans, au Jour 14 et à la fin du traitement, la dose médiane prescrite de patiromer était de 4,2 et de 8,4 g/jour et la variation moyenne du potassium sérique était de -0,50 et de -1,08 mEq/L, respectivement. Dans le groupe d’âge 6 à <12 ans, au Jour 14 et à la fin du traitement, la dose médiane prescrite de patiromer était de 6,0 et de 8,0 g/jour, et la variation moyenne du potassium sérique était de -0,14 et de -0,50 mEq/L, respectivement. Chez les patients âgés de 12 à 17 ans, les résultats dose-réponse ont semblé qualitativement montrer qu’une dose plus élevée de patiromer était associée à une réduction plus importante du potassium sérique pendant un intervalle de traitement. Cependant, dans le groupe d’âge 6 à <12 ans, les résultats de la recherche de dose n’étaient pas concluants. Une évaluation approfondie de patiromer chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans est donc requise pour établir un rapport bénéfice – risque.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Veltassa chez les enfants de moins de 6 ans dans le traitement de l’hyperkaliémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Le patiromer agit en fixant le potassium dans le tractus gastro-intestinal, la concentration sérique n’est donc pas significative pour son efficacité. En raison des caractéristiques d’insolubilité et de non-absorption de ce médicament, de nombreuses études pharmacocinétiques classiques ne peuvent pas être réalisées.
Le patiromer est éliminé environ 24 à 48 heures après la prise, selon la durée moyenne du transit gastro-intestinal.
5.3Données de sécurité préclinique
Lors d’études avec radiomarqueur menées chez le rat et le chien, le patiromer n’a pas été absorbé de façon systémique et a été éliminé dans les selles. Une analyse quantitative par autoradiographie du corps entier réalisée chez le rat a démontré que la radioactivité se limitait au tractus gastro-intestinal, avec aucune radioactivité détectable dans d’autres tissus ou organes.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Le patiromer n’était pas génotoxique dans le test de mutation inverse (test d’Ames), le test d’aberration chromosomique ou le test du micronoyau chez le rat.
Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Gomme de xanthane (pour des informations sur le sorbitol, voir rubrique 4.4)
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).
En cas de conservation de Veltassa à température ambiante (inférieure à 25°C), Veltassa doit être utilisé dans les 6 mois suivant sa sortie du réfrigérateur.
Quelles que soient les conditions de conservation, Veltassa ne doit pas être utilisé après la date de péremption imprimée sur le sachet.
Le mélange doit être bu dans l’heure suivant la préparation de la suspension initiale.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Veltassa 1 g poudre pour suspension buvable
1 g de patiromer, sous forme de poudre dans des sachets composés de cinq couches : polyéthylène, aluminium, polyéthylène, polyester et papier.
Présentation : boîtes de 60 sachets.
Veltassa 8,4 g poudre pour suspension buvable
8,4 g de patiromer, sous forme de poudre dans des sachets composés de cinq couches : polyéthylène, aluminium, polyéthylène, polyester et papier.
Présentations : boîtes de 30, 60 ou 90 sachets et conditionnements multiples de 3 boîtes, contenant chacune 30 sachets.
Veltassa 16,8 g poudre pour suspension buvable
16,8 g de patiromer sous forme de poudre dans des sachets composés de cinq couches : polyéthylène, aluminium, polyéthylène, polyester et papier.
Présentations : boîtes de 30, 60 ou 90 sachets.
Veltassa 25,2 g poudre pour suspension buvable
25,2 g de patiromer sous forme de poudre dans des sachets composés de cinq couches : polyéthylène, aluminium, polyéthylène, polyester et papier.
Présentations : boîtes de 30, 60 ou 90 sachets.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur <sur le plan local>.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris La Défense Cedex France
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/17/1179/001 EU/1/17/1179/002 EU/1/17/1179/003 EU/1/17/1179/004 EU/1/17/1179/005 EU/1/17/1179/006 EU/1/17/1179/007 EU/1/17/1179/008 EU/1/17/1179/009 EU/1/17/1179/010 EU/1/17/1179/011
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 juillet 2017 Date du dernier renouvellement : 24 mars 2022
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.