L’ampleur des interactions dans la population pédiatrique est inconnue. Les données d’interactions ci-dessous, recueillies chez des adultes, et les avertissements signalés à la rubrique 4.4 doivent être pris en compte pour la population pédiatrique.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban ; de même, l’administration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Ces associations peuvent entraîner un risque majoré de saignement. L’utilisation de Rivaroxaban Viatris n’est donc pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé, tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, ou un inhibiteur de la protéase du VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).

Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies d’élimination du rivaroxaban, à savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter dans une moindre mesure les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par exemple, l’administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. L’interaction avec la clarithromycine semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).

L’érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l’ASC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. L’interaction avec l’érythromycine semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, l’érythromycine (500 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 1,8 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée, l’érythromycine a entraîné une

augmentation de 2,0 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. L’effet de l’érythromycine s’additionne à celui de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. L’interaction avec le fluconazole semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).

Les données cliniques disponibles avec la dronédarone étant limitées, cette association doit donc être évitée.

Anticoagulants Après administration concomitante d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose unique), un effet additif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests de coagulation (TQ, TCA). L’énoxaparine n’a pas eu d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban. Compte tenu du risque accru de saignement, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4).

AINS/anti-agrégants plaquettaires Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut néanmoins s’avérer plus marquée chez certaines personnes. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et d’acide acétylsalicylique 500 mg. Aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg) n’a été observée lors de l’utilisation de clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été constatée dans un sous-groupe de patients sans corrélation avec les taux d’agrégation plaquettaire, de la P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa. La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont l’acide acétylsalicylique) ou des anti-agrégants plaquettaires car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

ISRS/IRSN Comme avec les autres anticoagulants, il est possible que les patients soient exposés à un risque accru de saignement en cas d’utilisation simultanée d’ISRS ou d’IRSN en raison des effets rapportés de ces médicaments sur les plaquettes. Lors de leur utilisation concomitante au cours du programme clinique du rivaroxaban, des taux numériquement supérieurs d’événements hémorragiques majeurs ou de saignements non majeurs cliniquement pertinents ont été observés dans tous les groupes de traitement.

Warfarine Le passage de la warfarine, un anti-vitamine K (INR de 2,0 à 3,0) au rivaroxaban (20 mg) ou du rivaroxaban (20 mg) à la warfarine (INR de 2,0 à 3,0) a entraîné une augmentation du temps de Quick/INR (Néoplastine) au-delà d’un effet purement additif (des INR individuels allant jusqu’à 12 peuvent être observés), alors que les effets sur le TCA, sur l’inhibition de l’activité du facteur Xa et sur l’ETP (Endogenous Thrombin Potential) ont été additifs. Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban doivent être testés pendant la période de relais, l’activité anti-facteur Xa, le PiCT et le Hep test peuvent être utilisés, ces tests n’ayant pas été affectés par la warfarine. Dès le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris le TQ, le TCA, l’inhibition de l’activité du facteur Xa et l’ETP) ont reflété uniquement les effets du rivaroxaban.

Si les effets pharmacodynamiques de la warfarine doivent être testés pendant la période de relais, la mesure de l’INR peut être utilisée à la Cmin du rivaroxaban (24 heures après la prise précédente du rivaroxaban), ce test n’étant affecté que de façon minime par le rivaroxaban pendant cette période. Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.

Inducteurs du CYP3A4 L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP 3A4, a entraîné une diminution d’environ 50 % de l’ASC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante de rivaroxaban et d’autres inducteurs puissants du CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum), par ex.) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. En conséquence, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée à moins que le patient ne bénéficie d’une surveillance étroite des signes et symptômes de thrombose.

Autres traitements concomitants Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou d’oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du CYP, tels que le CYP3A4.

Effets sur les analyses de laboratoire Les valeurs des paramètres de la coagulation (TQ, TCA, Hep test, par ex.) sont modifiées comme le laisse prévoir le mode d’action du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).

Grossesse La sécurité et l’efficacité de Rivaroxaban Viatris n’ont pas été établies chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque intrinsèque de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, Rivaroxaban Viatris est contre- indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban.

Allaitement La sécurité et l’efficacité de Rivaroxaban Viatris n’ont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, Rivaroxaban Viatris est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Rivaroxaban Viatris.

Fertilité Aucune étude spécifique n’a été menée chez l’homme pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fertilité. Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).

Rivaroxaban Viatris a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que des syncopes (fréquence : peu fréquent) et des sensations vertigineuses (fréquence : fréquent) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ces effets indésirables ne doivent pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.

Chez les adultes, de rares cas de surdosage à des doses allant jusqu’à 1 960 mg ont été signalés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou autre effet indésirable (voir rubrique « Prise en charge des saignements »). Les données disponibles chez les enfants sont limitées. À des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus

de rivaroxaban, et en raison de l’absorption limitée du produit, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l’exposition plasmatique moyenne est attendu chez les adultes. Cependant, aucune donnée n’est disponible concernant les doses suprathérapeutiques chez les enfants.

Un agent de réversion spécifique (andexanet alpha) permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban est disponible pour les adultes, mais son utilisation n’est pas établie chez les enfants (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d’andexanet alpha). L’utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l’absorption en cas de surdosage au rivaroxaban.

Prise en charge des saignements En cas de survenue d’une complication à type de saignement chez un patient recevant du rivaroxaban, l’administration suivante du rivaroxaban doit être différée ou le traitement doit être interrompu, si nécessaire. La demi-vie du rivaroxaban est d’environ 5 à 13 heures chez les adultes. La demi-vie chez les enfants, qui est estimée selon des approches de modélisation de la population pharmacocinétique (popPK), est plus courte (voir rubrique 5.2). La prise en charge doit être définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l’hémorragie. Un traitement symptomatique adapté pourra être utilisé si besoin, tel que la compression mécanique (en cas d’épistaxis sévère, par ex.), le rétablissement chirurgical de l’hémostase avec contrôle du saignement, le remplissage vasculaire et la correction hémodynamique, les transfusions sanguines (concentrés de globules rouges ou plasma frais congelé, selon l’anémie ou la coagulopathie associée) ou plaquettaires. Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l’administration soit d’un agent de réversion spécifique des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alpha), permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, soit d’un agent procoagulant spécifique, par exemple un concentré de complexe prothrombinique (CCP), un concentré de complexe prothrombinique activé (CCPA) ou du facteur VIIa recombinant (r-FVIIa), doit être envisagée. À ce jour cependant, l’expérience clinique de l’utilisation de ces médicaments chez les adultes et chez les enfants traités par le rivaroxaban est très limitée. Cette recommandation est également basée sur des données non cliniques limitées. Un nouveau dosage et une adaptation de la dose du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de l’évolution du saignement. En fonction des disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs (voir rubrique 5.1).

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l’activité anticoagulante du rivaroxaban n’est attendu. Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation de l’acide tranexamique et aucune donnée sur l’utilisation de l’acide aminocaproïque et de l’aprotinine chez les adultes traités par le rivaroxaban. Il n’y a pas d’expérience concernant l’utilisation de ces agents chez les enfants traités par rivaroxaban. En outre, il n’existe pas de justification scientifique sur des bénéfices potentiels ni d’expérience sur l’utilisation de l’agent hémostatique systémique, la desmopressine, chez les personnes traitées par le rivaroxaban. Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable.

Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF01

Mécanisme d’action Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus.

Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré.

Effets pharmacodynamiques Une inhibition dose-dépendante de l’activité du facteur Xa a été observée chez l’être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l’INR est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d’une TVP et d’une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé). Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour. Au nadir, (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour. Une étude de pharmacologie clinique portant sur l’antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n = 22), a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entraîné une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d’environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d’environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d’antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9). Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du Hep test sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n’est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n’est pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l’aide de tests quantitatifs anti- facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique Les tests du TQ (réactif néoplastine), du TCA et de l’anti-Xa (réalisé avec un test quantitatif calibré) montrent une corrélation étroite avec les concentrations plasmatiques observées chez les enfants. La corrélation entre l’activité anti-Xa par rapport aux concentrations plasmatiques est linéaire, avec une pente proche de 1. On peut cependant observer des variations individuelles avec des valeurs de l’activité anti-facteur Xa supérieures ou inférieures par rapport aux concentrations plasmatiques correspondantes. Il n’y a pas lieu d’instaurer une surveillance routinière des paramètres de la coagulation pendant le traitement clinique par rivaroxaban. Cependant, si cliniquement indiqué, les concentrations de rivaroxaban peuvent être mesurées par un test quantitatif calibré anti-facteur Xa en µg/L (voir tableau 13 dans la rubrique 5.2 pour connaître les fourchettes des concentrations plasmatiques de rivaroxaban observées chez les enfants). La limite inférieure des quantifications doit être prise en compte lorsque l’on utilise un test anti-Xa pour quantifier les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez les enfants. Aucun seuil n’a été établi pour les événements d’efficacité et de sécurité.

Efficacité et sécurité cliniques Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire. Lors de l’étude pivot en double aveugle ROCKET AF, 14 264 patients ont reçu soit du rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 – 49 mL/min) soit de la warfarine dont la dose a été ajustée pour atteindre un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0). La durée médiane de traitement a été de 19 mois et la durée globale de traitement a atteint jusqu’à 41 mois. 34,9 % des patients ont été traités par acide acétylsalicylique et 11,4 % par des anti-arythmiques de classe III, dont l’amiodarone.

Le rivaroxaban a été non inférieur à la warfarine quant à la fréquence de survenue des AVC et des embolies systémiques hors SNC (critère principal d’efficacité composite). Au sein de la population per protocole sous traitement, un événement du critère principal d’efficacité, AVC ou embolie systémique, est survenu chez 188 patients sous rivaroxaban (1,71 % par an) et chez 241 patients sous warfarine (2,16 % par an) (HR 0,79 ; IC à 95 %, 0,66-0,96 ; p < 0,001 pour la non-infériorité). Parmi tous les patients randomisés et analysés en intention de traiter, un événement du critère principal d’efficacité est survenu chez 269 patients sous rivaroxaban (2,12 % par an) et chez 306 patients sous warfarine (2,42 % par an) (HR 0,88 ; IC à 95 %, 0,74-1,03 ; p < 0,001 pour la non-infériorité ; p = 0,117 pour la supériorité). Les résultats pour les critères secondaires d’efficacité, testés par ordre hiérarchique au cours de l’analyse de la population en ITT sont présentés dans le tableau 4. Parmi les patients du groupe warfarine, les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique (2,0 à 3,0) durant 55 % du temps en moyenne (médiane 58 % ; interquartiles 43 et 71). L’effet du rivaroxaban a été homogène au sein des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% de temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 – 3,0), en quartiles de taille égale (p d’interaction = 0,74). Concernant les centres du quartile le plus élevé, le Hazard Ratio (HR) du rivaroxaban vs warfarine était de 0,74 (IC à 95 %, 0,49 à 1,12). Les taux d’incidence des événements constituant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été similaires dans les deux groupes de traitement (voir tableau 5).

Tableau 4 : Données d’efficacité de l’étude de phase III ROCKET AF

Population de l’étude Analyse de l’efficacité au sein de la population en ITT – Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire Posologie Rivaroxaban Warfarine

                                                20 mg 1x/j       ajustement de
                                                (15 mg 1x/j      la dose pour
                                                chez les         l’obtention
                                                patients         d’un INR cible
                                                atteints         de 2,5              HR (IC à
                                                d’insuffisance (intervalle           95 %)
                                                rénale           thérapeutique : Valeur de p,
                                                modérée)         2,0 à 3,0)          test de

supériorité Fréquence

                                                des              Fréquence des
                                                événements       événements
                                                (pour            (pour
                                                100 patient-     100 patient-
                                                années)          années)

 AVC et embolies systémiques hors SNC                  269      306         0,88
                                                      (2,12)   (2,42)   (0,74 – 1,03)

0,117

 AVC, embolies systémiques hors SNC et                 572      609          0,94
 décès d’origine vasculaire                           (4,51)   (4,81)   (0,84 – 1,05)

0,265

 AVC, embolies systémiques hors SNC, décès             659      709          0,93
 d’origine vasculaire et infarctus du myocarde        (5,24)   (5,65)   (0,83 – 1,03)

0,158

 AVC                                                   253      281         0,90
                                                      (1,99)   (2,22)   (0,76 – 1,07)

0,221

 Embolies systémiques hors SNC                          20       27         0,74
                                                      (0,16)   (0,21)   (0,42 – 1,32)

0,308

 Infarctus du myocarde                                 130      142         0,91
                                                      (1,02)   (1,11)   (0,72 – 1,16)

0,464 1x/j : une fois par jour

Tableau 5 : Données de tolérance de l’étude de phase III ROCKET AF

Population de l’étude Patients atteints de fibrillation atriale non valvulairea) Warfarine

                                Rivaroxaban                   ajustement de la dose
                                20 mg 1x/j                    pour l’obtention d’un
                                (15 mg 1x/j chez les          INR cible de 2,5
                                patients atteints             (intervalle
Posologie                       d’insuffisance rénale         thérapeutique : 2,0 à     HR (IC à 95 %)
                                modérée)                      3,0)                      Valeur de p

Fréquence des

                                événements (pour              Fréquence des
                                100 patient-années)           événements (pour

100 patient-années) Événements hémorragiques

majeurs et saignements non      1 475                         1 449                     1,03 (0,96 – 1,11)
majeurs cliniquement            (14,91)                       (14,52)                   0,442

pertinents

Événements hémorragiques        395                           386                       1,04 (0,90 – 1,20)
majeurs                         (3,60)                        (3,45)                    0,576

                                27                            55                        0,50 (0,31 – 0,79)
Décès par hémorragie*           (0,24)                        (0,48)                    0,003
Hémorragie affectant un         91                            133                       0,69 (0,53 – 0,91)
organe critique*                (0,82)                        (1,18)                    0,007

                                55                            84                        0,67 (0,47 – 0,93)
Hémorragie intracrânienne*      (0,49)                        (0,74)                    0,019

Chute du taux                   305                           254                       1,22 (1,03 – 1,44)
d’hémoglobine*                  (2,77)                        (2,26)                    0,019

Transfusion de 2 unités ou

183 149 1,25 (1,01 – 1,55) plus de concentrés de

(1,65) (1,32) 0,044 globules rouges ou de sang total*

Saignements non majeurs         1 185                         1 151                     1,04 (0,96 – 1,13)
cliniquement pertinents         (11,80)                       (11,37)                   0,345

Mortalité toutes causes         208                           250                       0.85 (0,70 – 1,02)
confondues                      (1,87)                        (2,21)                    0,073

• Population d’évaluation de la tolérance, sous traitement

* Significatif 1x/j : une fois par jour

En plus de l’étude de phase III ROCKET AF, une étude de cohorte prospective, ouverte, mono-bras, non interventionnelle, post-autorisation (XANTUS) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d’évaluation dont les événements thromboemboliques et les événements hémorragiques majeurs. Au total, 6 785 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ont été inclus pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors système nerveux central (SNC) dans des conditions réelles d’utilisation. Dans l’étude XANTUS, les scores CHADS2 et

HAS-BLED moyens étaient tous les deux de 2,0 tandis que dans l’étude ROCKET AF ces scores moyens étaient de 3,5 et 2,8 respectivement. L’incidence des événements hémorragiques majeurs a été de 2,1 pour 100 patient-années. Des hémorragies fatales ont été observées avec un taux de 0,2 pour 100 patient-années et des hémorragies intracrâniennes avec un taux de 0,4 pour 100 patient-années. Des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors SNC ont été observés avec un taux de 0,8 pour 100 patient-années. Ces observations en pratique clinique sont cohérentes avec le profil de sécurité établi dans cette indication.

Patients bénéficiant d’une cardioversion Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1 504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d’une cardioversion. Cette étude a comparé l’efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2 :1), dans la prévention d’événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 – 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité (tout accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde (IDM) et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (N = 492 ; RR 0,50 ; IC à 95 % : 0,15-1,73 ; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d’évaluation de la tolérance (saignement majeur) est survenu chez 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (N = 988) et le groupe AVK (N = 499), respectivement (RR 0,76 ; IC à 95 % : 0,21-2,67 ; population d’évaluation de la tolérance). Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.

Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient d’une ICP avec pose de stent Une étude multicentrique, ouverte, randomisée (PIONEER AF-PCI) a été menée chez 2 124 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui ont bénéficié d’une ICP avec pose de stent pour le traitement d’une maladie athérosclérotique primitive afin de comparer la sécurité de deux schémas thérapeutiques du rivaroxaban et un schéma thérapeutique d’un AVK. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 :1 :1 pour une durée de traitement globale de 12 mois. Les patients ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire ont été exclus. Le groupe 1 a reçu du rivaroxaban 15 mg une fois par jour (ou 10 mg une fois par jour chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min) associé à un inhibiteur du récepteur P2Y12. Le groupe 2 a reçu du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à une BAP (bithérapie antiplaquettaire, c.-à-d. du clopidogrel 75 mg [ou un autre inhibiteur du récepteur P2Y12] associé à l’acide acétylsalicylique à faible dose) pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi du rivaroxaban 15 mg (ou 10 mg chez les patients avec une clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) une fois par jour associé à l’acide acétylsalicylique à faible dose. Le groupe 3 a reçu un AVK à dose ajustée associé à une BAP pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi d’un AVK à dose ajustée associé à l’acide acétylsalicylique à faible dose. Le critère principal d’évaluation de la sécurité, les saignements cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) et 167 (24,0 %) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement (HR 0,59 ; IC à 95 % 0,47-0,76 ; p < 0,001 et HR 0,63 ; IC à 95 % 0,50-0,80 ; p < 0,001, respectivement). Le critère secondaire d’évaluation (critère composite incluant les événements cardiovasculaires, les décès d’origine cardiovasculaire, l’IDM ou l’AVC) est survenu chez 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) et 36 (5,2 %) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement. Chacun des schémas thérapeutiques du rivaroxaban a montré une réduction significative du risque de saignement cliniquement significatif par rapport au schéma avec AVK chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié d’une ICP avec pose de stent. L’étude PIONEER AF-PCI avait pour objectif principal d’évaluer la sécurité. Les données d’efficacité (y compris les événements thromboemboliques) dans cette population sont limitées.

Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et de l’EP et pour la prévention des récidives. Plus de 12 800 patients ont été évalués dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées, randomisées de phase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension et Einstein Choice) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite. La durée globale de traitement combinée dans l’ensemble des études a atteint 21 mois.

Dans l’étude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur. Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans l’étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d’une EP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de l’embolie pulmonaire et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. La durée de traitement était de 3,6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur. Pour le traitement initial de l’EP aiguë, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était l’énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un anti-vitamine K jusqu’à atteindre un TQ/INR compris dans l’intervalle thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec un anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l’intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Dans l’étude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou d’EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. La durée de traitement était, selon l’évaluation clinique de l’investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour un ETEV. Le traitement par rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.

Les critères principaux et secondaires prédéfinis d’efficacité étaient identiques dans les études Einstein DVT, PE et Extension. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’événements thromboemboliques veineux (ETEV), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire d’efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n’ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.

Dans l’étude Einstein Choice, 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant reçu 6 – 12 mois de traitement anticoagulant ont été étudiés dans le cadre de la prévention des EP fatales ou des récidives sous forme de TVP ou d’EP symptomatique non fatale. Les patients chez lesquels la poursuite d’un traitement anticoagulant à dose thérapeutique était indiquée ont été exclus de l’étude. La durée du traitement était de 12 mois maximum, selon la date de randomisation de chacun (durée médiane : 351 jours). Les traitements par rivaroxaban à 20 mg en une prise par jour et par rivaroxaban à 10 mg en une prise par jour ont été comparés au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’ETEV, critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.

Dans l’étude Einstein DVT (voir le tableau 6), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p < 0,0001 [test de non- infériorité] ; HR : 0,680 [0,443 – 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel

que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été en faveur du rivaroxaban, avec un HR de 0,67 (IC à 95 % : 0,47 – 0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 – 3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban vs warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35 – 1,35).

Les taux d’incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

Tableau 6 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein DVT

 Population de l’étude                 3 449 patients atteints de TVP aiguë symptomatique
                                       Rivaroxabana)                   Énoxaparine/AVKb)
 Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois                      3, 6 ou 12 mois
                                       N = 1 731                       N = 1 718
 Récidive d’ETEV*                      36                              51
 symptomatique                         (2,1 %)                         (3,0 %)
 Récidive sous forme d’EP              20                              18
 symptomatique                         (1,2 %)                         (1,0 %)
 Récidive sous forme de TVP            14                              28
 symptomatique                         (0,8 %)                         (1,6 %)

1

EP et TVP symptomatiques 0 (0,1 %) EP ayant conduit au décès/décès

4 6 pour lequel une EP ne peut être

(0,2 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques

139 138 majeurs ou saignements non

(8,1 %) (8,1 %) majeurs cliniquement pertinents

 Événements hémorragiques              14                              20
 majeurs                               (0,8 %)                         (1,2 %)

• Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
• Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul

* p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ; HR : 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (supériorité)

Dans l’étude Einstein PE (voir tableau 7), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p = 0,0026 (test de non- infériorité) ; HR : 1,123 [0,749 – 1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un HR de 0,849 (IC à 95 % : 0,633 – 1,139, valeur nominale de p = 0,275). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et dur–nt 57 %, 62 % et 65 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 – 3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban vs warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277 – 1,484).

Le taux d’incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) a été légèrement plus faible dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxaparine/AVK (11,4 % (274/2405)). Le taux d’incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a été plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un HR de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 – 0, 789).

Tableau 7 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein PE 4 832 patients atteints d’une embolie pulmonaire aiguë Population de l’étude symptomatique

                                       Rivaroxabana)                   Énoxaparine/AVKb)
 Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois                      3, 6 ou 12 mois
                                       N = 2 419                       N = 2 413
 Récidive d’ETEV*                      50                              44
 symptomatique                         (2,1 %)                         (1,8 %)
 Récidive sous forme d’EP              23                              20
 symptomatique                         (1 %)                           (0,8 %)
 Récidive sous forme de TVP            18                              17
 symptomatique                         (0,7 %)                         (0,7 %)

2

EP et TVP symptomatiques 0 (< 0,1 %)

EP ayant conduit au décès/décès 11 7

pour lequel une EP ne peut être (0,5 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques

249 274 majeurs ou saignements non

(10,3 %) (11,4 %) majeurs cliniquement pertinents

 Événements hémorragiques              26                              52
 majeurs                               (1,1 %)                         (2,2 %)

• Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
• Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul

* p < 0,0026 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ; HR : 1,123 (0,749 – 1,684)

Une analyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (voir le tableau 8).

Tableau 8 : Données d’efficacité et de tolérance de l’analyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE 8 281 patients atteints d’une TVP ou embolie pulmonaire Population de l’étude aiguë symptomatique

Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du

3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois traitement

                                     N = 4 150                      N = 4 131
 Récidive d’ETEV*                    86                             95
 symptomatique                       (2,1 %)                        (2,3 %)
 Récidive sous forme d’EP            43                             38
 symptomatique                       (1 %)                          (0,9 %)
 Récidive sous forme de TVP          32                             45
 symptomatique                       (0,8 %)                        (1,1 %)
  EP et TVP symptomatiques           1                              2
                                     (< 0,1 %)                      (< 0,1 %)

EP ayant conduit au décès/décès

15 13 pour lequel une EP ne peut être

(0,4 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques

388 412 majeurs ou saignements non

(9,4 %) (10,0 %) majeurs cliniquement pertinents

 Événements hémorragiques             40                               72
 majeurs                              (1,0 %)                          (1,7 %)

• Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
• Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul

* p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 1,75) ; HR : 0,886 (0,661 – 1,186)

Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l’analyse poolée a été rapporté avec un HR de 0,771 (IC à 95 % : 0,614

• 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244.

Dans l’étude Einstein Extension (voir tableau 9), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d’efficacité. Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo. Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.

Tableau 9 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein Extension 1 197 patients, poursuite du traitement et prévention Population de l’étude des récidives d’ETEV

                                       Rivaroxabana)                   Placebo
 Posologie et durée du traitement      6 ou 12 mois                    6 ou 12 mois
                                       N = 602                         N = 594
 Récidive d’ETEV*                      8                               42
 symptomatique                         (1,3 %)                         (7,1 %)
 Récidive sous forme d’EP              2                               13
 symptomatique                         (0,3 %)                         (2,2 %)
                                       5                               31

Récidive de TVP symptomatique

(0,8 %) (5,2 %) EP ayant conduit au décès/décès

1 1 pour lequel une EP ne peut être

(0,2 %) (0,2 %) exclue

 Événements hémorragiques              4                                  0
 majeurs                               (0,7 %)                            (0,0 %)
 Saignements non majeurs               32                                 7
 cliniquement pertinents               (5,4 %)                            (1,2 %)

• Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour

* p < 0,0001 (supériorité), HR : 0,185 (0,087 – 0,393)

Dans l’étude Einstein Choice (voir tableau 10), les traitements par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg ont tous deux été supérieurs au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique concernant le critère principal d’efficacité. Le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a donné des résultats similaires chez les patients traités par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg une fois par jour en comparaison au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique.

Tableau 10 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein Choice 3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives Population de l’étude d’ETEV Acide Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban acétylsalicylique

Posologie 1x/j 10 mg 1x/j 100 mg 1x/j

N = 1 107 N = 1 127 N = 1 131 Durée médiane du

traitement [intervalle 349 [189-362] jours 353 [190-362] jours 350 [186-362] jours interquartile]

 Récidive d’ETEV                 17                      13                     50
 symptomatique                   (1,5 %)*                (1,2 %)**              (4,4 %)
 Récidive sous forme d’EP        6                       6                      19
 symptomatique                   (0,5 %)                 (0,5 %)                (1,7 %)
 Récidive sous forme de TVP      9                       8                      30
 symptomatique                   (0,8 %)                 (0,7 %)                (2,7 %)

EP ayant conduit au

2 0 2 décès/décès pour lequel une

(0,2 %) (0,2 %) EP ne peut être exclue Récidive d’ETEV

 symptomatique, IDM, AVC         19                      18                     56
 ou embolie systémique hors      (1,7 %)                 (1,6 %)                (5,0 %)

SNC

 Événements hémorragiques        6                       5                      3
 majeurs                         (0,5 %)                 (0,4 %)                (0,3 %)
 Saignements non majeurs         30                      22                     20
 cliniquement pertinents         (2,7 %)                 (2,0 %)                (1,8 %)

Récidive d’ETEV

 symptomatique ou                23                     17                     53
 saignement majeur (bénéfice (2,1 %)+                   (1,5 %)++              (4,7 %)

clinique net) 1x/j : une fois par jour * p < 0,001(supériorité) Rivaroxaban 20 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,34 (0,20 – 0,59) ** p < 0,001 (supériorité) Rivaroxaban 10 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,26 (0,14 – 0,47) + Rivaroxaban 20 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,44 (0,27 – 0,71), p = 0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,32 (0,18 – 0,55), p < 0,0001 (nominal)

En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle (XALIA) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d’évaluation dont les récidives d’ETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été inclus pour étudier la tolérance à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel dans des conditions réelles d’utilisation. Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives d’ETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7 %, 1,4 % et 0,5 % respectivement. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient différentes notamment l’âge, la présence d’un cancer et d’insuffisance

rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à l’inclusion, malgré cela, des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles d’influencer les résultats. Les HRs ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives d’ETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95 % : 0,40 – 1,50), 0,91 (IC à 95 % : 0,54 – 1,54) et 0,51 (IC à 95 % : 0,24 – 1,07) respectivement. Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication.

Population pédiatrique Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les patients pédiatriques Un total de 727 enfants présentant des ETEV aigus confirmés, parmi lesquels 528 avaient reçu du rivaroxaban, ont été étudiés dans 6 études pédiatriques multicentriques ouvertes. Une administration ajustée selon le poids à des patients âgés de 0 à moins de 18 ans a entraîné une exposition au rivaroxaban similaire à celle observée chez les adultes atteints de TVP traités par du rivaroxaban 20 mg une fois par jour, comme le confirme l’étude de phase III (voir rubrique 5.2).

L’étude clinique de phase III, EINSTEIN Junior, était une étude randomisée, contrôlée par comparateur actif, ouverte et multicentrique, menée auprès de 500 patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) et présentant des ETEV aigus confirmés. L’étude comptait 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à < 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés < 2 ans.

Les types d’ETEV ont été classés comme étant un ETEV lié au cathéter veineux central (ETEV-CVC ; 90/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 37/165 patients dans le groupe comparateur), des thromboses des veines et des sinus cérébraux (TVSC ; 74/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 43/165 patients dans le groupe comparateur) et tout autre événement y compris une TVP et une EP (ETEV-non CVC ; 171/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 85/165 patients dans le groupe comparateur). Le type de thrombose le plus fréquemment représenté était un ETEV-non CVC chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans (211 enfants, soit 76,4 %), une TVSC chez les enfants âgés de 6 à < 12 ans et les enfants âgés de 2 à < 6 ans (48 enfants, soit 47,5 %, et 35 enfants, soit 50,7 %, respectivement) et un ETEV-CVC chez les enfants âgés de < 2 ans (37 enfants, soit 68,5 %). Il n’y a pas eu d’enfant de < 6 mois présentant une TVSC dans le groupe rivaroxaban. 22 des patients ayant une TVSC avaient une infection du SNC (13 patients dans le groupe rivaroxaban et 9 patients dans le groupe comparateur).

L’ETEV était provoqué par des facteurs de risque persistants, transitoires ou à la fois persistants et transitoires chez 438 enfants (87,6 %).

Les patients ont reçu un traitement initial par des doses thérapeutiques d’HNF, d’HBPM ou de fondaparinux pendant au moins 5 jours et ont été randomisés selon un rapport 2 :1 pour recevoir soit des doses de rivaroxaban ajustées en fonction du poids corporel, soit un comparateur (héparines, AVK) pendant une période de traitement principale de 3 mois (1 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC). Une fois la période de traitement principale terminée, l’examen d’imagerie diagnostique qui avait été réalisé en début d’étude était répété, s’il était cliniquement envisageable. Le traitement à l’étude pouvait être arrêté à ce stade, ou poursuivi à la discrétion de l’investigateur pendant une durée pouvant aller jusqu’à 12 mois au total (jusqu’à 3 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC).

Le critère principal d’efficacité était la récidive sous forme d’ETEV symptomatiques. Le critère principal de tolérance était un critère composite associant saignement majeur et saignement non majeur cliniquement pertinent (SNMCP). Tous les critères d’efficacité et de sécurité ont été confirmés au niveau central par un comité indépendant soumis à l’aveugle quant à l’attribution du traitement. Les résultats d’efficacité et de sécurité sont présentés dans les Tableaux 11 et 12 ci-dessous.

Des récidives sous la forme d’ETEV sont survenues dans le groupe rivaroxaban chez 4 des 335 patients et, dans le groupe comparateur, chez 5 des 165 patients. Le critère composite réunissant

saignement majeur et SNMCP a été rapporté chez 10 des 329 patients traités par le rivaroxaban (3 %) et chez 3 des 162 patients traités par le comparateur (1,9 %). Un bénéfice clinique net (récidive sous forme d’ETEV symptomatiques plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté dans le groupe rivaroxaban chez 4 des 335 patients et, dans le groupe comparateur, chez 7 des 165 patients. La normalisation de la charge thrombotique lors d’examens d’imagerie répétés est apparue chez 128 des 335 patients sous rivaroxaban et chez 43 des 165 patients recevant le comparateur. Ces résultats étaient généralement similaires entre les différents groupes d’âges. Dans le groupe rivaroxaban 119 enfants (36,2 %) ont présenté un saignement apparu sous traitement contre 45 enfants (27,8 %) dans le groupe comparateur.

Tableau 11 : Résultats d’efficacité à la fin de la période de traitement principale

                       Événement                                Rivaroxaban            Comparateur
                                                                   N = 335*               N = 165*
 Récidive sous forme d’ETEV (critère principal                         4                      5
 d’efficacité)                                                (1,2 %, IC à 95 %      (3,0 %, IC à 95 %
                                                                0,4 % – 3,0 %)         1,2 % - 6,6 %)
 Composite : récidives sous forme d’ETEV                               5                      6
 symptomatique + détérioration asymptomatique lors            (1,5 %, IC à 95 %      (3,6 %, IC à 95 %
 d’examens d’imagerie répétés                                   0,6 % – 3,4 %)         1,6 % – 7,6 %)
 Composite : récidives sous forme d’ETEV                              21                     19
 symptomatique + détérioration asymptomatique + aucun         (6,3 %, IC à 95 %     (11,5 %, IC à 95 %
 changement lors d’examens d’imagerie répétés                   4,0 % – 9,2 %)        7,3 % – 17,4 %)
 Normalisation lors d’examens d’imagerie répétés                     128                     43
                                                             (38,2 %, IC à 95 %     (26,1 %, IC à 95 %
                                                               33,0 % - 43,5 %)       19,8 % - 33,0 %)
 Composite : récidives sous forme d’ETEV                              4                        7
 symptomatique + saignement majeur (bénéfice clinique        (1,2 %, IC à 95 %        (4,2 %, IC à 95 %
 net)                                                          0,4 % - 3,0 %)           2,0 % - 8,4 %)

 Embolie pulmonaire fatale ou non fatale                              1                        1
                                                             (0,3 %, IC à 95 %        (0,6 %, IC à 95 %
                                                               0,0 % – 1,6 %)           0,0 % – 3,1 %)

* FAS = ensemble complet d’analyse (Full Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés

Tableau 12 : Résultats de sécurité à la fin de la période de traitement principale

                                                                rivaroxaban             Comparateur
                                                                  N = 329*                 N = 162*
 Composite : saignement majeur + SNMCP (critère                      10                        3
 principal de tolérance)                                     (3,0 %, IC à 95 %        (1,9 %, IC à 95 %
                                                               1,6 % - 5,5 %)           0,5 % - 5,3 %)
 Saignement majeur                                                    0                        2
                                                             (0,0 %, IC à 95 %        (1,2 %, IC à 95 %
                                                               0,0 % - 1,1 %)           0,2 % - 4,3 %)
 Tout saignement apparu pendant le traitement                   119 (36,2 %)              45 (27,8 %)

* SAF = ensemble d’analyse de sécurité (Safety Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude

Le profil d’efficacité et de sécurité du rivaroxaban était largement similaire entre la population pédiatrique avec ETEV et la population adulte avec TVP/EP, néanmoins, la proportion de sujets présentant un saignement était plus élevée dans la population pédiatrique avec ETEV comparé à la population adulte avec TVP/EP

Patients à haut risque d’événements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests Dans le cadre d’une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d’évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d’événements thromboemboliques (patients triple-positifs à l’ensemble des 3 tests antiphospholipides : anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L’essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d’un nombre excessif d’événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR de 2,0 à 3,0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n’a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.

Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le rivaroxaban dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption Les informations suivantes sont basées sur les données recueillies auprès des adultes. Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption orale du rivaroxaban est presque totale et la biodisponibilité orale est élevée (80 à 100 %) pour le comprimé de 2,5 mg et le comprimé de 10 mg, qu’il soit pris au cours ou en dehors des repas. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax du rivaroxaban pris à une dose de 2,5 mg et de 10 mg. En raison d’une absorption moins importante, la biodisponibilité orale du comprimé à 20 mg pris à jeun est de 66 %. Lorsque les comprimés de 20 mg de rivaroxaban ont été pris avec des aliments, des augmentations de 39 % de l’ASC moyenne ont été observées par comparaison à la prise des comprimés à jeun, ce qui indique une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée. Les comprimés de rivaroxaban 15 mg et 20 mg doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 4.2). Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont pratiquement linéaires jusqu’à la dose de 15 mg environ par jour en cas de prise à jeun. Pris avec des aliments, les comprimés de rivaroxaban 10 mg, 15 mg et 20 mg ont présenté des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l’absorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution, de ce fait la biodisponibilité du rivaroxaban ainsi que son taux d’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose. La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV%) comprise entre 30 % et 40 %. L’absorption du rivaroxaban dépend de son site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Par comparaison avec le comprimé, une diminution de 29 % et 56 % de l’ASC et de la Cmax a été observée lorsque le rivaroxaban sous forme de granulés est libéré dans la portion proximale de l’intestin grêle. L’exposition est davantage réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans la portion distale de l’intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, l’administration du rivaroxaban en aval de l’estomac doit être évitée car elle peut entraîner une réduction de l’absorption du rivaroxaban et de l’exposition associée. La biodisponibilité (ASC et Cmax) d’un comprimé entier de 20 mg de rivaroxaban et la biodisponibilité d’un comprimé écrasé, de même dosage, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie

orale ou mis en suspension dans de l’eau, puis administré au moyen d’une sonde gastrique et suivi d’un repas liquide, sont comparables. Étant donné que le profil pharmacocinétique du rivaroxaban est prévisible et proportionnel à la dose, les données de biodisponibilité issues de cette étude peuvent probablement être extrapolées aux doses inférieures de rivaroxaban.

Population pédiatrique Les enfants ont reçu le comprimé de rivaroxaban ou la suspension buvable pendant ou peu de temps après leur repas ou leur alimentation, avec une quantité de liquide type afin de veiller à la bonne administration du médicament chez les enfants. Comme chez les adultes, le rivaroxaban est rapidement absorbé après administration orale sous forme de comprimé ou de granulés pour suspension buvable chez les enfants. Aucune différence n’a été observée dans la vitesse d’absorption ou dans l’importance de l’absorption entre le comprimé et les granulés pour suspension buvable. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse à des enfants n’est disponible si bien qu’on ignore quelle est la biodisponibilité absolue du rivaroxaban chez les enfants. Une diminution de la biodisponibilité relative a été identifiée pour les doses croissantes (en mg/kg de poids corporel), ce qui suggère qu’il existe des limitations dans l’absorption pour les doses plus élevées, même lorsqu’elles sont prises avec de la nourriture. Les comprimés de rivaroxaban 15 mg doivent être pris au cours de l’alimentation ou d’un repas (voir rubrique 4.2).

Distribution Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez les adultes est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine sérique. Le volume de distribution est modéré : le Véq. Est d’environ 50 litres.

Population pédiatrique Aucune donnée n’est disponible quant au taux de liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques chez les enfants. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse de rivaroxaban à des enfants n’est disponible. Le Véq. Estimé via un modèle de population PK chez les enfants (fourchette d’âges comprise entre 0 et < 18 ans) après administration orale de rivaroxaban dépend du poids corporel et peut être décrit au moyen d’une fonction allométrique, avec une moyenne de 113 L pour un sujet ayant un poids corporel de 82,8 kg.

Biotransformation et élimination Chez les adultes, sur l’ensemble de la dose de rivaroxaban administrée, 2/3 environ subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l’autre moitié par voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active. La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. D’après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein). Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n’étant présent dans la circulation. Sa clairance systémique étant d’environ 10 L/h, le rivaroxaban peut être classé comme une substance à faible clairance. Après administration par voie intraveineuse d’une dose de 1 mg, la demi-vie d’élimination est d’environ 4,5 heures. Après administration par voie orale, l’élimination est limitée par le taux d’absorption. L’élimination du rivaroxaban hors du plasma se fait avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez les personnes jeunes et avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.

Population pédiatrique Aucune donnée spécifique aux enfants n’est disponible concernant le métabolisme. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse de rivaroxaban à des enfants n’est disponible. La CL estimée via un modèle de population PK chez les enfants (fourchette d’âges comprise entre 0 et < 18 ans) après administration orale de rivaroxaban dépend du poids corporel et peut être décrite au

moyen d’une fonction allométrique, avec une moyenne de 8 L/h pour un sujet ayant un poids corporel de 82,8 kg. Les valeurs moyennes géométriques concernant les demi-vies (t1/2) du devenir du médicament estimées via un modèle de population PK diminuent au fur et à mesure que l’âge diminue et sont comprises entre 4,2 h chez les adolescents et 3 h environ chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, pour chuter à 1,9 et 1,6 h chez les enfants âgés de 6 mois à < 2 ans et moins de 6 mois, respectivement.

Populations particulières Sexe Chez les adultes, aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence de différences significatives dans l’exposition au rivaroxaban entre les enfants de sexe masculin et les enfants de sexe féminin.

Personnes âgées Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une ASC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Poids Chez les adultes, les poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n’ont eu qu’une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques en rivaroxaban (moins de 25 %). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez les enfants, le rivaroxaban est administré en fonction du poids corporel. Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence d’influence pertinente d’un poids trop faible ou d’une obésité sur l’exposition au rivaroxaban chez les enfants.

Différences inter-ethniques Chez les adultes, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été relevée entre les populations caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, japonaises ou chinoises quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban. Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence de différences inter-ethniques pertinentes sur l’exposition au rivaroxaban chez les enfants japonais, chinois ou asiatiques en dehors du Japon ou de la Chine par rapport à la population pédiatrique respective globale.

Insuffisance hépatique Chez les patients cirrhotiques adultes atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l’ASC du rivaroxaban), d’amplitude comparable à celles observées chez les sujets sains du groupe témoin. Chez les patients cirrhotiques atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh), l’ASC moyenne du rivaroxaban a été multipliée par 2,3, augmentation significative par rapport aux volontaires sains. L’ASC du produit non lié a été multipliée par 2,6. Ces patients ont également présenté une élimination réduite du rivaroxaban par voie rénale, tout comme les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’inhibition de l’activité du facteur Xa a été augmentée d’un facteur 2,6 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1). Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ont été plus sensibles au rivaroxaban, avec pour conséquence une pente du rapport PK/PD plus marquée entre la concentration et le TQ. Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 4.3). Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale Chez les adultes, il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d’insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 mL/min), modérée (ClCr de 30 à 49 mL/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (ASC) ont été multipliées respectivement par 1,4 ; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l’inhibition globale de l’activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d’un facteur 1,5 ; 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire, multiplié respectivement par 1,3 ; 2,2 et 2,4. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min. Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable. L’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 mL/min. Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 mL/min (voir rubrique 4.4). Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants âgés de 1 an ou plus atteints d’une insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m2).

Données pharmacocinétiques chez les patients Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban à la dose de 20 mg une fois par jour pour le traitement d’une thrombose veineuse profonde (TVP), la concentration moyenne géométrique (intervalle prédictif de 90 %) 2 à 4 h et environ 24 h après la dose (représentant approximativement les concentrations maximales et minimales durant l’intervalle entre les doses) était respectivement de 215 µg/L (22 – 535) et 32 µg/L (6 – 239).

Chez les patients pédiatriques qui présentent des ETEV aigus et reçoivent du rivaroxaban ajusté en fonction du poids corporel induisant une exposition similaire à celle observée chez les adultes présentant une TVP et recevant une dose de 20 mg une fois par jour, les concentrations moyennes géométriques (intervalle de 90 %) aux intervalles entre les différents moments de prélèvement et représentant approximativement les concentrations maximales et minimales au cours des intervalles posologiques, sont résumés au Tableau 13.

Tableau 13 : Statistiques résumées (moyenne géométrique [intervalle de 90 %]) des concentrations plasmatiques du rivaroxaban à l’état d’équilibre (µg/L) en fonction du schéma posologique et de l’âge Intervalles de temps

 1x/j.          N     12 à < 18 ans N     6 à < 12 ans
 2,5-4 h post 171 241,5              24   229,7
                      (105-484)           (91,5-777)
 20-24 h post 151 20,6               24   15,9
                      (5,69-66,5)         (3,42-45,5)
 2x/j.          N     6 à < 12 ans   N    2 à < 6 ans     N     6 mois à

< 2 ans

 2,5-4 h post 36      145,4          38   171,8           2     n.c.
                      (46,0-343)          (70,7-438)
 10-16 h post 33      26,0           37   22,2            3     10,7
                      (7,99-94,9)         (0,25-127)            (n.c.-n.c.)
 3x/j.          N     2 à < 6 ans    N    0 à < 2 ans     N     6 mois à      N     0à
                                                                < 2 ans             < 6 mois
 0,5-3 h post 5       164,7          25   111,2           13    114,3         12    108,0
                      (108-283)           (22,9-320)            (22,9-346)          (19,2-320)

 7-8 h post       3      33,2              23      18,7              12     21,4            11    16,1
                         (18,7-99,7)               (10,1-36,5)              (10,5-65,6)           (1,03-33,6)

1x/j. = une fois par jour ; 2x/j. = deux fois par jour ; 3x/j. = trois fois par jour ; n.c. = non calculé Les valeurs en dessous de la limite de quantification (LLOQ, Lower Limit Of Quantification) ont été remplacées par 1/2 LLOQ pour le calcul des statistiques (LLOQ = 0,5 µg/L).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique Les relations pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique du rivaroxaban et plusieurs critères d’évaluation PD (inhibition du facteur Xa, TQ, TCA, Hep test) ont été évaluées après administration d’une large gamme de doses (de 5 à 30 mg deux fois par jour). Le rapport entre la concentration de rivaroxaban et l’activité du facteur Xa a été très bien décrit par un modèle Emax. En ce qui concerne le TQ, le modèle linéaire fournit généralement une meilleure description des données. La pente varie considérablement en fonction des thromboplastines utilisées. Par exemple, lorsque le réactif Néoplastine est utilisé, le TQ de référence est d’environ 13 s et la pente est d’environ 3 à 4 s/(100 µg/L). Les résultats des analyses PK/PD en Phase II et III sont cohérents avec les données établies chez les sujets sains.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies dans l’indication de prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité juvénile, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets observés au cours des études de toxicité en administration répétée étaient principalement dus à l’exacerbation de l’activité pharmacodynamique du rivaroxaban. Chez le rat, une augmentation des taux plasmatiques d’IgG et d’IgA a été observée à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents. Chez le rat, aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles n’a été observé. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction liée au mode d’action pharmacologique du rivaroxaban (complications hémorragiques, par ex.). Une toxicité embryo-fœtale (fausse-couche post-implantatoire, retard/progression de l’ossification, tâches hépatiques multiples de couleur claire) et une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents. Lors de l’étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la descendance a été observée à des doses toxiques pour la mère. Le rivaroxaban a été testé chez des rats juvéniles pendant une durée de traitement allant jusqu’à 3 mois et commençant au jour 4 après la naissance montrant une augmentation, non dose dépendante, d’hémorragies péri-insulaires. Aucun signe de toxicité spécifique à un organe cible n’a été observé.

Sans objet.

3ans

Après ouverture du flacon : 180 jours.

Comprimés écrasés Les comprimés de rivaroxaban écrasés sont stables dans l’eau et la compote de pomme pendant 2 heures.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes thermoformées en PVC/PVdC/feuille d’aluminium contenant 14, 28, 30, 42, 98 ou 100 comprimés pelliculés ou plaquettes prédécoupées unitaires dans des boîtes de 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 42 × 1, 50 × 1, 98 × 1 ou 100 × 1 comprimés pelliculés

Flacons en PEHD blancs avec bouchon à vis opaque blanc en PP muni d’un disque en aluminium scellé par induction contenant 30, 98, 100 ou 250 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Écrasement des comprimés Les comprimés de Rivaroxaban Viatris peuvent être écrasés et mis en suspension dans 50 mL d’eau, puis être administrés au moyen d’une sonde naso-gastrique ou d’une sonde de gastrostomie après confirmation du bon positionnement gastrique de la sonde. La sonde doit ensuite être rincée avec de l’eau. Puisque l’absorption du rivaroxaban dépend du site de libération du médicament, il convient d’éviter l’administration du rivaroxaban en aval de l’estomac, car cela peut entraîner une absorption réduite et, de ce fait, une exposition réduite au médicament. Après l’administration de comprimés écrasés de rivaroxaban à 15 mg ou à 20 mg, la dose doit être immédiatement suivie d’une alimentation entérale.

Viatris LimitedDamastown Industrial Park

Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlande

EU/1/21/1588/026 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 14 comprimés EU/1/21/1588/027 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 28 tablets EU/1/21/1588/028 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 30 tablets EU/1/21/1588/029 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 42 tablets EU/1/21/1588/030 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 98 tablets EU/1/21/1588/031 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 100 tablets

EU/1/21/1588/032 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 14 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/21/1588/033 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/21/1588/034 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/21/1588/035 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 42 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/21/1588/036 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 50 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/21/1588/037 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 98 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/21/1588/038 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 100 x 1 comprimés (dose unitaire)

EU/1/21/1588/039 Flacon (HDPE) 98 comprimés EU/1/21/1588/040 Flacon (HDPE) 100 comprimés EU/1/21/1588/059 Flacon (HDPE) 30 comprimés EU/1/21/1588/063 Flacon (HDPE) 250 comprimés

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12-11-2021.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http ://www.ema.europa.eu/

22. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Rivaroxaban Viatris 20 mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de rivaroxaban.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 38,48 mg de lactose (sous forme monohydratée), voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimé pelliculé brun rougeâtre, rond, biconvexe, à bord biseauté (diamètre de 7,0 mm), portant la marque « RX » sur une face du comprimé et « 4 » sur l’autre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥ 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4 pour les patients présentant une EP hémodynamiquement instable).

Population pédiatrique Traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention des récidives sous forme d’ETEV, chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans et pesant plus de 50 kg, après au moins 5 jours d’anticoagulation initiale par voie parentérale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les adultes La dose recommandée, qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise par jour.

Le traitement par Rivaroxaban Viatris doit être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice en termes de prévention des AVC et des embolies systémiques prévaut sur le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’une dose de Rivaroxaban Viatris, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.

Traitement des TVP, traitement des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP chez les adultes La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de deux prises par jour de 15 mg pendant les trois premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP.

Un traitement de courte durée (minimum 3 mois) doit être envisagé chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée par des facteurs de risque majeurs transitoires (c.-à-d. une intervention chirurgicale majeure récente ou un traumatisme). Une durée de traitement plus longue doit être envisagée chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée sans lien avec des facteurs de risque majeurs transitoires, une TVP ou une EP non provoquée, ou un antécédent de récidive sous forme de TVP ou d’EP.

Lorsqu’une prévention prolongée des récidives de TVP et d’EP est indiquée (à l’issue d’un traitement d’au moins 6 mois pour les TVP et les EP), la dose recommandée est de 10 mg en une prise quotidienne. Chez les patients pour lesquels le risque de récidive de TVP ou d’EP est jugé élevé, par exemple en présence de comorbidités complexes ou lorsqu’une récidive de TVP ou d’EP s’est produite au cours d’une prévention prolongée avec Rivaroxaban Viatris 10 mg en une prise quotidienne, la dose de 20 mg de Rivaroxaban Viatris en une prise quotidienne doit être envisagée.

La durée du traitement et la dose sélectionnée doivent être définies au cas par cas après évaluation approfondie du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Période de traitement Posologie Dose quotidienne totale

 Traitement et              Jours 1 – 21                15 mg deux fois par        30 mg
 prévention des                                         jour
 récidives sous forme de    Jour 22 et suivants         20 mg une fois par jour    20 mg

TVP et d’EP

 Prévention des             À l’issue d’un              10 mg une fois par jour    10 mg
 récidives sous forme de    traitement d’au moins       ou                         ou 20 mg
 TVP et d’EP                6 mois pour les TVP et      20 mg une fois par jour

les EP

Afin d’accompagner le changement de dose de 15 mg à 20 mg après le Jour 21, un kit d’initiation pour les 4 premières semaines de traitement par Rivaroxaban Viatris pour le traitement des TVP et des EP est disponible.

En cas d’oubli d’une dose de Rivaroxaban Viatris pendant la phase de traitement à deux prises par jour de 15 mg (Jours 1-21), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié afin d’assurer une prise de 30 mg de Rivaroxaban Viatris par jour. Dans ce cas, il est possible de prendre simultanément deux comprimés de 15 mg. Le patient doit ensuite poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée de deux prises par jour de 15 mg.

En cas d’oubli d’une dose de Rivaroxaban Viatris pendant la phase de traitement à un comprimé par jour, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.

Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les enfants et les adolescents Le traitement par Rivaroxaban Viatris chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans doit être instauré après au moins 5 jours d’anticoagulation initiale par voie parentérale (voir rubrique 5.1).

Pour les enfants et les adolescents, la dose est calculée en fonction du poids corporel :

• Poids corporel de 50 kg ou plus : Une dose de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour est recommandée. Il s’agit de la dose quotidienne maximale.
• Poids corporel de 30 à 50 kg : Une dose de 15 mg de rivaroxaban une fois par jour est recommandée. Il s’agit de la dose quotidienne maximale.
• Pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 30 kg, il faut se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des formes de rivaroxaban plus adaptées.

Le poids de l’enfant doit être surveillé et la dose régulièrement réévaluée afin de s’assurer du maintien de la dose thérapeutique. Les ajustements de dose doivent être faits uniquement sur la base de changements du poids corporel.

Chez les enfants et les adolescents, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 3 mois. Le traitement peut être prolongé jusqu’à 12 mois si cela s’avère cliniquement nécessaire. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants pour étayer une réduction de la dose après six mois de traitement. Le rapport bénéfices-risques d’une poursuite du traitement au-delà de 3 mois doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque de récidive de thrombose par rapport au risque de saignement éventuel.

En cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible après s’en être rendu compte, mais uniquement s’il s’agit du jour même que l’oubli. Si cela n’est pas possible, le patient doit sauter la dose en question et poursuivre en prenant la dose suivante comme prescrit. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Relais des anti-vitamine K (AVK) par Rivaroxaban Viatris

• Prévention des AVC et des embolies systémiques : le traitement par AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par Rivaroxaban Viatris doit être instauré une fois que le Rapport International Normalisé (INR) est ≤ 3,0.
• Traitement d’une TVP, d’une EP et prévention des récidives chez les adultes et traitements des ETEV et prévention des récidives dans la population pédiatrique : le traitement par AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par rivaroxaban doit être instauré une fois que l’INR est ≤ 2,5.

Lors du passage des AVK à Rivaroxaban Viatris, les valeurs de l’INR seront faussement élevées suite à la prise de Rivaroxaban Viatris. L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de Rivaroxaban Viatris et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).

Relais de Rivaroxaban Viatris par les anti-vitamine K (AVK) Il existe un risque d’anticoagulation inadéquate lors du relais de Rivaroxaban Viatris par les AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que Rivaroxaban Viatris peut contribuer à l’élévation de l’INR. En cas de relais de Rivaroxaban Viatris par un AVK, l’AVK doit être administré conjointement jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément Rivaroxaban Viatris et l’AVK, l’INR doit être mesuré à partir de 24 heures après la dernière dose de Rivaroxaban Viatris et avant la dose suivante. Une fois le

traitement par Rivaroxaban Viatris interrompu, des mesures fiables de l’INR ne peuvent être obtenues que 24 heures après la dernière dose de Rivaroxaban Viatris (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique : Les enfants qui passent de Rivaroxaban Viatris à un AVK doivent poursuivre Rivaroxaban Viatris pendant 48 heures après la première dose d’AVK. Après 2 jours d’administration concomitante, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue de Rivaroxaban Viatris. Il est conseillé de poursuivre l’administration conjointe de Rivaroxaban Viatris et d’AVK jusqu’à ce que la valeur de l’INR soit ≥ 2,0. Une fois que Rivaroxaban Viatris a été arrêté, l’INR peut être mesuré de manière fiable 24 heures après la dernière dose (voir ci-dessus et rubrique 4.5).

Relais des anticoagulants parentéraux par Rivaroxaban Viatris Chez les patients adultes et pédiatriques recevant un anticoagulant parentéral, arrêtez l’anticoagulant parentéral et initiez le traitement par Rivaroxaban Viatris 0 à 2 heures avant l’heure à laquelle l’administration suivante du médicament parentéral (héparines de bas poids moléculaires, par ex.) aurait été prévue ou au moment de l’arrêt du médicament parentéral en cas d’administration continue (héparine non fractionnée intraveineuse, par ex.).

Relais de Rivaroxaban Viatris par les anticoagulants parentéraux Arrêtez Rivaroxaban Viatris et administrez la première dose d’anticoagulant parentéral à l’heure à laquelle la dose suivante de Rivaroxaban Viatris aurait dû être prise.

Populations particulières Insuffisance rénale Adultes Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Rivaroxaban Viatris doit donc être utilisé avec prudence. L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les posologies recommandées sont les suivantes

• Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2).

• Pour le traitement des TVP, le traitement des EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : les patients doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines. Ensuite, lorsque la dose recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour, une diminution de la dose de 20 mg en une seule prise par jour à la dose de 15 mg en une seule prise par jour doit être envisagée si le risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidive sous forme d’EP et de TVP. La dose de 15 mg est recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et n’a pas été étudiée dans cette situation clinique (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Dans les cas où la dose recommandée est de 10 mg en une seule prise par jour, aucun ajustement posologique par rapport à la dose recommandée n’est nécessaire.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

• Enfants et adolescents atteints d’insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire de 50 à 80 mL/min/1,73 m2) : aucun ajustement posologique n’est nécessaire, selon les données disponibles pour les adultes et les données limitées disponibles chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2).
• Enfants et adolescents atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m2) : Rivaroxaban Viatris n’est pas recommandé car aucune donnée clinique n’est disponible (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique L’utilisation de Rivaroxaban Viatris est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubriques 4.3 et 5.2). Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Personnes âgées Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2)

Poids Aucun ajustement posologique pour les adultes (voir rubrique 5.2) Pour les patients pédiatriques, la dose est déterminée en fonction du poids corporel.

Sexe Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2)

Patients bénéficiant d’une cardioversion Rivaroxaban Viatris peut être instauré ou poursuivi chez des patients susceptibles de bénéficier d’une cardioversion. Pour la cardioversion guidée par échocardiographie transœsophagienne (ETO) chez des patients n’ayant pas été traités auparavant par anticoagulants, le traitement par Rivaroxaban Viatris doit être débuté au moins 4 heures avant la cardioversion afin d’assurer une anticoagulation adéquate (voir rubriques 5.1 et 5.2). Avant la cardioversion et pour tous les patients, il convient de s’assurer que le patient a bien pris Rivaroxaban Viatris comme prescrit. Les décisions relatives à l’instauration et à la durée de traitement doivent prendre en compte les recommandations en vigueur sur le traitement anticoagulant des patients bénéficiant d’une cardioversion.

Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient d’une ICP (intervention coronaire percutanée) avec pose de stent Il existe une expérience limitée sur l’utilisation de Rivaroxaban Viatris à une dose réduite de 15 mg une fois par jour (ou de 10 mg de Rivaroxaban Viatris une fois par jour chez les patients avec une insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min]), en complément d’un inhibiteur du récepteur P2Y12 pour une durée maximale de 12 mois chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui requièrent une anticoagulation orale et qui bénéficient d’une ICP avec pose de stent (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Rivaroxaban Viatris chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies dans l’indication de prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation de Rivaroxaban Viatris n’est donc pas recommandée chez l’enfant de moins de 18 ans dans des indications autres que le traitement des ETEV et la prévention des récidives sous forme d’ETEV.

Mode d’administration

Adultes Rivaroxaban Viatris est pour usage par voie orale. Les comprimés doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 5.2).

Écrasement des comprimés Pour les patients qui sont dans l’incapacité d’avaler les comprimés entiers, les comprimés de Rivaroxaban Viatris peuvent être écrasés et mélangés à de l’eau ou de la compote de pommes, immédiatement avant utilisation pour être administrés par voie orale. L’administration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de Rivaroxaban Viatris doit être immédiatement suivie par une prise d’aliments. Les comprimés écrasés de Rivaroxaban Viatris peuvent être administrés au moyen d’une sonde gastrique (voir rubriques 5.2 et 6.6).

Enfants et adolescents pesant plus de 50 kg Rivaroxaban Viatris est pour usage par voie orale. Il doit être conseillé au patient d’avaler le comprimé avec un liquide. Le comprimé peut également être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être pris à intervalles d’environ 24 heures.

Dans le cas où le patient recrache immédiatement la dose ou s’il vomit dans les 30 minutes après avoir reçu la dose, une nouvelle dose doit être administrée. Cependant, si le patient vomit plus de 30 minutes après la dose, on n’administrera pas de nouvelle dose et la dose suivante sera prise comme prévu.

Le comprimé ne doit pas être divisé dans le but d’administrer une partie de dose du comprimé.

Écrasement des comprimés Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler les comprimés entiers, on utilisera d’autres formes pharmaceutiques telles que des granulés pour suspension buvable. Si la suspension buvable n’est pas immédiatement disponible, lorsque des doses de 15 mg ou de 20 mg de rivaroxaban sont prescrites, elles peuvent être préparées en écrasant le comprimé de 15 mg ou 20 mg et en le mélangeant avec de l’eau ou de la compote de pomme immédiatement avant l’utilisation et l’administration par voie orale. Le comprimé écrasé peut être administré par une sonde naso-gastrique ou une sonde de gastrostomie (voir rubriques 5.2 et 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Saignement évolutif cliniquement significatif.

Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales.

Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple, héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, apixaban, etc.) sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).

Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 5.2).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique est recommandée pendant toute la durée du traitement.

Risque hémorragique Comme avec les autres anticoagulants, les patients traités par Rivaroxaban Viatris doivent être surveillés étroitement à la recherche de tout signe de saignement. Rivaroxaban Viatris doit être utilisé avec prudence dans les situations présentant un risque hémorragique accru. Le traitement par Rivaroxaban Viatris doit être interrompu en cas d’hémorragie sévère (voir rubrique 4.9).

Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (c.-à-d. épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire, dont des saignements vaginaux anormaux ou une augmentation des saignements menstruels) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par rivaroxaban comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte et d’évaluer la pertinence clinique d’un saignement manifeste, en complément d’une surveillance clinique appropriée.

Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de symptômes de complications hémorragiques et d’anémie après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8). Toute chute inexpliquée du taux d’hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement.

Bien que le traitement par rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance biologique de routine, la mesure des concentrations plasmatiques de rivaroxaban à l’aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés peut être utile dans des situations exceptionnelles pour lesquelles la connaissance de l’exposition au rivaroxaban peut aider à la décision clinique, comme dans le cas d’un surdosage ou d’une intervention chirurgicale en urgence (voir rubriques 5.1 et 5.2)

Population pédiatrique Il y a peu de données chez les enfants avec des thromboses des veines et des sinus cérébraux ayant une infection du SNC (voir rubrique 5.1). Le risque de saignement doit être évalué attentivement avant et pendant le traitement par le rivaroxaban.

Insuffisance rénale En cas d’insuffisance rénale sévère chez des patients adultes (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être significativement augmentées (d’un facteur 1,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement. Rivaroxaban Viatris doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 29 mL/min. L’utilisation de Rivaroxaban Viatris n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). Chez les patients insuffisants rénaux recevant de façon concomitante d’autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban, Rivaroxaban Viatris doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 4.5).

Rivaroxaban Viatris n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m2) car aucune donnée clinique n’est disponible.

Interaction avec d’autres médicaments L’utilisation de Rivaroxaban Viatris n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par ex.). Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques du rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif (d’un facteur 2,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants recevant de façon concomitante un traitement systémique par de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5).

Une attention particulière est nécessaire chez les patients traités simultanément par des médicaments modifiant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique (AAS) et les anti-agrégants plaquettaires ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Chez les patients à risque de maladie ulcéreuse gastro-intestinale, un traitement prophylactique approprié peut être envisagé (voir rubrique 4.5).

Autres facteurs de risque hémorragique Comme les autres médicaments antithrombotiques, le rivaroxaban n’est pas recommandé chez les patients présentant un risque accru de saignement, notamment dans les cas suivants

• syndromes hémorragiques congénitaux ou acquis,
• hypertension artérielle sévère non contrôlée,
• maladie gastro-intestinale sans ulcération active pouvant potentiellement entraîner des complications hémorragiques (par ex. maladie inflammatoire chronique des intestins, œsophagite, gastrite et reflux gastro-œsophagien),
• rétinopathie vasculaire,
• bronchectasie ou antécédents de saignement pulmonaire.

Patients atteints de cancer Les patients atteints d’une maladie maligne peuvent présenter simultanément un risque plus élevé de saignements et de thrombose. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique doit être évalué par rapport au risque de saignement chez les patients atteints d’un cancer actif, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie. Les tumeurs localisées dans les voies gastro-intestinales ou génito-urinaires ont été associées à un risque accru de saignements pendant le traitement par le rivaroxaban. Chez les patients atteints de néoplasmes malins à haut risque de saignements, l’utilisation du rivaroxaban est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Patients porteurs de valves artificielles Le rivaroxaban ne doit pas être utilisé dans le cadre d’une thromboprophylaxie chez les patients ayant subi récemment un remplacement de valve aortique par voie transcathéter (RVAT). La sécurité et l’efficacité de Rivaroxaban Viatris n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; aucune donnée ne permet donc d’établir que Rivaroxaban Viatris peut maintenir une anticoagulation appropriée dans cette population de patients. L’utilisation de Rivaroxaban Viatris n’est pas recommandée chez ces patients.

Patients présentant un syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) incluant le rivaroxaban ne sont pas recommandés chez les patients présentant des antécédents de thrombose chez lesquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients positifs aux trois tests antiphospholipides (anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux plus élevés de récidives

d’événements thrombotiques que ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient d’une ICP avec pose de stent Les données cliniques disponibles sont issues d’une étude interventionnelle dont l’objectif principal était d’évaluer la sécurité chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié d’une ICP avec pose de stent. Les données d’efficacité dans cette population sont limitées (voir rubriques 4.2 et 5.1). Aucune donnée n’est disponible chez ce type de patient avec un antécédent d’accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire.

Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire Rivaroxaban Viatris n’est pas recommandé comme alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou susceptibles de bénéficier d’une thrombolyse ou d’une embolectomie pulmonaire dans la mesure où la sécurité et l’efficacité de Rivaroxaban Viatris n’ont pas été établies dans ces situations cliniques.

Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction péridurale/lombaire La réalisation d’anesthésie rachidienne/péridurale ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponction lombaire ou péridurale répétée ou traumatique. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (par ex., engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques apparaissent, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin doit évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être placés sous anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique. Il n’y a pas d’expérience clinique de l’utilisation du rivaroxaban 20 mg dans ces situations. Afin de réduire le risque potentiel de saignement lors de la réalisation d’une anesthésie rachidienne/péridurale ou d’une ponction lombaire chez des patients recevant un traitement par rivaroxaban, le profil pharmacocinétique de ce dernier doit être pris en compte. Il est préférable de réaliser la pose ou le retrait d’un cathéter péridural ou une ponction lombaire lorsque l’effet anticoagulant du rivaroxaban est estimé faible. Cependant, le délai précis pour atteindre un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n’est pas connu et il convient d’évaluer ce délai par rapport à l’urgence d’une procédure diagnostique. Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques générales, avant le retrait d’un cathéter péridural, il doit s’écouler au moins 2 fois la demi-vie du produit, c.-à-d. chez les patients adultes jeunes, au moins 18 heures et, chez les patients âgés, au moins 26 heures depuis la dernière prise de rivaroxaban (voir rubrique 5.2). Après le retrait du cathéter, au moins 6 heures doivent s’écouler avant l’administration de la dose suivante de rivaroxaban. En cas de ponction traumatique, la prise de rivaroxaban doit être retardée de 24 heures. Aucune donnée n’est disponible concernant la synchronisation du placement ou retrait du cathéter neuraxial chez les enfants qui sont sous Rivaroxaban Viatris. Dans ce cas, il convient d’arrêter le rivaroxaban et d’envisager une anticoagulation parentérale à courte durée d’action.

Recommandations posologiques avant et après des gestes invasifs et interventions chirurgicales Si un geste invasif ou une intervention chirurgicale est requis, le traitement par Rivaroxaban Viatris 20 mg doit être interrompu au moins 24 heures avant l’intervention si possible, et repose sur l’évaluation clinique du médecin. Si le geste ne peut être différé, la majoration du risque hémorragique doit être évaluée au regard de l’urgence de l’intervention.

Le traitement par Rivaroxaban Viatris doit être réinstauré dès que possible après le geste invasif ou l’intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu’une hémostase adéquate ait pu être obtenue, telle que déterminée par le médecin (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées Le risque hémorragique peut augmenter avec l’âge (voir rubrique 5.2).

Réactions cutanées Pendant la période de surveillance post-commercialisation du rivaroxaban, des réactions cutanées graves, incluant des syndromes de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique et des syndromes de réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éruptions cutanées généralisées, fièvre élevée, éosinophilie et atteintes systémiques (syndrome DRESS), ont été signalées lors de l’utilisation du rivaroxaban (voir rubrique 4.8). Le risque d’apparition de ces réactions chez les patients semble être plus élevé en début de traitement : dans la majorité des cas, la réaction survient dans les premières semaines de traitement. Le rivaroxaban doit être arrêté dès la première apparition d’une éruption cutanée sévère (par ex. : une éruption diffuse, intense et/ou bulleuse) ou de tout autre signe d’hypersensibilité accompagné de lésions des muqueuses.

Informations concernant les excipients Rivaroxaban Viatris contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose unitaire, c.-à-d. qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’ampleur des interactions dans la population pédiatrique est inconnue. Les données d’interaction ci-dessous, recueillies chez des adultes, et les avertissements signalés à la rubrique 4.4 doivent être pris en compte pour la population pédiatrique.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban ; de même, l’administration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Ces associations peuvent entraîner un risque majoré de saignement. L’utilisation de Rivaroxaban Viatris n’est donc pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé, tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, ou un inhibiteur de la protéase du VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).

Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies d’élimination du rivaroxaban, à savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter dans une moindre mesure les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par exemple, l’administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. L’interaction avec la clarithromycine semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).

L’érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l’ASC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. L’interaction avec l’érythromycine semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, l’érythromycine (500 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 1,8 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée, l’érythromycine a entraîné une augmentation de 2,0 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. L’effet de l’érythromycine s’additionne à celui de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. L’interaction avec le fluconazole semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).

Les données cliniques disponibles avec la dronédarone étant limitées, cette association doit donc être évitée.

Anticoagulants Après administration concomitante d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose unique), un effet additif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests de coagulation (TQ, TCA). L’énoxaparine n’a pas eu d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban. Compte tenu du risque accru de saignement, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4).

AINS/anti-agrégants plaquettaires Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut néanmoins s’avérer plus marquée chez certaines personnes. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et d’acide acétylsalicylique 500 mg. Aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg) n’a été observée lors de l’utilisation de clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été constatée dans un sous-groupe de patients sans corrélation avec les taux d’agrégation plaquettaire, de la P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa. La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont l’acide acétylsalicylique) ou des anti-agrégants plaquettaires car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

ISRS/IRSN Comme avec les autres anticoagulants, il est possible que les patients soient exposés à un risque accru de saignement en cas d’utilisation simultanée d’ISRS ou d’IRSN en raison des effets rapportés de ces médicaments sur les plaquettes. Lors de leur utilisation concomitante au cours du programme clinique du rivaroxaban, des taux numériquement supérieurs d’événements hémorragiques majeurs ou de saignements non majeurs cliniquement pertinents ont été observés dans tous les groupes de traitement.

Warfarine Le passage de la warfarine, un anti-vitamine K (INR de 2,0 à 3,0) au rivaroxaban (20 mg) ou du rivaroxaban (20 mg) à la warfarine (INR de 2,0 à 3,0) a entraîné une augmentation du temps de Quick/INR (Néoplastine) au-delà d’un effet purement additif (des INR individuels allant jusqu’à 12

peuvent être observés), alors que les effets sur le TCA, sur l’inhibition de l’activité du facteur Xa et sur l’ETP (Endogenous Thrombin Potential) ont été additifs. Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban doivent être testés pendant la période de relais, l’activité anti-facteur Xa, le PiCT et le Hep test peuvent être utilisés, ces tests n’ayant pas été affectés par la warfarine. Dès le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris le TQ, le TCA, l’inhibition de l’activité du facteur Xa et l’ETP) ont reflété uniquement les effets du rivaroxaban. Si les effets pharmacodynamiques de la warfarine doivent être testés pendant la période de relais, la mesure de l’INR peut être utilisée à la Cmin du rivaroxaban (24 heures après la prise précédente du rivaroxaban), ce test n’étant affecté que de façon minime par le rivaroxaban pendant cette période. Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.

Inducteurs du CYP3A4 L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP 3A4, a entraîné une diminution d’environ 50 % de l’ASC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante de rivaroxaban et d’autres inducteurs puissants du CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum), par ex.) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. En conséquence, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée à moins que le patient ne bénéficie d’une surveillance étroite des signes et symptômes de thrombose.

Autres traitements concomitants Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou d’oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du CYP, tels que le CYP3A4.

Effets sur les analyses de laboratoire Les valeurs des paramètres de la coagulation (TQ, TCA, Hep test, par ex.) sont modifiées comme le laisse prévoir le mode d’action du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse La sécurité et l’efficacité de Rivaroxaban Viatris n’ont pas été établies chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque intrinsèque de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, Rivaroxaban Viatris est contre- indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban.

Allaitement La sécurité et l’efficacité de Rivaroxaban Viatris n’ont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, Rivaroxaban Viatris est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Rivaroxaban Viatris.

Fertilité Aucune étude spécifique n’a été menée chez l’homme pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fertilité. Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rivaroxaban Viatris a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que des syncopes (fréquence : peu fréquent) et des sensations vertigineuses (fréquence : fréquent) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ces effets indésirables ne doivent pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité La sécurité du rivaroxaban a été évaluée dans treize études pivots de phase III (voir Tableau 1).

Au total, 69 608 patients adultes inclus dans 19 études de phase III et 488 patients pédiatriques inclus dans deux études de phase II et une étude de phase III ont été exposés au rivaroxaban.

Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne totale et durée maximale du traitement dans deux études de phase III menées dans la population adulte et pédiatrique

 Indication                             Nombre       Dose quotidienne      Durée maximale
                                        de           totale                du traitement

patients*

Prévention des ETEV chez les patients 6 097 10 mg 39 jours adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou

Prévention des ETEV chez les patients 3 997 10 mg 39 jours présentant une affection médicale aiguë

Traitement de la TVP, de l’EP et 6 790 Jours 1-21 : 30 mg 21 mois prévention des récidives Jour 22 et suivants : 20 mg Après au moins 6 mois : 10 mg ou 20 mg

 Traitement des ETEV et prévention          329           Dose ajustée selon le    12 mois
 des récidives sous forme d’ETEV chez                     poids corporel pour
 les nouveau-nés nés à terme et chez les                  atteindre une
 enfants âgés de moins de 18 ans après                    exposition similaire à
 l’instauration d’un traitement                           celle observée chez
 anticoagulant standard                                   les adultes traités

pour une TVP avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour

Prévention des AVC et des embolies 7 750 20 mg 41 mois systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire

 Prévention des événements                  10 225        5 mg ou 10 mg            31 mois
 athérothrombotiques suite à un SCA                       respectivement, co-

administré avec de l’acide acétylsalicylique ou

 Indication                                 Nombre        Dose quotidienne         Durée maximale
                                            de            totale                   du traitement

patients* de l’acide acétylsalicylique associé au clopidogrel ou à la ticlopidine

 Prévention des événements                  18 244        5 mg co-administrés      47 mois
 athérothrombotiques chez les patients                    avec de l’acide
 présentant une MC/MAP                                    acétylsalicylique ou

10 mg seuls

3 256** 5 mg co-administrés 42 mois avec de l’acide acétylsalicylique * Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban ** Dans l’étude VOYAGER PAD

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients recevant du rivaroxaban ont été les saignements (Tableau 2) (voir aussi rubrique 4.4. et « Description de certains effets indésirables » ci-dessous). Parmi les saignements signalés, les plus fréquents ont été l’épistaxis (4,5 %) et l’hémorragie du tractus gastro-intestinal (3,8 %).

Tableau 2 : taux de survenue des saignements* et des anémies chez les patients exposés au rivaroxaban au cours des études de phase III terminées dans la population adulte et pédiatrique

 Indication                                           Tout saignement        Anémie
 Prévention des évènements                            6,8 % des patients     5,9 % des patients

thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou

Prévention des évènements 12,6 % des patients 2,1 % des patients thromboemboliques veineux chez les patients présentant une affection médicale aiguë

Traitement de la TVP, de l’EP et prévention 23 % des patients 1,6 % des patients des récidives

Traitement des ETEV et prévention des 39,5 % des patients 4,6 % des patients récidives sous forme d’ETEV chez les nouveau-nés nés à terme et chez les enfants âgés de moins de 18 ans après l’instauration d’un traitement anticoagulant standard

 Prévention des AVC et des embolies                   28 pour 100 patient-   2,5 pour 100 patient-
 systémiques chez les patients atteints de            années                 années

fibrillation atriale non valvulaire

 Prévention des événements                            22 pour 100 patient-   1,4 pour 100 patient-
 athérothrombotiques suite à un SCA                   années                 années
 Prévention des événements                            6,7 pour 100 patient-  0,15 pour 100 patient-
 athérothrombotiques chez les patients                années                 années**
 présentant une MC/MAP                                8,38 pour 100 patient- 0,74 pour 100 patient-
                                                      années#                années*** #
*        Pour toutes les études sur le rivaroxaban, tous les événements hémorragiques sont recueillis,

rapportés et adjudiqués.

** Dans l’étude COMPASS, il y a une faible incidence des anémies car une approche sélective du recueil des événements indésirables a été utilisée

***      Une approche sélective du recueil des évènements indésirables a été utilisée
#        Dans l’étude VOYAGER PAD

Tableau résumant les effets indésirables Les fréquences des effets indésirables rapportés avec le rivaroxaban chez les patients adultes et pédiatriques sont résumées dans le Tableau 3 ci-dessous par classe de systèmes ou d’organes (classification MedDRA) et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) fréquent (≥ 1/100, < 1/10) peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) très rare (< 1/10 000) fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 3 : Ensemble des effets indésirables reportés chez les patients adultes dans les essais cliniques de phase III ou par une utilisation post-commercialisation* ainsi que dans deux études pédiatriques de phase II et deux études pédiatrique de phase III

Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique

  Anémie (dont         Thrombocytose
  résultat d’analyse   (dont élévation de
  de laboratoire       la numération
  correspondant)       plaquettaire)A

Thrombopénie Affections du système immunitaire

                       Réaction                                 Réactions
                       allergique,                              anaphylactiques
                       dermatite                                , y compris choc
                       allergique                               anaphylactique

Œdème de Quincke et œdème allergique Affections du système nerveux

  Sensations           Hémorragie
  vertigineuses,       cérébrale et
  céphalées            intracrânienne,

syncope Affections oculaires Hémorragie oculaire (dont hémorragie conjonctivale) Affections cardiaques Tachycardie Affections vasculaires Hypotension, hématomes

Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épistaxis,                                                      Pneumonie à
hémoptysie                                                      éosinophiles

Affections gastro-intestinales

Gingivorragie, Sécheresse buccale hémorragie du tractus gastro- intestinal (dont rectorragie), douleurs gastro- intestinales et abdominales, dyspepsie, nausées, constipationA, diarrhée, vomissementsA Affections hépatobiliaires

Élévation des        Insuffisance           Ictère, élévation
transaminases        hépatique,             de la bilirubine
                     élévation de la        conjuguée (avec
                     bilirubine,            ou sans élévation
                     élévation des          concomitante des
                     phosphatases           ALAT),
                     alcalines              cholestase,
                     sanguinesA,            hépatite (dont
                     élévation des          lésion
                     γ-GTA                  hépatocellulaire)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit (dont cas     Urticaire                                  Syndrome de
peu fréquents de                                                Stevens-
prurit généralisé),                                             Johnson /
éruption cutanée,                                               Nécrolyse
ecchymose,                                                      épidermique
hémorragie                                                      toxique,
cutanée et sous-                                                Syndrome
cutanée                                                         DRESS

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur des          Hémarthrose            Hémorragie                         Syndrome de
extrémitésA                                 musculaire                         compression des

loges secondaire à un saignement

Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires

  Hémorragie du                                                                          Insuffisance
  tractus urogénital                                                                     rénale/insuffisance
  (dont hématurie et                                                                     rénale aiguë
  ménorragieB),                                                                          secondaire à un
  insuffisance rénale                                                                    saignement
  (dont élévation de                                                                     suffisant pour
  la créatinine                                                                          provoquer une
  plasmatique,                                                                           hypoperfusion,
  élévation de l’urée                                                                    Néphropathie liée
  plasmatique)                                                                           aux anticoagulants

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

  FièvreA,               Sensation             Œdème localiséA
  œdème                  d’inconfort (dont
  périphérique,          malaise)

réduction générale de la vivacité (dont fatigue et asthénie) Investigations Élévation de la LDHA, de la lipaseA, de l’amylaseA Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

  Hémorragie post-                             Pseudoanévrisme
  opératoire (dont                             vasculaireC

anémie postopératoire et hémorragie de la plaie), contusion, plaie suintanteA A : effets observés dans la prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou) B : effets observés très fréquemment chez les femmes âgées de < 55 ans dans le traitement de la TVP, de l’EP et la prévention des récidives C : effets observés peu fréquemment dans la prévention des événements athérothrombotiques après un SCA (suite à une intervention coronaire percutanée) * Une approche sélective prédéfinie du recueil des événements indésirables a été utilisée dans certaines études de phase III. L’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté et aucun nouvel effet indésirable médicamenteux n’a été identifié à la suite de l’analyse de ces études.

Description de certains effets indésirables En raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Rivaroxaban Viatris peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie (voir rubrique 4.9 « Prise en charge des saignements »). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (c.-à-d. épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire, dont des saignements vaginaux anormaux ou une augmentation des saignements menstruels) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par rivaroxaban

comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte et d’évaluer la pertinence clinique d’un saignement manifeste, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par ex. en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase (voir rubrique 4.4 « Risque hémorragique »). Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés. Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Dans certains cas, en conséquence de l’anémie, des symptômes d’ischémie cardiaque tels qu’une douleur thoracique ou une angine de poitrine, ont été observés. Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu’un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ou une néphropathie liée aux anticoagulants ont été signalées sous Rivaroxaban Viatris. Par conséquent, l’éventualité d’une hémorragie doit être envisagée lors de l’évaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant.

Population pédiatrique L’évaluation de la sécurité chez les enfants et les adolescents repose sur les données de sécurité issues de deux études de phase II et d’une étude de phase III ouvertes, contrôlées par un comparateur actif, menées chez des patients pédiatriques âgés de 0 à moins de 18 ans. Les résultats obtenus quant à la sécurité étaient généralement similaires entre le rivaroxaban et le comparateur dans les différents groupes d’âges pédiatriques. Globalement, le profil de sécurité chez les 412 enfants et adolescents traités par rivaroxaban était semblable à celui observé dans la population adulte et cohérent entre les sous-groupes d’âges, bien que l’évaluation soit limitée par le faible nombre de patients. Chez les patients pédiatriques, le mal de tête (très fréquent, 16,7 %), la fièvre (très fréquent, 11,7 %), l’épistaxis (très fréquent, 11,2 %), les vomissements (très fréquent, 10,7 %), la tachycardie (fréquent, 1,5 %), l’augmentation de la bilirubine (fréquent, 1,5 %) et l’augmentation de la bilirubine conjuguée (peu fréquent, 0,7 %) ont été rapportés plus fréquemment que chez les adultes. Comme cela a été le cas dans la population adulte, une ménorragie a été observée chez 6,6 % (fréquent) des adolescentes après l’apparition de leurs premières règles. La thrombocytopénie telle qu’observée pendant la période post-marketing dans la population adulte était fréquente (4,6 %) dans les études cliniques menées en pédiatrie. Les effets indésirables médicamenteux observés chez les patients pédiatriques étaient principalement d’intensité légère à modérée.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Chez les adultes, de rares cas de surdosage à des doses allant jusqu’à 1 960 mg ont été signalés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou autre effet indésirable (voir rubrique « Prise en charge des saignements »). Les données disponibles chez les enfants sont limitées. À des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, et en raison de l’absorption limitée du produit, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l’exposition plasmatique moyenne est attendu chez les adultes. Cependant, aucune donnée n’est disponible concernant les doses suprathérapeutiques chez les enfants.

Un agent de réversion spécifique (andexanet alpha) permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban est disponible pour les adultes, mais son utilisation n’est pas établie chez les enfants (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d’andexanet alpha). L’utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l’absorption en cas de surdosage au rivaroxaban.

Prise en charge des saignements En cas de survenue d’une complication à type de saignement chez un patient recevant du rivaroxaban, l’administration suivante du rivaroxaban doit être différée ou le traitement doit être interrompu, si nécessaire. La demi-vie du rivaroxaban est d’environ 5 à 13 heures chez les adultes. La demi-vie chez les enfants, qui est estimée selon des approches de modélisation de la population pharmacocinétique (popPK), est plus courte (voir rubrique 5.2). La prise en charge doit être définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l’hémorragie. Un traitement symptomatique adapté pourra être utilisé si besoin, tel que la compression mécanique (en cas d’épistaxis sévère, par ex.), le rétablissement chirurgical de l’hémostase avec contrôle du saignement, le remplissage vasculaire et la correction hémodynamique, les transfusions sanguines (concentrés de globules rouges ou plasma frais congelé, selon l’anémie ou la coagulopathie associée) ou plaquettaires. Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l’administration soit d’un agent de réversion spécifique des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alpha), permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, soit d’un agent procoagulant spécifique, par exemple un concentré de complexe prothrombinique (CCP), un concentré de complexe prothrombinique activé (CCPA) ou du facteur VIIa recombinant (r-FVIIa), doit être envisagée. À ce jour cependant, l’expérience clinique de l’utilisation de ces médicaments chez les adultes et chez les enfants traités par le rivaroxaban est très limitée. Cette recommandation est également basée sur des données non cliniques limitées. Un nouveau dosage et une adaptation de la dose du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de l’évolution du saignement. En fonction des disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs (voir rubrique 5.1).

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l’activité anticoagulante du rivaroxaban n’est attendu. Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation de l’acide tranexamique et aucune donnée sur l’utilisation de l’acide aminocaproïque et de l’aprotinine chez les adultes et les enfants traités par le rivaroxaban. Il n’y a pas d’expérience concernant l’utilisation de ces agents chez les enfants. En outre, il n’existe pas de justification scientifique sur des bénéfices potentiels ni d’expérience sur l’utilisation de l’agent hémostatique systémique, la desmopressine, chez les personnes traitées par le rivaroxaban. Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF01

Mécanisme d’action Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré.

Effets pharmacodynamiques Une inhibition dose-dépendante de l’activité du facteur Xa a été observée chez l’être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l’INR est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants.

Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d’une TVP et d’une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé). Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour. Au nadir (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour. Une étude de pharmacologie clinique portant sur l’antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n = 22), a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entraîné une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d’environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d’environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d’antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9). Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du Hep test sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n’est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n’est pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l’aide de tests quantitatifs anti- facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique Les tests du TQ (réactif néoplastine), du TCA et de l’anti-Xa (réalisé avec un test quantitatif calibré) montrent une corrélation étroite avec les concentrations plasmatiques observées chez les enfants. La corrélation entre l’activité anti-Xa par rapport aux concentrations plasmatique est linéaire, avec une pente proche de 1. On peut cependant observer des variations individuelles avec des valeurs de l’activité anti-facteur Xa supérieures ou inférieures par rapport aux concentrations plasmatiques correspondantes. Il n’y a pas lieu d’instaurer une surveillance routinière des paramètres de la coagulation pendant le traitement clinique par rivaroxaban. Cependant, si cliniquement indiqué, les concentrations de rivaroxaban peuvent être mesurées par un test quantitatif calibré anti-facteur Xa en µg/L (voir tableau 13 dans la rubrique 5.2 pour connaître les fourchettes des concentrations plasmatiques de rivaroxaban observées chez les enfants). La limite inférieure des quantifications doit être prise en compte lorsque l’on utilise un test anti-Xa pour quantifier les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez les enfants. Aucun seuil n’a été établi pour les événements d’efficacité et de sécurité.

Efficacité et sécurité cliniques Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire. Lors de l’étude pivot en double aveugle ROCKET AF, 14 264 patients ont reçu soit du rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 - 49 mL/min) soit de la warfarine dont la dose a été ajustée pour atteindre un INR cible de 2,5

(intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0). La durée médiane de traitement a été de 19 mois et la durée globale de traitement a atteint jusqu’à 41 mois. 34,9 % des patients ont été traités par acide acétylsalicylique et 11,4 % par des anti-arythmiques de classe III, dont l’amiodarone.

Le rivaroxaban a été non inférieur à la warfarine quant à la fréquence de survenue des AVC et des embolies systémiques hors SNC (critère principal d’efficacité composite). Au sein de la population per protocole sous traitement, un événement du critère principal d’efficacité, AVC ou embolie systémique, est survenu chez 188 patients sous rivaroxaban (1,71 % par an) et chez 241 patients sous warfarine (2,16 % par an) (HR 0,79 ; IC à 95 %, 0,66-0,96 ; p < 0,001 pour la non-infériorité). Parmi tous les patients randomisés et analysés en intention de traiter, un événement du critère principal d’efficacité est survenu chez 269 patients sous rivaroxaban (2,12 % par an) et chez 306 patients sous warfarine (2,42 % par an) (HR 0,88 ; IC à 95 %, 0,74-1,03 ; p < 0,001 pour la non-infériorité ; p = 0,117 pour la supériorité). Les résultats pour les critères secondaires d’efficacité, testés par ordre hiérarchique au cours de l’analyse de la population en ITT sont présentés dans le tableau 4. Parmi les patients du groupe warfarine, les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique (2,0 à 3,0) durant 55 % du temps en moyenne (médiane 58 % ; interquartiles 43 et 71). L’effet du rivaroxaban a été homogène au sein des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% de temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0-3,0), en quartiles de taille égale (p d’interaction = 0,74). Concernant les centres du quartile le plus élevé, le Hazard Ratio (HR) du rivaroxaban vs warfarine était de 0,74 (IC à 95 %, 0,49 à 1,12). Les taux d’incidence des événements constituant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été similaires dans les deux groupes de traitement (voir tableau 5).

Tableau 4: Données d’efficacité de l’étude de phase III ROCKET AF Analyse de l’efficacité au sein de la population en ITT - Population de l’étude Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire

                                            Rivaroxaban            Warfarine
                                            20 mg 1x/j             ajustement de la
                                            (15 mg 1x/j chez       dose pour
                                            les patients           l’obtention d’un
                                            atteints               INR cible de 2,5      HR (IC à
                                            d’insuffisance         (intervalle           95 %)
                                            rénale modérée)        thérapeutique :       Valeur de p,

Posologie

2,0 à 3,0) test de Fréquence des supériorité événements (pour

                                            100 patient-           Fréquence des
                                            années)                événements

(pour 100 patient- années)

 AVC et embolies systémiques hors                   269                   306                 0,88
 SNC                                               (2,12)                (2,42)           (0,74 - 1,03)

0,117

 AVC, embolies systémiques hors SNC                 572                   609                 0,94
 et décès d’origine vasculaire                     (4,51)                (4,81)           (0,84 - 1,05)

0,265

Analyse de l’efficacité au sein de la population en ITT - Population de l’étude Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire

                                      Rivaroxaban           Warfarine
                                      20 mg 1x/j            ajustement de la
                                      (15 mg 1x/j chez      dose pour
                                      les patients          l’obtention d’un
                                      atteints              INR cible de 2,5    HR (IC à
                                      d’insuffisance        (intervalle         95 %)
                                      rénale modérée)       thérapeutique :     Valeur de p,

Posologie

2,0 à 3,0) test de Fréquence des supériorité événements (pour

                                      100 patient-          Fréquence des
                                      années)               événements

(pour 100 patient- années)

 AVC, embolies systémiques hors               659                  709                0.93
 SNC, décès d’origine vasculaire et          (5,24)               (5,65)          (0,83 - 1,03)
 infarctus du myocarde                                                                0,158

                                              253                  281                0,90
 AVC                                         (1,99)               (2,22)          (0,76 - 1,07)

0,221

                                               20                   27                0,74
 Embolies systémiques hors SNC               (0,16)               (0,21)          (0,42 - 1,32)

0,308

                                              130                  142                0,91
 Infarctus du myocarde                       (1,02)               (1,11)          (0,72 - 1,16)

0,464 1x/j : une fois par jour

Tableau 5 : Données de tolérance de l’étude de phase III ROCKET AF

Population de l’étude Patients atteints de fibrillation atriale non valvulairea) Warfarine

                                Rivaroxaban                   ajustement de la dose
                                20 mg 1x/j                    pour l’obtention d’un
                                (15 mg 1x/j chez les          INR cible de 2,5
                                patients atteints             (intervalle
 Posologie                      d’insuffisance rénale         thérapeutique : 2,0 à     HR (IC à 95 %)
                                modérée)                      3,0)                      Valeur de p

Fréquence des

                                événements (pour              Fréquence des
                                100 patient-années)           événements (pour

100 patient-années) Événements hémorragiques

 majeurs et saignements non     1 475                         1 449                     1,03 (0,96 - 1,11)
 majeurs cliniquement           (14,91)                       (14,52)                   0,442

pertinents

 Événements hémorragiques       395                           386                       1,04 (0,90 - 1,20)
 majeurs                        (3,60)                        (3,45)                    0,576

                                27                            55                        0,50 (0,31 - 0,79)
Décès par hémorragie*           (0,24)                        (0,48)                    0,003
Hémorragie affectant un         91                            133                       0,69 (0,53 - 0,91)
organe critique*                (0,82)                        (1,18)                    0,007

                                55                            84                        0,67 (0,47 - 0,93)
Hémorragie intracrânienne*      (0,49)                        (0,74)                    0,019

Chute du taux                   305                           254                       1,22 (1,03 - 1,44)
d’hémoglobine*                  (2,77)                        (2,26)                    0,019

Transfusion de 2 unités ou

183 149 1,25 (1,01 - 1,55) plus de concentrés de

(1,65) (1,32) 0,044 globules rouges ou de sang total*

Saignements non majeurs         1 185                         1 151                     1,04 (0,96 - 1,13)
cliniquement pertinents         (11,80)                       (11,37)                   0,345

 Mortalité toutes causes        208                           250                       0.85 (0,70 - 1,02)
 confondues                     (1,87)                        (2,21)                    0,073

• Population d’évaluation de la tolérance, sous traitement

* Significatif 1x/j : une fois par jour

En plus de l’étude de phase III ROCKET AF, une étude de cohorte prospective, ouverte, mono-bras, non interventionnelle, post-autorisation (XANTUS) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d’évaluation dont les événements thromboemboliques et les événements hémorragiques majeurs. Au total, 6 785 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ont été inclus pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors système nerveux central (SNC) dans des conditions réelles d’utilisation. Dans l’étude XANTUS, les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens étaient tous les deux de 2,0 tandis que dans l’étude ROCKET AF ces scores

moyens étaient de 3,5 et 2,8 respectivement. L’incidence des événements hémorragiques majeurs a été de 2,1 pour 100 patient-années. Des hémorragies fatales ont été observées avec un taux de 0,2 pour 100 patient-années et des hémorragies intracrâniennes avec un taux de 0,4 pour 100 patient-années. Des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors SNC ont été observés avec un taux de 0,8 pour 100 patient-années. Ces observations en pratique clinique sont cohérentes avec le profil de sécurité établi dans cette indication.

Patients bénéficiant d’une cardioversion Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1 504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d’une cardioversion. Cette étude a comparé l’efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention d’événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 - 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité (tout accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde (IDM) et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (N = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (N = 492 ; RR 0,50 ; IC à 95 % : 0,15-1,73 ; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d’évaluation de la tolérance (saignement majeur) est survenu chez 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (N = 988) et le groupe AVK (N = 499), respectivement (RR 0,76 ; IC à 95 % : 0,21-2,67 ; population d’évaluation de la tolérance). Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.

Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient d’une ICP avec pose de stent Une étude multicentrique, ouverte, randomisée (PIONEER AF-PCI) a été menée chez 2 124 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui ont bénéficié d’une ICP avec pose de stent pour le traitement d’une maladie athérosclérotique primitive afin de comparer la sécurité de deux schémas thérapeutiques du rivaroxaban et un schéma thérapeutique d’un AVK. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour une durée de traitement globale de 12 mois. Les patients ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire ont été exclus. Le groupe 1 a reçu du rivaroxaban 15 mg une fois par jour (ou 10 mg une fois par jour chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min) associé à un inhibiteur du récepteur P2Y12. Le groupe 2 a reçu du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à une BAP (bithérapie antiplaquettaire, c.-à-d. du clopidogrel 75 mg [ou un autre inhibiteur du récepteur P2Y12] associé à l’AAS à faible dose) pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi du rivaroxaban 15 mg (ou 10 mg chez les patients avec une clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) une fois par jour associé à l’AAS à faible dose. Le groupe 3 a reçu un AVK à dose ajustée associé à une BAP pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi d’un AVK à dose ajustée associé à l’acide acétylsalicylique à faible dose. Le critère principal d’évaluation de la sécurité, les saignements cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) et 167 (24,0 %) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement (HR 0,59 ; IC à 95 % 0,47-0,76 ; p < 0,001 et HR 0,63 ; IC à 95 % 0,50-0,80 ; p < 0,001, respectivement). Le critère secondaire d’évaluation (critère composite incluant les événements cardiovasculaires, les décès d’origine cardiovasculaire, l’IDM ou l’AVC) est survenu chez 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) et 36 (5,2 %) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement. Chacun des schémas thérapeutiques du rivaroxaban a montré une réduction significative du risque de saignement cliniquement significatif par rapport au schéma avec AVK chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié d’une ICP avec pose de stent. L’étude PIONEER AF-PCI avait pour objectif principal d’évaluer la sécurité. Les données d’efficacité (y compris les événements thromboemboliques) dans cette population sont limitées.

Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et de l’EP et pour la prévention des récidives. Plus de 12 800 patients ont été évalués dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées, randomisées de phase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension et Einstein Choice) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite. La durée globale de traitement combinée dans l’ensemble des études a atteint 21 mois.

Dans l’étude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur. Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans l’étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d’une EP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de l’EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur. Pour le traitement initial de l’EP aiguë, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était l’énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un anti-vitamine K jusqu’à atteindre un TQ/INR compris dans l’intervalle thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec un anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l’intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Dans l’étude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou d’EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. La durée de traitement était, selon l’évaluation clinique de l’investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour un ETEV. Le traitement par rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.

Les critères principaux et secondaires prédéfinis d’efficacité étaient identiques dans les études Einstein DVT, PE et Extension. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’ETEV (événements thromboemboliques veineux), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire d’efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n’ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.

Dans l’étude Einstein Choice, 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant reçu 6 - 12 mois de traitement anticoagulant ont été étudiés dans le cadre de la prévention des EP fatales ou des récidives sous forme de TVP ou d’EP symptomatique non fatale. Les patients chez lesquels la poursuite d’un traitement anticoagulant à dose thérapeutique était indiquée ont été exclus de l’étude. La durée du traitement était de 12 mois maximum, selon la date de randomisation de chacun (durée médiane : 351 jours). Les traitements par rivaroxaban à 20 mg en une prise par jour et par rivaroxaban à 10 mg en une prise par jour ont été comparés au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’ETEV, critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.

Dans l’étude Einstein DVT (voir le tableau 6), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p < 0,0001 [test de non- infériorité] ; HR : 0,680 [0,443 - 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel

que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été en faveur du rivaroxaban, avec un HR de 0,67 (IC à 95 % : 0,47 - 0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban vs warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35 - 1,35).

Les taux d’incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

Tableau 6 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein DVT

 Population de l’étude                  3 449 patients atteints de TVP aiguë symptomatique
                                        Rivaroxabana)                  Énoxaparine/AVKb)
 Posologie et durée du traitement       3, 6 ou 12 mois                3, 6 ou 12 mois
                                        N = 1 731                      N = 1 718
 Récidive d’ETEV*                       36                             51
 symptomatique                          (2,1 %)                        (3,0 %)
 Récidive sous forme d’EP               20                             18
 symptomatique                          (1,2 %)                        (1,0 %)
 Récidive sous forme de TVP             14                             28
 symptomatique                          (0,8 %)                        (1,6 %)

1

EP et TVP symptomatiques 0 (0,1 %) EP ayant conduit au décès/décès

4 6 pour lequel une EP ne peut être

(0,2 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques

139 138 majeurs ou saignements non

(8,1 %) (8,1 %) majeurs cliniquement pertinents

 Événements hémorragiques              14                              20
 majeurs                               (0,8 %)                         (1,2 %)

• Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
• Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul

* p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ; HR : 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (supériorité)

Dans l’étude Einstein PE (voir tableau 7), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p = 0,0026 (test de non- infériorité) ; HR : 1,123 [0,749 - 1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un HR de 0,849 (IC à 95 % : 0,633 - 1,139, valeur nominale de p = 0,275). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57 %, 62 % et 65 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le HR du rivaroxaban vs warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277 - 1,484).

Le taux d’incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) a été légèrement plus faible dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxaparine/AVK (11,4 % (274/2405)). Le taux d’incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a été plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un HR de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 - 0, 789).

Tableau 7 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein PE 4 832 patients atteints d’une embolie pulmonaire aiguë Population de l’étude symptomatique

                                       Rivaroxabana)                   Énoxaparine/AVKb)
 Posologie et durée du traitement 3, 6 ou 12 mois                      3, 6 ou 12 mois
                                       N = 2 419                       N = 2 413
 Récidive d’ETEV*                      50                              44
 symptomatique                         (2,1 %)                         (1,8 %)
 Récidive sous forme d’EP              23                              20
 symptomatique                         (1 %)                           (0,8 %)
 Récidive sous forme de TVP            18                              17
 symptomatique                         (0,7 %)                         (0,7 %)

2

EP et TVP symptomatiques 0 (< 0,1 %)

EP ayant conduit au décès/décès 11 7

pour lequel une EP ne peut être (0,5 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques

249 274 majeurs ou saignements non

(10,3 %) (11,4 %) majeurs cliniquement pertinents

 Événements hémorragiques              26                              52
 majeurs                               (1,1 %)                         (2,2 %)

• Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
• Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul

* p < 0,0026 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 2,0) ; HR : 1,123 (0,749 - 1,684)

Une analyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (voir tableau 8).

Tableau 8 : Données d’efficacité et de tolérance de l’analyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE 8 281 patients atteints d’une TVP ou embolie pulmonaire Population de l’étude aiguë symptomatique

Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du

3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois traitement

                                     N = 4 150                      N = 4 131
 Récidive d’ETEV*                    86                             95
 symptomatique                       (2,1 %)                        (2,3 %)
 Récidive sous forme d’EP            43                             38
 symptomatique                       (1 %)                          (0,9 %)
 Récidive sous forme de TVP          32                             45
 symptomatique                       (0,8 %)                        (1,1 %)
 EP et TVP symptomatiques            1                              2
                                     (< 0,1 %)                      (< 0,1 %)

8 281 patients atteints d’une TVP ou embolie pulmonaire Population de l’étude aiguë symptomatique

Rivaroxabana) Énoxaparine/AVKb) Posologie et durée du

3, 6 ou 12 mois 3, 6 ou 12 mois traitement

N = 4 150 N = 4 131 EP ayant conduit au décès/décès

15 13 pour lequel une EP ne peut être

(0,4 %) (0,3 %) exclue Événements hémorragiques

388 412 majeurs ou saignements non

(9,4 %) (10,0 %) majeurs cliniquement pertinents

 Événements hémorragiques             40                               72
 majeurs                              (1,0 %)                          (1,7 %)

• Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
• Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK puis AVK seul

* p < 0,0001 (non-infériorité avec un HR prédéfini de 1,75) ; HR : 0,886 (0,661 - 1,186)

Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l’analyse poolée a été rapporté avec un HR de 0,771 (IC à 95 % : 0,614 - 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244.

Dans l’étude Einstein Extension (voir tableau 9), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d’efficacité. Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo. Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.

Tableau 9 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein Extension 1 197 patients, poursuite du traitement et prévention Population de l’étude des récidives d’ETEV

                                       Rivaroxabana)                   Placebo
 Posologie et durée du traitement      6 ou 12 mois                    6 ou 12 mois
                                       N = 602                         N = 594
 Récidive d’ETEV*                      8                               42
 symptomatique                         (1,3 %)                         (7,1 %)
 Récidive sous forme d’EP              2                               13
 symptomatique                         (0,3 %)                         (2,2 %)
                                       5                               31

Récidive de TVP symptomatique

(0,8 %) (5,2 %) EP ayant conduit au décès/décès

1 1 pour lequel une EP ne peut être

(0,2 %) (0,2 %) exclue

 Événements hémorragiques              4                                0
 majeurs                               (0,7 %)                          (0,0 %)
 Saignements non majeurs               32                               7
 cliniquement pertinents               (5,4 %)                          (1,2 %)

• Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour

* p < 0,0001 (supériorité), HR : 0,185 (0,087 - 0,393)

Dans l’étude Einstein Choice (voir le tableau 10), les traitements par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg ont tous deux été supérieurs au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique concernant le critère principal d’efficacité. Le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a donné des résultats similaires chez les patients traités par rivaroxaban à 20 mg et à 10 mg une fois par jour en comparaison au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique.

Tableau 10 : Données d’efficacité et de tolérance de l’étude de phase III Einstein Choice 3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives Population de l’étude d’ETEV Acide Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban acétylsalicylique

Posologie 1x/j 10 mg 1x/j 100 mg 1x/j

N = 1 107 N = 1 127 N = 1 131 Durée médiane du traitement

349 [189-362] jours 353 [190-362] jours 350 [186-362] jours [intervalle interquartile]

 Récidive d’ETEV                  17                       13                      50
 symptomatique                    (1,5 %)*                 (1,2 %)**               (4,4 %)
 Récidive sous forme d’EP         6                        6                       19
 symptomatique                    (0,5 %)                  (0,5 %)                 (1,7 %)
 Récidive sous forme de TVP       9                        8                       30
 symptomatique                    (0,8 %)                  (0,7 %)                 (2,7 %)

EP ayant conduit au

2 0 2 décès/décès pour lequel une

(0,2 %) (0,2 %) EP ne peut être exclue Récidive d’ETEV

 symptomatique, IDM, AVC          19                       18                      56
 ou embolie systémique hors       (1,7 %)                  (1,6 %)                 (5,0 %)

SNC

 Événements hémorragiques         6                        5                       3
 majeurs                          (0,5 %)                  (0,4 %)                 (0,3 %)
 Saignements non majeurs          30                       22                      20
 cliniquement pertinents          (2,7 %)                  (2,0 %)                 (1,8 %)

Récidive d’ETEV

 symptomatique ou                23                      17                     53
 saignement majeur (bénéfice (2,1 %)+                    (1,5 %)++              (4,7 %)

clinique net) 1x/j : une fois par jour * p < 0,001(supériorité) Rivaroxaban 20 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,34 (0,20 - 0,59) ** p < 0,001 (supériorité) Rivaroxaban 10 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,26 (0,14 - 0,47) + Rivaroxaban 20 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p = 0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg 1x/j vs acide acétylsalicylique 100 mg 1x/j ; HR = 0,32 (0,18 - 0,55), p < 0,0001 (nominal)

En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle (XALIA) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d’évaluation dont

les récidives d’ETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été inclus pour étudier la tolérance à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel dans des conditions réelles d’utilisation. Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives d’ETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7 %, 1,4 % et 0,5 % respectivement. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient différentes notamment l’âge, la présence d’un cancer et d’insuffisance rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à l’inclusion, malgré cela, des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles d’influencer les résultats. Les HRs ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives d’ETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95 % : 0,40 - 1,50), 0,91 (IC à 95 % : 0,54 - 1,54) et 0,51 (IC à 95 % : 0,24 - 1,07) respectivement. Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication.

Population pédiatrique Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les patients pédiatriques Un total de 727 enfants présentant des ETEV aigus confirmés, parmi lesquels 528 avaient reçu du rivaroxaban, ont été étudiés dans 6 études pédiatriques multicentriques ouvertes. Une administration ajustée selon le poids à des patients âgés de 0 à moins de 18 ans a entraîné une exposition au rivaroxaban similaire à celle observée chez les adultes atteints de TVP traités par rivaroxaban 20 mg une fois par jour, comme le confirme l’étude de phase III (voir rubrique 5.2).

L’étude EINSTEIN Junior était une étude clinique de phase III, randomisée, contrôlée par comparateur actif, ouverte et multicentrique, menée auprès de 500 patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) et présentant des ETEV aigus confirmés. L’étude comptait 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à < 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés < 2 ans.

Les types d’ETEV ont été classés comme étant un ETEV lié au cathéter veineux central (ETEV-CVC ; 90/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 37/165 patients dans le groupe comparateur), des thromboses des veines et des sinus cérébraux (TVSC ; 74/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 43/165 patients dans le groupe comparateur) et tout autre événement y compris une TVP et une EP (ETEV-non CVC ; 171/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 85/165 patients dans le groupe comparateur). Le type de thrombose le plus fréquemment représenté était un ETEV-non CVC chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans (211 enfants, soit 76,4 %), une TVSC chez les enfants âgés de 6 à < 12 ans et les enfants âgés de 2 à < 6 ans (48 enfants, soit 47,5 %, et 35 enfants, soit 50,7 %, respectivement) et un ETEV-CVC chez les enfants âgés de < 2 ans (37 enfants, soit 68,5 %). Il n’y a pas eu d’enfant de < 6 mois présentant une TVSC dans le groupe rivaroxaban. 22 des patients ayant une TVSC avaient une infection du SNC (13 patients dans le groupe rivaroxaban et 9 patients dans le groupe comparateur).

L’ETEV était provoqué par des facteurs de risque persistants, transitoires ou à la fois persistants et transitoires chez 438 enfants (87,6 %).

Les patients ont reçu un traitement initial par des doses thérapeutiques d’HNF, d’HBPM ou de fondaparinux pendant au moins 5 jours et ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit des doses de rivaroxaban ajustées en fonction du poids corporel, soit un comparateur (héparines, AVK) pendant une période de traitement principale de 3 mois (1 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC). Une fois la période de traitement principale terminée, l’examen d’imagerie diagnostique qui avait été réalisé en début d’étude était répété, s’il était cliniquement envisageable. Le traitement à l’étude pouvait être arrêté à ce stade, ou poursuivi à la discrétion de l’investigateur pendant une durée pouvant aller jusqu’à 12 mois au total (jusqu’à 3 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC).

Le critère principal d’efficacité était la récidive sous forme d’ETEV symptomatiques. Le critère principal de tolérance était un critère composite associant saignement majeur et saignement non majeur cliniquement pertinent (SNMCP). Tous les critères d’efficacité et de sécurité ont été confirmés au niveau central par un comité indépendant soumis à l’aveugle quant à l’attribution du traitement. Les résultats d’efficacité et de sécurité sont présentés dans les Tableaux 11 et 12 ci-dessous.

Des récidives sous la forme d’ETEV sont survenues dans le groupe rivaroxaban chez 4 des 335 patients et, dans le groupe comparateur, chez 5 des 165 patients. Le critère composite réunissant saignement majeur et SNMCP a été rapporté chez 10 des 329 patients traités par le rivaroxaban (3 %) et chez 3 des 162 patients traités par le comparateur (1,9 %). Un bénéfice clinique net (récidive sous forme d’ETEV symptomatiques plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté dans le groupe rivaroxaban chez 4 des 335 patients et, dans le groupe comparateur, chez 7 des 165 patients. La normalisation de la charge thrombotique lors d’examens d’imagerie répétés est apparue chez 128 des 335 patients sous rivaroxaban et chez 43 des 165 patients recevant le comparateur. Ces résultats étaient généralement similaires entre les différents groupes d’âges. Dans le groupe rivaroxaban 119 enfants (36,2 %) ont présenté un saignement apparu sous traitement contre 45 enfants (27,8 %) dans le groupe comparateur.

Tableau 11 : Résultats d’efficacité à la fin de la période de traitement principale

                       Événement                                Rivaroxaban            Comparateur
                                                                   N = 335*               N = 165*
 Récidive sous forme d’ETEV (critère principal                         4                      5
 d’efficacité)                                                (1,2 %, IC à 95 %      (3,0 %, IC à 95 %
                                                                0,4 % – 3,0 %)         1,2 % - 6,6 %)
 Composite : récidives sous forme d’ETEV                               5                      6
 symptomatique + détérioration asymptomatique lors            (1,5 %, IC à 95 %      (3,6 %, IC à 95 %
 d’examens d’imagerie répétés                                   0,6 % – 3,4 %)         1,6 % – 7,6 %)
 Composite : récidives sous forme d’ETEV                              21                     19
 symptomatique + détérioration asymptomatique + aucun         (6,3 %, IC à 95 %     (11,5 %, IC à 95 %
 changement lors d’examens d’imagerie répétés                   4,0 % – 9,2 %)        7,3 % – 17,4 %)
 Normalisation lors d’examens d’imagerie répétés                     128                     43
                                                             (38,2 %, IC à 95 %     (26,1 %, IC à 95 %
                                                               33,0 % - 43,5 %)       19,8 % - 33,0 %)
 Composite : récidives sous forme d’ETEV                               4                       7
 symptomatiques + saignement majeur (bénéfice clinique        (1,2 %, IC à 95 %       (4,2 %, IC à 95 %
 net)                                                           0,4 % - 3,0 %)          2,0 % - 8,4 %)

 Embolie pulmonaire fatale ou non fatale                               1                       1
                                                              (0,3 %, IC à 95 %       (0,6 %, IC à 95 %
                                                                0,0 % – 1,6 %)          0,0 % – 3,1 %)

* FAS = ensemble complet d’analyse (Full Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés

Tableau 12 : Résultats de sécurité à la fin de la période de traitement principale

                                                               Rivaroxaban              Comparateur
                                                                  N = 329*                 N = 162*
 Composite : saignement majeur + SNMCP (critère                      10                        3
 principal de tolérance)                                     (3,0 %, IC à 95 %        (1,9 %, IC à 95 %
                                                               1,6 % - 5,5 %)           0,5 % - 5,3 %)
 Saignement majeur                                                    0                        2
                                                             (0,0 %, IC à 95 %        (1,2 %, IC à 95 %
                                                               0,0 % - 1,1 %)           0,2 % - 4,3 %)
 Tout saignement apparu pendant le traitement                   119 (36,2 %)              45 (27,8 %)

* SAF = ensemble d’analyse de sécurité (Safety Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude

Le profil d’efficacité et de sécurité du rivaroxaban était largement similaire entre la population pédiatrique avec ETEV et la population adulte avec TVP/EP, néanmoins, la proportion de sujets présentant un saignement était plus élevée dans la population pédiatrique avec ETEV comparé à la population adulte avec TVP/EP.

Patients à haut risque d’événements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests Dans le cadre d’une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d’évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d’événements thromboemboliques (patients triple-positifs à l’ensemble des 3 tests antiphospholipides : anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L’essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d’un nombre excessif d’événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR de 2,0 à 3,0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n’a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.

Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le rivaroxaban dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Les informations suivantes sont basées sur les données recueillies auprès des adultes. Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption orale du rivaroxaban est presque totale et la biodisponibilité orale est élevée (80 à 100 %) pour le comprimé de 2,5 mg et le comprimé de 10 mg, qu’il soit pris au cours ou en dehors des repas. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax du rivaroxaban pris à une dose de 2,5 mg et de 10 mg. En raison d’une absorption moins importante, la biodisponibilité orale du comprimé à 20 mg pris à jeun est de 66 %. Lorsque les comprimés de 20 mg de rivaroxaban ont été pris avec des aliments, des augmentations de 39 % de l’ASC moyenne ont été observées par comparaison à la prise des

comprimés à jeun, ce qui indique une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée. Les comprimés de rivaroxaban 15 mg et 20 mg doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 4.2). Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont pratiquement linéaires jusqu’à la dose de 15 mg environ par jour en cas de prise à jeun. Pris avec des aliments, les comprimés de rivaroxaban 10 mg, 15 mg et 20 mg ont présenté des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l’absorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution, de ce fait la biodisponibilité du rivaroxaban ainsi que son taux d’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose. La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV%) comprise entre 30 % et 40 %. L’absorption du rivaroxaban dépend de son site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Par comparaison avec le comprimé, une diminution de 29 % et 56 % de l’ASC et de la Cmax a été observée lorsque le rivaroxaban sous forme de granulés est libéré dans la portion proximale de l’intestin grêle. L’exposition est davantage réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans la portion distale de l’intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, l’administration du rivaroxaban en aval de l’estomac doit être évitée car elle peut entraîner une réduction de l’absorption du rivaroxaban et de l’exposition associée. La biodisponibilité (ASC et Cmax) d’un comprimé entier de 20 mg de rivaroxaban et la biodisponibilité d’un comprimé écrasé, de même dosage, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie orale ou mis en suspension dans de l’eau, puis administré au moyen d’une sonde gastrique et suivi d’un repas liquide, sont comparables. Étant donné que le profil pharmacocinétique du rivaroxaban est prévisible et proportionnel à la dose, les données de biodisponibilité issues de cette étude peuvent probablement être extrapolées aux doses inférieures de rivaroxaban.

Population pédiatrique Les enfants ont reçu le comprimé de rivaroxaban ou la suspension buvable pendant ou peu de temps après leur repas ou leur alimentation, avec une quantité de liquide type afin de veiller à la bonne administration du médicament chez les enfants. Comme chez les adultes, le rivaroxaban est rapidement absorbé après administration orale sous forme de comprimé ou de granulés pour suspension buvable chez les enfants. Aucune différence n’a été observée dans la vitesse d’absorption ou dans l’importance de l’absorption entre le comprimé et les granulés pour suspension buvable. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse à des enfants n’est disponible si bien qu’on ignore quelle est la biodisponibilité absolue du rivaroxaban chez les enfants. Une diminution de la biodisponibilité relative a été identifiée pour les doses croissantes (en mg/kg de poids corporel), ce qui suggère qu’il existe des limitations dans l’absorption pour les doses plus élevées, même lorsqu’elles sont prises avec de la nourriture. Les comprimés de rivaroxaban 20 mg doivent être pris au cours de l’alimentation ou d’un repas (voir rubrique 4.2).

Distribution Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez les adultes est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine sérique. Le volume de distribution est modéré : le Véq. est d’environ 50 litres.

Population pédiatrique Aucune donnée n’est disponible quant au taux de liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques chez les enfants. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse de rivaroxaban à des enfants n’est disponible. Le Véq. estimé via un modèle de population PK chez les enfants (fourchette d’âges comprise entre 0 et < 18 ans) après administration orale de rivaroxaban dépend du poids corporel et peut être décrit au moyen d’une fonction allométrique, avec une moyenne de 113 L pour un sujet ayant un poids corporel de 82,8 kg.

Biotransformation et élimination Chez les adultes, sur l’ensemble de la dose de rivaroxaban administrée, 2/3 environ subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l’autre moitié par

voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active. La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. D’après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein). Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n’étant présent dans la circulation. Sa clairance systémique étant d’environ 10 L/h, le rivaroxaban peut être classé comme une substance à faible clairance. Après administration par voie intraveineuse d’une dose de 1 mg, la demi-vie d’élimination est d’environ 4,5 heures. Après administration par voie orale, l’élimination est limitée par le taux d’absorption. L’élimination du rivaroxaban hors du plasma se fait avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez les personnes jeunes et avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.

Population pédiatrique Aucune donnée spécifique aux enfants n’est disponible concernant le métabolisme. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse de rivaroxaban à des enfants n’est disponible. La CL estimée via un modèle de population PK chez les enfants (fourchette d’âges comprise entre 0 et < 18 ans) après administration orale de rivaroxaban dépend du poids corporel et peut être décrite au moyen d’une fonction allométrique, avec une moyenne de 8 L/h pour un sujet ayant un poids corporel de 82,8 kg. Les valeurs moyennes géométriques concernant les demi-vies (t1/2) du devenir du médicament estimées via un modèle de population PK diminuent au fur et à mesure que l’âge diminue et sont comprises entre 4,2 h chez les adolescents et 3 h environ chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, pour chuter à 1,9 et 1,6 h chez les enfants âgés de 6 mois à < 2 ans et moins de 6 mois, respectivement.

Populations particulières Sexe Chez les adultes, aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence de différences significatives dans l’exposition au rivaroxaban entre les enfants de sexe masculin et les enfants de sexe féminin.

Personnes âgées Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une ASC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Poids Chez les adultes, les poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n’ont eu qu’une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques en rivaroxaban (moins de 25 %). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez les enfants, le rivaroxaban est administré en fonction du poids corporel. Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence d’influence pertinente d’un poids trop faible ou d’une obésité sur l’exposition au rivaroxaban chez les enfants.

Différences inter-ethniques Chez les adultes, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été relevée entre les populations caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, japonaises ou chinoises quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban. Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence de différences inter-ethniques pertinentes sur l’exposition au rivaroxaban chez les enfants japonais, chinois ou asiatiques en dehors du Japon ou de la Chine par rapport à la population pédiatrique respective globale.

Insuffisance hépatique Chez les patients cirrhotiques adultes atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l’ASC du rivaroxaban), d’amplitude comparable à celles observées chez les sujets sains du groupe témoin. Chez les patients cirrhotiques atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh), l’ASC moyenne du rivaroxaban a été multipliée par 2,3, augmentation significative par rapport aux volontaires sains. L’ASC du produit non lié a été multipliée par 2,6. Ces patients ont également présenté une élimination réduite du rivaroxaban par voie rénale, tout comme les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L'inhibition de l’activité du facteur Xa a été augmentée d’un facteur 2,6 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1). Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ont été plus sensibles au rivaroxaban, avec pour conséquence une pente du rapport PK/PD plus marquée entre la concentration et le TQ. Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 4.3). Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale Chez les adultes, il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d’insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 mL/min), modérée (ClCr de 30 à 49 mL/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (ASC) ont été multipliées respectivement par 1,4 ; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l’activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d’un facteur 1,5 ; 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire, multiplié respectivement par 1,3 ; 2,2 et 2,4. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min. Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable. L’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 mL/min. Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 mL/min (voir rubrique 4.4). Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants âgés de 1 an ou plus atteints d’une insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m2).

Données pharmacocinétiques chez les patients Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban à la dose de 20 mg une fois par jour pour le traitement d’une thrombose veineuse profonde (TVP), la concentration moyenne géométrique (intervalle prédictif de 90 %) 2 à 4 h et environ 24 h après la dose (représentant approximativement les concentrations maximales et minimales durant l’intervalle entre les doses) était respectivement de 215 µg/L (22 - 535) et 32 µg/L (6 - 239).

Chez les patients pédiatriques qui présentent des ETEV aigus et reçoivent du rivaroxaban ajusté en fonction du poids corporel induisant une exposition similaire à celle observée chez les adultes présentant une TVP et recevant une dose de 20 mg une fois par jour, les concentrations moyennes géométriques (intervalle de 90 %) aux intervalles entre les différents moments de prélèvement et représentant approximativement les concentrations maximales et minimales au cours des intervalles posologiques, sont résumés au Tableau 13.

Tableau 13 : Statistiques résumées (moyenne géométrique [intervalle de 90 %]) des concentrations plasmatiques du rivaroxaban à l’état d’équilibre (µg/L) en fonction du schéma posologique et de l’âge Intervalles de temps

 1x/j.            N      12 à < 18 ans N           6 à < 12 ans
 2,5-4 h post 171 241,5                    24      229,7
                         (105-484)                 (91,5-777)
 20-24 h post 151 20,6                     24      15,9
                         (5,69-66,5)               (3,42-45,5)
 2x/j.            N      6 à < 12 ans      N       2 à < 6 ans       N      6 mois à

< 2 ans

 2,5-4 h post 36         145,4             38      171,8             2      n.c.
                         (46,0-343)                (70,7-438)
 10-16 h post 33         26,0              37      22,2              3      10,7
                         (7,99-94,9)               (0,25-127)               (n.c.-n.c.)
 3x/j.            N      2 à < 6 ans       N       0 à < 2 ans       N      6 mois à        N     0à
                                                                            < 2 ans               < 6 mois
 0,5-3 h post 5          164,7             25      111,2             13     114,3           12    108,0
                         (108-283)                 (22,9-320)               (22,9-346)            (19,2-320)
 7-8 h post       5      33,2              23      18,7              12     21,4            11    16,1
                         (18,7-99,7)               (10,1-36,5)              (10,5-65,6)           (1,03-33,6)

1x/j. = une fois par jour ; 2x/j. = deux fois par jour ; 3x/j. = trois fois par jour ; n.c. = non calculé Les valeurs en dessous de la limite de quantification (LLOQ, Lower Limit Of Quantification) ont été remplacées par 1/2 LLOQ pour le calcul des statistiques (LLOQ = 0,5 µg/L).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique Les relations pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique du rivaroxaban et plusieurs critères d’évaluation PD (inhibition du facteur Xa, TQ, TCA, Hep test) ont été évaluées après administration d’une large gamme de doses (de 5 à 30 mg deux fois par jour). Le rapport entre la concentration de rivaroxaban et l’activité du facteur Xa a été très bien décrit par un modèle Emax. En ce qui concerne le TQ, le modèle linéaire fournit généralement une meilleure description des données. La pente varie considérablement en fonction des thromboplastines utilisées. Par exemple, lorsque le réactif Néoplastine est utilisé, le TQ de référence est d’environ 13 s et la pente est d’environ 3 à 4 s/(100 µg/L). Les résultats des analyses PK/PD en Phase II et III sont cohérents avec les données établies chez les sujets sains.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies dans l’indication de prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité juvénile, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets observés au cours des études de toxicité en administration répétée étaient principalement dus à l’exacerbation de l’activité pharmacodynamique du rivaroxaban. Chez le rat, une augmentation des taux plasmatiques d’IgG et d’IgA a été observée à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents. Chez le rat, aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles n’a été observé. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction liée au mode d’action pharmacologique du rivaroxaban (complications hémorragiques, par ex.). Une toxicité embryo-fœtale

(fausse-couche post-implantatoire, retard/progression de l’ossification, tâches hépatiques multiples de couleur claire) et une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents. Lors de l’étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la descendance a été observée à des doses toxiques pour la mère.

Le rivaroxaban a été testé chez des rats juvéniles pendant une durée de traitement allant jusqu’à 3 mois et commençant au jour 4 après la naissance montrant une augmentation, non dose dépendante, d’hémorragies péri-insulaires. Aucun signe de toxicité spécifique à un organe cible n’a été observé.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Cellulose microcristalline Lactose monohydraté Croscarmellose sodique Hypromellose Laurylsulfate de sodium Stéarate de magnésium

Pelliculage Alcool polyvinylique Macrogol 3350 Talc Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Après ouverture du flacon : 180 jours.

Comprimés écrasés Les comprimés de rivaroxaban écrasés sont stables dans l’eau et la compote de pomme pendant 2 heures.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PVdC/feuille d’aluminium contenant 14, 28, 30, 98 ou 100 comprimés pelliculés ou plaquettes prédécoupées unitaires dans des boîtes de 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 90 × 1, 98 × 1 ou 100 × 1 comprimés pelliculés ou 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés en plaquette calendaire.

Flacons en PEHD blancs avec bouchon à vis opaque blanc en PP muni d’un disque en aluminium scellé par induction contenant 30, 98, 100 ou 250 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Écrasement des comprimés Les comprimés de Rivaroxaban Viatris peuvent être écrasés et mis en suspension dans 50 mL d’eau, puis être administrés au moyen d’une sonde naso-gastrique ou d’une sonde de gastrostomie après confirmation du bon positionnement gastrique de la sonde. La sonde doit ensuite être rincée avec de l’eau. Puisque l’absorption du rivaroxaban dépend du site de libération du médicament, il convient d’éviter l’administration du rivaroxaban en aval de l’estomac, car cela peut entraîner une absorption réduite et, de ce fait, une exposition réduite au médicament. Après l’administration de comprimés écrasés de rivaroxaban à 15 mg ou à 20 mg, la dose doit être immédiatement suivie d’une alimentation entérale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1588/041 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 14 comprimés EU/1/21/1588/042 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 28 tablets EU/1/21/1588/043 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 30 tablets EU/1/21/1588/044 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 98 tablets EU/1/21/1588/045 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 100 tablets

EU/1/21/1588/046 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 14 x 1 comprimés (dose unitiare) EU/1/21/1588/047 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 tablets (dose unitiare) EU/1/21/1588/048 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 tablets (dose unitaire) EU/1/21/1588/049 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 50 x 1 tablets (dose unitaire) EU/1/21/1588/050 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 90 x 1 tablets (dose unitaire) EU/1/21/1588/051 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 98 x 1 tablets (dose unitaire) EU/1/21/1588/052 Plaquette (PVC/PVdC/alu) 100 x 1 tablets (dose unitaire)

EU/1/21/1588/053 Flacon (HDPE) 98 comprimés EU/1/21/1588/054 Flacon (HDPE) 100 comprimés EU/1/21/1588/060 Flacon (HDPE) 30 comprimés EU/1/21/1588/064 Flacon (HDPE) 250 comprimés

EU/1/21/1588/056 Plaquette calendaire (PVC/PVdC/alu) 14 comprimés EU/1/21/1588/057 Plaquette calendaire (PVC/PVdC/alu) 28 comprimés EU/1/21/1588/058 Plaquette calendaire (PVC/PVdC/alu) 98 comprimés

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12-11-2021.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

Kit d’initiation de traitement