2Composition qualitative et quantitative
1 mL contient 4 mg de nitisinone.
Excipients à effet notoire : Chaque mL contient : 0,7 mg (0,03 mmol) de sodium 500 mg de glycérol 1 mg de benzoate de sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Suspension buvable. Suspension opaque blanche légèrement visqueuse.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (quel que soit l’âge) avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
Alcaptonurie (AKU) Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’alcaptonurie (AKU).
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
HT-1 : Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).
Dose initiale pour l’HT-1 La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
Ajustement de la dose pour l’HT-1 Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-fœtoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel /jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients. En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire.
AKU : Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec AKU.
La dose recommandée chez les patients adultes atteints d’AKU est de 10 mg une fois par jour.
Groupes particuliers de patients Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.
Population pédiatrique HT-1 : La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
AKU : La sécurité et l’efficacité d’Orfadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration La suspension est administrée dans la bouche du patient, sans dilution, avec une seringue pour administration orale. Des seringues de 1,5 mL, 3 mL et 6 mL sont comprises dans la boîte pour mesurer la dose en mL conformément à la posologie prescrite. Elles sont graduées tous les 0,05 mL, 0,1 mL et 0,25 mL respectivement. Les tableaux ci-dessous indiquent la conversion des doses (mg/mL) pour les trois tailles de seringue.
Tableaux de conversion des doses correspondant aux trois tailles de seringue pour administration orale :
Seringue Dose d’Orfadin Seringue Dose d’Orfadin Seringue Dose d’Orfadin
pour mg mL pour mg mL pour mg mL
adminis- 1,00 0,25 adminis- 4,0 1,0 adminis- 12,0 3,00
tration tration tration
orale de 1,20 0,30 orale de 4,5 1,1 orale de 13,0 3,25
1,5 mL 1,40 0,35 3 mL 5,0 1,3 6 mL 14,0 3,50
(graduée 1,60 0,40 (graduée 5,5 1,4 (graduée 15,0 3,75
tous les 1,80 0,45 tous les 6,0 1,5 tous les 16,0 4,00
0,05 mL) 2,00 0,50 0,1 mL) 6,5 1,6 0,25 mL) 17,0 4,25
2,20 0,55 7,0 1,8 18,0 4,50
2,40 0,60 7,5 1,9 19,0 4,75
2,60 0,65 8,0 2,0 20,0 5,00
2,80 0,70 8,5 2,1 21,0 5,25
3,00 0,75 9,0 2,3 22,0 5,50
3,20 0,80 9,5 2,4 23,0 5,75
3,40 0,85 10,0 2,5 24,0 6,00
3,60 0,90 10,5 2,6
3,80 0,95 11,0 2,8
4,00 1,00 11,5 2,9
12,0 3,0
Informations importantes concernant les consignes d’utilisation : Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant agitation, le médicament peut avoir l’aspect d’un agglomérat solide avec un surnageant légèrement opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension. Il est important de bien respecter les consignes indiquées dans la rubrique 6.6 pour la préparation et l’administration de la dose afin de garantir l’exactitude de la dose administrée. Il est recommandé que le professionnel de santé conseille le patient ou le soignant sur l’utilisation des seringues pour administration orale pour garantir l’administration du volume correct et s’assurer que la prescription est donnée en mL.
Orfadin est également disponible en gélules de 2 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg, si l’on considère que cette présentation est plus adaptée pour le patient.
Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas, voir rubrique 4.5.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament Aucun(e) aiguille, tubulure pour perfusion ou autre dispositif d’administration parentérale ne doit être relié(e) à la seringue pour administration orale. Orfadin est à administrer par voie orale uniquement.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’effets indésirables.
Surveillance des taux de tyrosine plasmatique Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer un traitement par nitisinone, puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.
HT-1 : Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 µmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’état clinique du patient.
AKU : Chez les patients développant des kératopathies, les taux plasmatiques de tyrosine devront être surveillés. Un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré pour maintenir les taux plasmatiques de tyrosine en dessous de 500 micromoles/L. Par ailleurs, la nitisinone devra être temporairement interrompue et pourra être réintroduite après résolution des symptômes.
Surveillance hépatique HT-1 : La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en alpha-fœtoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-fœtoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-fœtoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires pour écarter la possibilité d’une tumeur hépatique maligne.
Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, chez les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU, puisque quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l’évaluation clinique dans le cadre de l’HT-1.
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la phénytoïne, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Excipients à effet notoire : Glycérol Chaque mL contient 500 mg de glycérol. Une dose de 20 mL de suspension buvable (10 g de glycérol) ou plus, peut provoquer des céphalées, une gêne abdominale et une diarrhée.
Sodium Chaque mL contient 0,7 mg (0,03 mmol) de sodium.
Benzoate de sodium Chaque mL contient 1 mg de benzoate de sodium. L’augmentation de la bilirubine après sa dissociation de l’albumine, due à l’acide benzoïque et à ses sels, peut exacerber un ictère chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme présentant déjà un ictère et entraîner un ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Il est donc très important de réaliser une surveillance étroite des taux plasmatiques de bilirubine chez le nouveau-né. Les taux de bilirubine doivent être mesurés avant le début du traitement : en cas d’élévation significative des taux plasmatiques de bilirubine, en particulier chez les patients prématurés présentant des facteurs de risque tels qu’une acidose et une albuminémie faible, un traitement à l’aide d’une portion correctement pesée
d’une gélule d’Orfadin doit être envisagé en lieu et place de la suspension buvable jusqu’au retour à la normale des taux plasmatiques de bilirubine non conjuguée.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du tolbutamide d’un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4). La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone) et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un facteur 1,7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2).
L’alimentation n’a pas d’influence sur la biodisponibilité de la nitisinone sous forme de suspension buvable, mais la prise du médicament avec l’alimentation réduit la vitesse d’absorption et donne donc lieu à moins de fluctuations des concentrations sériques pendant l’intervalle de prise. Par conséquent, il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas ; voir rubrique 4.2.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu. Orfadin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain.
Allaitement On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Orfadin a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les réactions indésirables touchant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision est altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que l’effet ait disparu.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents chez les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU. Parmi les patients atteints d’HT-1, les autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie. Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.
Liste des effets indésirables Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et en fréquence absolue, sont basés sur les données issues d’essais cliniques portant sur des patients atteints d’HT-1 et d’AKU, et de l’utilisation après la commercialisation chez les patients atteints d’HT-1. La fréquence se définit comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Classes de systèmes Fréquence chez Fréquence chez Effet indésirable
d’organes selon MedDRA les patients les patients
atteints d’HT-1 atteints d’AKU1
Infections et infestations Fréquent Bronchite, pneumonie
Affections hématologiques Fréquent Thrombocytopénie, leucopénie,
et du système lymphatique granulocytopénie
Peu fréquent Leucocytose
Affections oculaires Fréquent Conjonctivite, opacité
cornéenne, kératite, photophobie
Très fréquent2 Kératopathie
Fréquent Très fréquent2 Douleur oculaire
Peu fréquent Blépharite
Affections de la peau et du Peu fréquent Dermatite exfoliatrice, rash
tissu sous-cutané érythémateux
Peu fréquent Fréquent Prurit, rash
Investigations Très fréquent Très fréquent Taux de tyrosine élevés
1 La fréquence est basée sur une étude clinique portant sur l’AKU. 2 Des taux de tyrosine élevés sont associés à une réaction oculaire indésirable. Les patients de l’étude dans l’AKU ne suivaient pas de régime alimentaire à faible teneur en tyrosine ou en phénylalanine.
Description de certains effets indésirables Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu’une opacité cornéenne et des lésions hyperkératosiques chez les patients atteints d’HT-1 et d’AKU. Un régime alimentaire restreint en tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques portant sur l’HT-1, les granulocytopénies n’étaient que peu fréquemment sévères (< 0,5 × 109/L) et non associées à des infections. Les effets indésirables concernant la classe de systèmes d’organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont diminué lors d’un traitement continu par nitisinone.
Population pédiatrique Le profil de sécurité dans l’HT-1 est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est établi. Sur la base de l’étude clinique et des données après commercialisation, aucun élément n’indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16A X04.
Mécanisme d’action La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients atteints d’HT-1 et d’AKU, la nitisinone empêche l’accumulation de métabolites nocifs en aval de la 4‑hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.
Dans l’HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation des produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à une accumulation de 5-aminolévulinate.
Dans l’AKU, l’anomalie biochimique est une carence en homogentisate 1,2‑dioxygénase, la troisième enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation de l’acide homogentisique (AHG), un métabolite nocif, qui, autrement, entraîne une ochronose des articulations et du cartilage et, par conséquent, le développement des signes cliniques de la maladie.
Effets pharmacodynamiques Chez les patients atteints d’HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d’une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone n’est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.
Chez les patients atteints d’AKU, le traitement par la nitisinone réduit l’accumulation d’AHG. Les données disponibles issues d’une étude clinique montrent une réduction de 99,7 % de l’AHG urinaire et une réduction de 98,8 % de l’AHG sérique après traitement par la nitisinone par rapport au groupe contrôle non traité après 12 mois de traitement.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l’HT-1 L’étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d’administration dans l’étude était de deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont résumées dans le tableau ci-dessous. Étude NTBC (N = 250) Âge au début du traitement 2 ans 4 ans 6 ans
≤ 2 mois 93 % 93 % 93 %
≤ 6 mois 93 % 93 % 93 %
> 6 mois 96 % 95 % 95 %
Globalement 94 % 94 % 94 %
Les données issues d’une étude utilisée comme contrôle historique (van Spronsen et coll., 1994) ont mis en évidence la probabilité de survie suivante. Âge à l’apparition des symptômes 1 an 2 ans
< 2 mois 38 % 29 %
> 2-6 mois 74 % 74 %
> 6 mois 96 % 96 %
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d’un hépatome lorsqu’il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé que l’instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d’un hépatome.
Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d’un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :
Étude NTBC (N = 250)
Nombre de patients Probabilité d’absence d’hépatome (intervalle de confiance à 95 %) à
au début à 2 ans à 4 ans à 6 ans 2 ans 4 ans 6 ans
Tous les patients 250 155 86 15 98 % 94 % 91 %
(95 ; 100) (90 ; 98) (81 ; 100)
Âge en début de 193 114 61 8 99 % 99 % 99 %
traitement ≤ 24 mois (98 ; 100) (97 ; 100) (94 ; 100)
Âge en début de 57 41 25 8 92 % 82 % 75 %
traitement > 24 mois (84 ; 100) (70 ; 95) (56 ; 95)
Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime alimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble des patients âgés de 2 ans et plus.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l’AKU L’efficacité et la sécurité de la nitisinone à une dose de 10 mg une fois par jour chez les patients adultes atteints d’AKU ont été démontrées dans une étude de 48 mois, randomisée, avec évaluateur en aveugle, contrôlée par comparaison avec l’absence de traitement, avec groupes parallèles, chez 138 patients (69 patients traités par la nitisinone). Le principal critère d’évaluation était l’effet sur les taux d’AHG urinaires ; une réduction de 99,7 % après traitement par la nitisinone a été constatée au
bout de 12 mois par rapport au groupe contrôle non traité. Le traitement par la nitisinone a montré un effet positif statistiquement significatif sur le cAKUSSI (Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index), la pigmentation oculaire, la pigmentation des oreilles, l’ostéopénie de la hanche et le nombre de régions vertébrales douloureuses par rapport au groupe contrôle non traité. Le cAKUSSI est un score composite comprenant la pigmentation des yeux et des oreilles, les calculs rénaux et prostatiques, la sténose aortique, l’ostéopénie, les fractures osseuses, les ruptures de tendons/ligaments/muscles, la cyphose, la scoliose, les arthroplasties et autres manifestations de l’AKU. Par conséquent, les taux réduits d’AHG chez les patients traités par la nitisinone ont entraîné une réduction du processus ochronotique et réduit les manifestations cliniques, favorisant un ralentissement de la progression de la maladie.
Les événements oculaires tels que la kératopathie et les douleurs oculaires, les infections, les céphalées et la prise de poids ont été signalés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par la nitisinone que chez les patients non traités. La kératopathie a entraîné une interruption temporaire ou définitive du traitement chez 14 % des patients traités par la nitisinone, mais elle a été réversible à l’arrêt de la nitisinone.
Aucune donnée n’est disponible concernant les patients âgés de > 70 ans.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Des études formelles portant sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination n’ont pas été réalisées avec la nitisinone. Après administration d’une dose unique de gélules de nitisinone (1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique sur la population a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que la clairance était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc- exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2,3 de l’ASC∞ du tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La nitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC∞ de la chlorzoxazone, ce qui indique une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC∞ du métoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC∞ du furosémide a augmenté d’un facteur 1,7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques 4.4 et 4.5).
D’après les études in vitro, il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu’elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l’OCT2. Aux concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur l’OATP1B1 et l’OATP1B3.
5.3Données de sécurité préclinique
La nitisinone s’est avérée avoir un effet toxique sur l’embryon et le fœtus de souris et de lapin à des doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’une dose 2,5 fois plus forte que la dose maximale recommandée chez l’homme (2 mg/kg/jour). Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes que la dose maximale recommandée chez l’homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie des
petits à partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l’exposition par le lait a conduit à une réduction du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée.
Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans les études in vitro. Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et test de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone ne s’est pas révélée carcinogène au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques (TgrasH2).
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Hypromellose Glycérol Polysorbate 80 Benzoate de sodium (E211) Acide citrique monohydraté Citrate de sodium Arôme fraise (artificiel) Eau purifiée
6.3Durée de conservation
3 ans. Après première ouverture, la stabilité en cours d’utilisation est d’une seule période de 2 mois à une température ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, le produit doit être jeté.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver en position verticale.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 100 mL en verre brun (type III) muni d’un bouchon à vis de sécurité enfant blanc en PEHD avec bague d’inviolabilité. Chaque flacon contient 90 mL de suspension buvable. Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur de flacon en PEBD et 3 seringues pour administration orale en polypropylène (PP) (1,5 mL, 3 mL et 6 mL).
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant agitation, le médicament peut avoir l’aspect d’un agglomérat solide avec un surnageant légèrement opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension. Il est important de bien respecter les consignes indiquées ci-dessous pour la préparation et l’administration de la dose afin de garantir l’exactitude de la dose administrée.
Trois seringues pour administration orale (1,5 mL, 3 mL et 6 mL) sont fournies pour mesurer la dose prescrite avec précision. Il est recommandé que le professionnel de santé conseille le patient ou le soignant sur l’utilisation des seringues pour administration orale afin de garantir l’administration du volume correct.
Comment préparer un flacon neuf de médicament pour la première utilisation :
Avant de prendre la première dose, le flacon doit être secoué vigoureusement car lors d’une conservation longue les particules forment un agglomérat solide au fond du flacon.
Figure A. Figure B. Figure C.
1. Le flacon doit être sorti du réfrigérateur et la date de sortie du réfrigérateur doit être notée sur l’étiquette du flacon.
2. Le flacon doit être secoué vigoureusement pendant au moins 20 secondes jusqu’à dispersion complète de l’agglomérat solide au fond du flacon (Figure A).
3. Le bouchon à vis de sécurité enfant doit être retiré en le poussant fermement vers le bas et en tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (Figure B).
4. Le flacon ouvert doit être placé en position verticale sur une table et l’adaptateur en plastique doit être fermement enfoncé sur le goulot du flacon aussi loin que possible (Figure C). Le flacon doit être refermé avec le bouchon à vis de sécurité enfant.
Pour les administrations suivantes, voir les instructions ci-dessous, dans « Comment préparer une dose de médicament ».
Comment préparer une dose de médicament
Figure D. Figure E. Figure F.
1. Le flacon doit être secoué vigoureusement pendant au moins 5 secondes (Figure D). 2. Immédiatement après, le flacon doit être ouvert en retirant le bouchon à vis de sécurité enfant. 3. Le piston doit être poussé à fond dans la seringue pour administration orale. 4. Le flacon doit être conservé en position verticale et la seringue doit être insérée dans le trou de
l’adaptateur, en haut du flacon (Figure E).
5. Le flacon doit être retourné la tête en bas avec précaution en laissant la seringue en place (Figure F).
6. Afin de prélever la dose prescrite (mL), le piston doit être tiré doucement vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur du piston soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose (Figure F). Si des bulles d’air sont présentes dans la seringue remplie, le piston doit être repoussé vers le haut jusqu’à ce que les bulles soient chassées. Le piston doit ensuite être tiré à nouveau vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose. 7. Le flacon doit être remis à l’endroit et la seringue doit être retirée en la faisant tourner légèrement pour la sortir du flacon. 8. La dose doit être administrée immédiatement dans la bouche (sans dilution) pour éviter une agglutination dans la seringue. La seringue pour administration orale doit être vidée lentement pour permettre d’avaler ; un jet rapide du médicament peut provoquer une fausse route. 9. Le bouchon à vis de sécurité enfant doit être replacé tout de suite après utilisation. L’adaptateur du flacon ne doit pas être retiré. 10. Le flacon peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C ou au réfrigérateur.
Nettoyage La seringue pour administration orale doit être nettoyée immédiatement à l’eau froide du robinet uniquement et, si nécessaire, le piston peut être poussé et tiré d’avant en arrière. La seringue doit être secouée pour éliminer l’excès d’eau et mise à sécher jusqu’à la prochaine utilisation. Ne pas démonter la seringue pour administration orale.
Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Suède
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 février 2005 Date du dernier renouvellement : 19 janvier 2010
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.