1Dénomination du médicament
Nitisinone MDK 2 mg, gélules Nitisinone MDK 5 mg, gélules Nitisinone MDK 10 mg, gélules Nitisinone MDK 20 mg, gélules
2Composition qualitative et quantitative
Nitisinone MDK 2 mg, gélules
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
Nitisinone MDK 5 mg, gélules risé Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
Nitisinone MDK 10 mg, gélules auto Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
Nitisinone MDK 20 mg, gélules s Chaque gélule contient 20 mg de nitisinone. pl u n' Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. es
3FORME PHARMACEUTIQUE t
Gélule. en t Les gélules contiennent une poudre blanche à blanc cassé.
am Nitisinone MDK 2 mg, gélules
Gélules de couleur blanche, opaque (de 15,7 mm) portant l’inscription à l’encre noire «2 mg » sur le ic capuchon et « Nitisinone » sur le corps. éd Nitisinone MDK 5 mg, gélules m Gélules de couleur blanche, opaque (de 15,7 mm) portant l’inscription «5 mg » à l’encre noire sur le capuchon et « Nitisinone » sur le corps. e C Nitisinone MDK 10 mg, gélules
Gélules de couleur blanche, opaque (de 15,7 mm) portant l’inscription 10 mg » à l’encre noire sur le capuchon et « Nitisinone » sur le corps.
Nitisinone MDK 20 mg, gélules
Gélules de couleur blanche, opaque (de 15,7 mm) portant l’inscription 20 mg » à l’encre noire sur le capuchon et « Nitisinone » sur le corps.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement de patients adultes et pédiatriques (quel que soit l’âge) avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.
Posologie risé Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une au maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides
aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8). to La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à s administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé pl d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids u corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
Ajustement de la dose n' es Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de t succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-fœtoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être en augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids t corporel /jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients. am En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel. ic Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une éd administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles m [soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire]. e Groupes particuliers de patients C Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.
Population pédiatrique La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
Mode d’administration
Voie orale.
La gélule peut être ouverte et son contenu dispersé dans une petite quantité d’eau ou d’aliments juste avant la prise.
D’autres formes pharmaceutiques sont disponibles pour les patients pédiatriques ayant des difficultés à avaler les gélules.
Si le traitement par nitisinone est instauré avec de la nourriture, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique 4.5.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
ris Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3). é
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
au Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont
recommandés en cas d’effets indésirables. to Surveillance des taux de tyrosine plasmatique s
pl Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer un traitement par nitisinone u puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste. Il faut
n' impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les es concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse t 500 µmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’état clinique du patient.
Surveillance hépatique en t am La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en alpha-fœtoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement ic est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-fœtoprotéine ou des nodules éd hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires pour écarter la possibilité d’une tumeur hépatique maligne. m Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes e Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, C puisque quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l’évaluation clinique.
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la phénytoïne, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du tolbutamide d’un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4).
ris La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone) é et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un facteur 1,7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2). au Aucune étude formelle portant sur des interactions avec l’alimentation n’a été réalisée avec les gélules to de Nitisinone MDK. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l’alimentation durant les études d’efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinone avec les gélules de Nitisinone MDK est instauré avec l’alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes s conditions, se référer à la rubrique 4.2.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
pl u Grossesse n' es Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. t Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu. Nitisinone MDK ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la en nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain. t Allaitement am On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En ic conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le éd nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).
m Fertilité
Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité. e C
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La nitisinone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les réactions indésirables touchant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision est altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que l’effet ait disparu.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents. Les autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie. Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.
Liste des effets indésirables Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et en fréquence absolue, sont basés sur les données issues d’un essai clinique et de l’utilisation après la commercialisation. La fréquence se définit comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à ris <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et é fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Classes de systèmes d’organes selon MedDRA Fréquence auEffet indésirable to
Affections hématologiques et du Fréquent Thrombocytopénie,
système lymphatique s leucopénie, granulocytopénie
Peu fréquent Leucocytose
Affections oculaires Fréquent pl u Conjonctivite, opacité
cornéenne, kératite, photophobie, douleur oculaire
Affections de la peau et du tissu n' Peu fréquent es Peu fréquent Blépharite Dermatite exfoliatrice, rash sous-cutané
Investigations Très fréquent t érythémateux, prurit Taux de tyrosine élevés
en Description de certains effets indésirables t Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de am tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu’une opacité cornéenne et des lésions hyperkératosiques. Un régime alimentaire restreint en tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4). ic Dans les études cliniques, les granulocytopénies n’étaient que peu fréquemment sévères (< 0,5 × 109/L) et non associées à des infections. Les effets indésirables dans la classe de systèmes éd d’organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont diminué lors d’un traitement continu par nitisinone. m Population pédiatrique e Le profil de sécurité est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par C nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic de HT-1 est établi. Sur la base de l’étude clinique et des données après commercialisation, aucun élément n’indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
ris Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du
tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16AX04. é Mécanisme d’action auto Dans la HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, une enzyme en amont de la fumarylacétoacétate-hydrolase sur s la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients avec pl HT-1, la nitisinone empêche l’accumulation des produits intermédiaires toxiques, le u maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Chez les patients avec HT1, ces produits intermédiaires sont réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La
n' succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à une accumulation de 5-aminolévulinate. es
Effets pharmacodynamiques t Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de en la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, t une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d’une étude clinique am indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone n’est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée. ic éd Efficacité et sécurité cliniques
m L’étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d’administration dans l’étude était de deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont résumées dans le tableau ci-dessous. e Étude NTBC (N = 250) CÂge au début du traitement 2 ans 4 ans 6 ans
≤ 2 mois 93 % 93 % 93 % ≤ 6 mois 93 % 93 % 93 % > 6 mois 96 % 95 % 95 % Globalement 94 % 94 % 94 %
Les données issues d’une étude utilisée comme contrôle historique (van Spronsen et coll., 1994) ont mis en évidence la probabilité de survie suivante. Âge à l’apparition des symptômes 1 an 2 ans
< 2 mois 38 % 29 % > 2-6 mois 74 % 74 % > 6 mois 96 % 96 %
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d’un hépatome lorsqu’il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé que l’instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d’un hépatome.
Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d’un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :
Étude NTBC (N = 250)
Nombre de patients Probabilité d’absence d’hépatome (intervalle de confiance à 95 %) à
au à 2 ans à 4 ans à 6 ans 2 ans 4 ans 6 ans début Tous les patients
250 155 86 15 98 % (95 ; 100) 94 %ris
(90 ; 98)é 91 % (81 ; 100)
Âge en 193 114 61 8 99 % 99 % 99 % début de traitement
(98 ; 100) auto
(97 ; 100) (94 ; 100)
≤ 24 mois
Âge en 57 41 25 8 92 % 82 % 75 %
début de (84 ; 100)
s (70 ; 95) (56 ; 95)
traitement
> 24 mois pl u Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime n' alimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble des patients âgés de 2 ans et plus. es t Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec en HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou t des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de am la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
5.2 ic Propriétés pharmacocinétiques éd Des études formelles portant sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination n’ont pas m été réalisées avec la nitisinone. Après administration d’une dose unique de gélules de nitisinone (1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique e a été effectuée sur une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que la clairance C était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc- exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2,3 de l’ASC∞ du tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La nitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC∞ de la chlorzoxazone, ce qui indique une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC∞ du métoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC∞ du furosémide a
augmenté d’un facteur 1,7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques 4.4 et 4.5).
D’après les études in vitro, il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu’elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l’OCT2. Aux concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur l’OATP1B1 et l’OATP1B3.
5.3Données de sécurité préclinique
La nitisinone s’est avérée avoir un effet toxique sur l’embryon et le fœtus de souris et de lapin à des doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’une dose 2,5 fois plus
forte que la dose maximale recommandée chez l’homme (2 mg/kg/jour). risé Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs au durant la période de sevrage et ceci à des doses représentant respectivement 125 fois et 25 fois la dose maximale recommandée chez l’homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie des petits à to partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l’exposition par le lait a conduit à une réduction du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée. s Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans pl les études in vitro. Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et u test de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone ne s’est pas révélée carcinogène au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques (TgrasH2). n' es
6DONNÉES PHARMACEUTIQUES t
6.1Liste des excipients
Contenu de la gélule en t am amidon prégélatinisé (maïs)
Enveloppe de la gélule ic
gélatine éd dioxyde de titane (E 171) m Encre d’impression e oxyde de fer noir (E 172), C gommes laques,
6.3Durée de conservation
Nitisinone MDK 2 mg, 5mg et 10 mg, gélules
2 ans.
Nitisinone MDK 20 mg, gélules
3 ans.
Après la première ouverture
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Alternativement, les gélules peuvent être conservées pendant une seule période de 2 mois à une température ne dépassant pas 25°C; au-delà de ce délai, le médicament doit être jeté.
Si la gélule est ouverte Si la gélule est ouverte et son contenu dispersé dans une petite quantité d’eau ou d’aliments (voir rubrique 4.2) la poudre suspendue doit être consommée immédiatement.
6.4Précautions particulières de conservation risé
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière. auto Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur s
pl Flacon en plastique polyéthylène haute densité avec capuchon en plastique polyéthylène faible densité,
contenant 60 gélules. u Chaque carton contient un flacon.
6.6n' es
Précautions particulières d’élimination
t Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7en
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ t MendeliKABS Europe Limited am Unit 3D, North Point House North Point Business Park
New Mallow Road ic Cork, T23 AT2P, Ireland éd
8m
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1217/001 e EU/1/17/1217/002 C EU/1//17/1217/003 EU/1//17/1217/004
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 août 2017 Date du dernier renouvellement :
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
risé auto s pl u n' es t en t am ic éd m Ce
risé auto s ANNEXE IIpl u
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
B. LOTS n' es CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION t
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
en L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ t
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE am UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
ic éd m e C
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Elara Pharmaservices Europe Limited 239 Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin, Dublin D15 KV21, Ireland
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2). risé
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
- LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) auto Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des s dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la pl directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. u D. n' CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT es
- Plan de gestion des risques (PGR) t
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et en interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation t de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
am De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
- à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de ic nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, éd ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
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