1Dénomination du médicament
Lonquex 6 mg solution injectable en seringues préremplies Lonquex 6 mg/0,6 mL solution injectable
2Composition qualitative et quantitative
Seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 6 mg de lipegfilgrastim* dans 0,6 mL de solution.
Flacon
Chaque flacon contient 6 mg de lipegfilgrastim* dans 0,6 mL de solution.
Chaque mL de solution injectable contient 10 mg de lipegfilgrastim.
La substance active est un conjugué covalent de filgrastim** et de méthoxy-polyéthylène glycol (PEG) liés par l’intermédiaire d’un lieur glucidique.
* Cette valeur tient compte de la fraction protéique uniquement. La concentration est de 20,9 mg/mL (c.-à-d. 12,6 mg par seringue préremplie ou par flacon) si la fraction PEG et le lieur glucidique sont inclus.
** Le filgrastim (méthionyl-G-CSF [facteur de croissance granulocytaire] humain recombinant) est produit dans Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.
L’activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle des autres protéines pégylées ou non pégylées de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir la rubrique 5.1.
Excipients à effet notoire
Chaque seringue préremplie ou chaque flacon contient 30 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable (injection)
Solution limpide et incolore
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Lonquex est indiqué chez les adultes et chez les enfants âgés de 2 ans et plus pour la réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique pour une affection maligne (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Lonquex doit être instauré et supervisé par des médecins compétents en oncologie ou hématologie.
Posologie
Adultes La dose recommandée est de 6 mg (0,6 mL de solution dans une seringue préremplie ou un flacon) de Lonquex lors de chaque cycle de chimiothérapie, en l’administrant environ 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique.
Enfants âgés de 2 ans et plus La dose recommandée de Lonquex chez les patients pédiatriques est définie en fonction du poids comme indiqué dans le tableau ci-dessous :
Tableau 1 : Dose recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus
Poids (kg) Dose (lors de chaque cycle de chimiothérapie, administrée environ 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique)
< 10 0,6 mg (0,06 mL)
≥ 10 à < 20 1,5 mg (0,15 mL)
≥ 20 à < 30 2,5 mg (0,25 mL)
≥ 30 à < 45 4,0 mg (0,40 mL)
≥ 45 6,0 mg (0,60 mL)
Pour les enfants pesant 45 kg ou plus, il est possible d’utiliser la présentation de Lonquex en flacon ou en seringue préremplie.
Populations particulières
Patients âgés Aucune différence significative liée à l’âge n’a été observée dans les études cliniques, qui incluaient un nombre limité de patients âgés, en ce qui concerne les profils d’efficacité ou de sécurité du lipegfilgrastim. En conséquence, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Insuffisance hépatique Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Patients pédiatriques (enfants âgés de moins de 2 ans) La sécurité et l’efficacité de Lonquex chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
La solution doit être injectée par voie sous-cutanée (SC). L’injection doit être effectuée dans l’abdomen, le haut du bras ou la cuisse.
Seringue préremplie L’auto-administration de Lonquex doit être réalisée uniquement par des patients réellement motivés, correctement formés et ayant accès aux conseils d’un expert. La première injection doit être effectuée sous supervision médicale directe.
Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.
Informations générales
La sécurité et l’efficacité de Lonquex n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie à forte dose. Lonquex ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis.
Réactions allergiques et immunogénicité
Les patients présentant une hypersensibilité au G-CSF ou à ses dérivés sont également à risque de réactions d’hypersensibilité au lipegfilgrastim en raison d’une possible réactivité croisée. Étant donné le risque de réaction croisée, le traitement par le lipegfilgrastim ne doit en aucun cas être instauré chez ces patients.
La plupart des médicaments biologiques suscitent un certain degré de réponse par production d’anticorps dirigés contre le médicament. Cette réponse par anticorps peut, dans certains cas, entraîner des effets indésirables ou une perte d’efficacité. Si un patient ne répond pas au traitement, des évaluations complémentaires doivent être réalisées.
En cas de réaction allergique grave, un traitement approprié doit être administré et le patient doit être étroitement suivi pendant plusieurs jours.
Système hématopoïétique
Le traitement par le lipegfilgrastim ne permet pas d’empêcher la thrombopénie et l’anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Le lipegfilgrastim peut lui-même provoquer une thrombopénie réversible (voir rubrique 4.8). Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l’hématocrite est recommandée. Une prudence particulière est de rigueur lors de l’administration de médicaments chimiothérapeutiques, seuls ou en association, connus pour induire des thrombopénies sévères.
Une leucocytose peut apparaître (voir rubrique 4.8). Aucun effet indésirable directement imputable à la leucocytose n’a été signalé. L’élévation de la numération leucocytaire est cohérente avec les effets pharmacodynamiques du lipegfilgrastim. Étant donnés les effets cliniques du lipegfilgrastim et le risque de leucocytose, la numération leucocytaire doit être régulièrement contrôlée au cours du traitement. Si la numération leucocytaire dépasse 50 × 109/L après le nadir attendu, le traitement par le lipegfilgrastim doit être immédiatement interrompu.
L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par le facteur de croissance a été associée à des résultats positifs transitoires lors de l’imagerie osseuse. Ceci doit être pris en compte lors de l’interprétation des résultats de l’imagerie osseuse.
Patients atteints de leucémie myéloïde ou de syndromes myélodysplasiques
Le facteur de croissance granulocytaire peut favoriser le développement des cellules myéloïdes et de certaines cellules non myéloïdes in vitro.
La sécurité et l’efficacité de Lonquex n’ont pas été évaluées chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique, de syndromes myélodysplasiques ou de leucémie myéloïde aiguë secondaire. En conséquence, il ne doit pas être utilisé chez ces patients. Il importe de bien distinguer la transformation blastique d’une leucémie myéloïde chronique et la leucémie myéloïde aiguë lors du diagnostic.
Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon
Dans une étude observationnelle après commercialisation, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été associés à l’utilisation du pegfilgrastim, un autre G‑CSF, en association avec la chimiothérapie et/ou la radiothérapie chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon. L’existence d’une association similaire entre lipegfilgrastim et SMD/LAM n’a pas été mise en évidence. Néanmoins, les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM.
Effets indésirables spléniques
Des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie ont été signalés à la suite de l’administration de lipegfilgrastim (voir rubrique 4.8) et des cas peu fréquents, mais parfois fatals, de rupture splénique ont été signalés après l’administration de G-CSF ou de ses dérivés (voir rubrique 4.8). La taille de la rate doit donc être étroitement surveillée (examen clinique, échographie, p. ex.). Le diagnostic de rupture splénique doit être envisagé chez les patients signalant une douleur dans la région supérieure gauche de l’abdomen ou au sommet de l’épaule.
Effets indésirables pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalés à la suite de l’administration de lipegfilgrastim (voir rubrique 4.8). Le risque peut être accru chez les patients présentant de récents antécédents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
L’apparition de symptômes pulmonaires de type toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires et à une détérioration de la fonction pulmonaire et accompagnés d’une augmentation de la numération des neutrophiles, peut être le signe précurseur d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.8). En pareil cas, le traitement par Lonquex devra être interrompu à la discrétion du médecin et un traitement approprié devra être administré.
Effets indésirables vasculaires
Un syndrome de fuite capillaire a été observé après l’administration de G–CSF ou de ses dérivés et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8).
Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d’un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l’arrêt du traitement par G-CSF. Voir également rubrique 4.8.
Patients atteints de drépanocytose
Des crises drépanocytaires ont été associées à l’utilisation de G-CSF ou de ses dérivés chez les patients atteints de drépanocytose (voir rubrique 4.8). Le médecin devra donc faire preuve de prudence
lors de l’administration de Lonquex chez des patients atteints de drépanocytose, surveiller les paramètres cliniques et biologiques appropriés et être attentif à l’association éventuelle entre le lipegfilgrastim et une hypertrophie splénique et des crises vaso-occlusives.
Hypokaliémie
Une hypokaliémie peut survenir (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant un risque accru d’hypokaliémie en raison d’une affection sous-jacente ou de traitements concomitants, il est recommandé de contrôler attentivement les taux de potassium sériques et d’apporter un complément de potassium si nécessaire.
Glomérulonéphrite
Des cas de glomérulonéphrite ont été rapportés chez les patients traités par filgrastim, lénograstim ou pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l'arrêt du traitement par filgrastim, lénograstim ou pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d'urine est recommandée (voir rubrique 4.8).
Excipients
Ce médicament contient du sorbitol. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie ou par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à la chimiothérapie cytotoxique, Lonquex doit être administré environ 24 heures après l’administration de la chimiothérapie cytotoxique. L’utilisation concomitante du lipegfilgrastim et des divers médicaments chimiothérapeutiques n’a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, une potentialisation de la myélosuppression a été mise en évidence lors de l’administration concomitante de G-CSF et de 5-fluorouracile (5-FU) ou d’autres antimétabolites.
La sécurité et l’efficacité de Lonquex n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie associée à une myélosuppression retardée, comme par exemple les nitroso-urées.
Le risque d’interaction avec le lithium, qui favorise également la libération des neutrophiles, n’a pas été spécifiquement évalué. Rien n’indique que cette interaction éventuelle puisse être délétère.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données très limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de lipegfilgrastim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Lonquex pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le lipegfilgrastim/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Lonquex.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal avec le G-CSF et ses dérivés n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lonquex n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs musculo-squelettiques et les nausées.
Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n’est pas initié à temps, a été observé principalement chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie après l’administration de G–CSF ou de ses dérivés (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité du lipegfilgrastim a été évaluée sur la base des résultats des études cliniques, qui ont inclus 506 patients et 76 volontaires sains ayant reçu au moins une dose de lipegfilgrastim.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous dans le tableau 2 sont classés par classe de système d’organe. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Effets indésirables
Classe de système d’organe Fréquence Effet indésirable Affections hématologiques et Fréquent Thrombopénie* du système lymphatique Peu fréquent Leucocytose*, splénomégalie* Affections du système Peu fréquent Réactions d’hypersensibilité*
immunitaire
Troubles du métabolisme et de Fréquent Hypokaliémie* la nutrition
Affections du système nerveux Fréquent Céphalée Affections vasculaires Fréquence indéterminée Syndrome de fuite capillaire*,
aortite*
Affections respiratoires, Fréquent Hémoptysie thoraciques et médiastinales Peu fréquent Réactions indésirables
pulmonaires*, hémorragie pulmonaire
Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausée* Affections de la peau et du tissu Fréquent Réactions cutanées* sous-cutané Peu fréquent Réactions au site d’injection* Affections musculo- Très fréquent Douleur musculo-squelettique*
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et Fréquent Douleur thoracique anomalies au site d’administration
Investigations Peu fréquent Élévation de la phosphatase alcaline sanguine*, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine* * Voir la rubrique « Description de certaines réactions indésirables » ci-dessous
Description de certains effets indésirables
Des cas de thrombopénie et de leucocytose ont été signalés (voir rubrique 4.4).
Des cas de splénomégalie, généralement asymptomatique, ont été signalés (voir rubrique 4.4).
Des réactions d’hypersensibilité, telles que des réactions allergiques cutanées, de l’urticaire, des œdèmes de Quincke et des réactions allergiques graves, peuvent se produire.
Des cas d’hypokaliémie ont été signalés (voir rubrique 4.4).
Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalés (voir rubrique 4.4). Ces effets indésirables pulmonaires peuvent également prendre la forme d’œdèmes pulmonaires, d’infiltrats pulmonaires, de fibroses pulmonaires, d’insuffisances respiratoires ou de SDRA (voir rubrique 4.4).
Des nausées ont été très fréquemment observées chez les patients recevant une chimiothérapie.
Des réactions cutanées de type érythème et éruption cutanée peuvent se produire.
Des réactions au site d’injection de type induration et douleur au site d’injection peuvent se produire.
Les effets indésirables les plus fréquents incluent les douleurs musculo-squelettiques telles que les douleurs osseuses et les myalgies. Elles sont généralement de sévérité légère à modérée, transitoires et peuvent être contrôlées chez la plupart des patients à l'aide d'analgésiques standards. Toutefois, des cas de douleurs musculo-squelettiques sévères (principalement des douleurs osseuses et dorsalgies) ont été rapportés, dont certains ayant nécessité une hospitalisation.
Des élévations réversibles, légères à modérées, de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase, sans aucun effet clinique associé, peuvent se produire. Les élévations de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase résultent très probablement de l’augmentation des neutrophiles.
Certains effets indésirables n’ont pas encore été observés avec le lipegfilgrastim, mais sont généralement considérés comme imputables au G-CSF et à ses dérivés :
Affections hématologiques et du système lymphatique
- Rupture splénique, fatale dans certains cas (voir rubrique 4.4)
- Crise drépanocytaire chez les patients atteints de drépanocytose (voir rubrique 4.4)
Affections vasculaires
- Syndrome de fuite capillaire Après commercialisation, des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés après l’administration du G–CSF ou de ses dérivés. Ils sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant de multiples médicaments chimiothérapeutiques ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4).
- Aortite (voir rubrique 4.4)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)
- Vascularite cutanée
Affections du rein et des voies urinaires
- Glomérulonéphrite (voir rubrique 4.4)
Population pédiatrique
L’évaluation de la sécurité chez les patients pédiatriques se limite aux données issues des études cliniques suivantes :
- une étude de phase I portant sur 21 patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans atteints d’une tumeur d’Ewing ou d’un rhabdomyosarcome et recevant le lipegfilgrastim après un cycle unique de chimiothérapie (voir également rubrique 5.1)
- une étude de phase II portant sur 21 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans atteints d’une tumeur d’Ewing ou d’un rhabdomyosarcome et recevant une dose de lipegfilgrastim par cycle de chimiothérapie, pendant 4 cycles consécutifs (voir également rubrique 5.1).
Globalement, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s’est révélé similaire à celui observé dans les études cliniques chez l’adulte. Certaines des affections hématologiques et du système lymphatique (anémie, lymphopénie, thrombopénie) et des affections gastro-intestinales (vomissements) ont été observées plus fréquemment chez les patients pédiatriques que dans les études cliniques chez l’adulte (voir également rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
On ne dispose d’aucune expérience en matière de surdosage du lipegfilgrastim. En cas de surdosage, les numérations leucocytaires et plaquettaires doivent être régulièrement contrôlées et le volume de la rate doit être étroitement surveillé (par examen clinique ou échographie par exemple).
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, facteurs de croissance, Code ATC : L03AA14
Mécanisme d’action
Le lipegfilgrastim est un conjugué covalent de filgrastim et d’une molécule unique de méthoxy- polyéthylène glycol (PEG) liés par l’intermédiaire d’un lieur glucidique constitué de glycine, d’acide N-acétylneuraminique et de N-acétylgalactosamine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 39 kDa, la fraction protéique représentant environ 48 %. Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles fonctionnels par la moelle osseuse. Le filgrastim est un méthionyl-G-CSF humain recombinant non glycosylé. Le lipegfilgrastim est une forme durable de filgrastim du fait de la réduction de sa clairance rénale. Le lipegfilgrastim se fixe au récepteur du G-CSF humain, tout comme le filgrastim et le pegfilgrastim.
Effets pharmacodynamiques
Le lipegfilgrastim et le filgrastim ont induit une augmentation marquée de la numération des neutrophiles dans le sang périphérique dans les 24 heures, avec des augmentations mineures des monocytes et/ou des lymphocytes. Ces résultats suggèrent que la fraction G-CSF du lipegfilgrastim lui confère l’activité attendue de ce facteur de croissance : stimulation de la prolifération des cellules progénitrices hématopoïétiques, différenciation en cellules matures et libération dans le sang périphérique. Cet effet ne concerne pas uniquement la lignée des neutrophiles mais s’applique également à d’autres progéniteurs de lignées uniques ou multiples et cellules souches hématopoïétiques pluripotentes. Le G-CSF amplifie également l’activité antibactérienne des neutrophiles, y compris la phagocytose.
Efficacité et sécurité cliniques
L’administration d’une dose de lipegfilgrastim par cycle de chimiothérapie a été évaluée dans deux études cliniques pivots randomisées, en double aveugle, menées chez des patients recevant une chimiothérapie myélosuppressive.
La première étude clinique pivot (de phase III), l’étude XM22-03, était une étude contrôlée contre substance active, menée chez 202 patientes atteintes d’un cancer du sein au stade II-IV recevant jusqu’à 4 cycles d’une chimiothérapie composée de doxorubicine et de docétaxel. Les patientes ont été randomisées dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 6 mg de lipegfilgrastim soit 6 mg de pegfilgrastim. L’étude a montré la non-infériorité du traitement par 6 mg de lipegfilgrastim par rapport à celui par 6 mg de pegfilgrastim en ce qui concerne le critère d’évaluation principal, à savoir la durée de la neutropénie sévère (DNS) lors du premier cycle de chimiothérapie (voir le tableau 3).
Tableau 3 : DNS, neutropénie sévère (NS) et neutropénie fébrile (NF) pendant le cycle 1 de l’étude XM22–03 (ITT)
Pegfilgrastim 6 mg Lipegfilgrastim 6 mg
(n = 101) (n = 101)
DNS
Moyenne ± ET (j) 0,9 ± 0,9 0,7 ± 1,0 Δ moyenne MC -0,186 IC à 95 % -0,461 à 0,089
NS
Incidence (%) 51,5 43,6 NF
Incidence (%) 3,0 1,0 ITT = population en intention de traiter (tous les patients randomisés) ET = écart type j = jours IC = intervalle de confiance Δ moyenne MC (différence de la moyenne des moindres carrés entre le lipegfilgrastim et le pegfilgrastim) et IC issus de l’analyse de régression multivariée de Poisson
La deuxième étude clinique pivot (de phase III), l’étude XM22-04, était une étude contrôlée contre placebo, menée chez 375 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules recevant jusqu’à 4 cycles d’une chimiothérapie composée de cisplatine et d’étoposide. Les patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir soit 6 mg de lipegfilgrastim, soit le placebo. Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 4. Lors de la finalisation de l’étude principale, l’incidence de mortalité était de 7,2 % (placebo) et de 12,5 % (lipegfilgrastim 6 mg) mais après la période de suivi de 360 jours, l’incidence globale de mortalité était similaire entre placebo et lipegfilgrastim (44,8 % et 44,0 % ; population de sécurité).
Tableau 4 : DNS, NS et NF pendant le cycle 1 de l’étude XM22-04 (ITT)
Placebo Lipegfilgrastim 6 mg
(n = 125) (n = 250)
NF
Incidence (%) 5,6 2,4 IC à 95 % 0,121 à 1,260 Valeur de p 0,1151
DNS
Moyenne ± ET (j) 2,3 ± 2,5 0,6 ± 1,1 Δ moyenne MC -1,661 IC à 95 % -2,089 à -1,232 Valeur de p < 0,0001
NS
Incidence (%) 59,2 32,1 Rapport de cotes 0,325 IC à 95 % 0,206 à 0,512 Valeur de p < 0,0001
Δ moyenne MC (différence de la moyenne des moindres carrés entre le lipegfilgrastim et le placebo), IC et valeur de p issus de l’analyse de régression multivariée de Poisson Rapport de cotes (lipegfilgrastim / placebo), IC et valeur de p issus de l’analyse de régression logistique multivariée
Une étude de sécurité menée après l’autorisation du produit, l’étude XM22-ONC-40041, a été réalisée dans le but de recueillir des données sur la progression de la maladie et la mortalité chez les patients atteints d’un cancer du poumon à cellules squameuses ou non à cellules squameuses à un stade avancé et recevant du lipegfilgrastim en plus d’une chimiothérapie à base de platine. Un risque accru de progression de la maladie ou de décès n’a pas été observé avec le lipegfilgrastim.
Immunogénicité Une analyse des anticorps anti-médicament a été effectuée chez 579 patients et volontaires sains traités par le lipegfilgrastim, 188 patients et volontaires sains traités par le pegfilgrastim et 121 patients traités par le placebo. Des anticorps spécifiques au médicament apparus après l’instauration du traitement ont été détectés chez 0,86 % des sujets ayant reçu le lipegfilgrastim, 1,06 % des sujets ayant reçu le pegfilgrastim et 1,65 % des sujets ayant reçu le placebo. Aucun anticorps neutralisant dirigé contre le lipegfilgrastim n’a été observé.
Population pédiatrique
Deux études cliniques (XM22-07 et XM22-08) ont été menées dans des populations pédiatriques en utilisant le lipegfilgrastim pour le traitement de la neutropénie induite par la chimiothérapie et la prévention de la neutropénie fébrile induite par la chimiothérapie. Dans les deux études, le lipegfilgrastim était fourni dans des flacons en verre contenant 10 mg de lipegfilgrastim dans 1 mL de solution injectable par voie sous-cutanée.
Lors de l’étude de phase I (XM22-07), 21 enfants âgés de 2 à 16 ans atteints d’une tumeur d’Ewing ou d’un rhabdomyosarcome ont reçu le lipegfilgrastim par voie sous-cutanée à raison d’une dose unique de 100 µg/kg (jusqu’à un maximum de 6 mg, ce qui correspond à la dose fixe utilisée chez l’adulte) 24 heures après la fin de la dernière séance de chimiothérapie de la semaine 1 du protocole de traitement. Les protocoles de chimiothérapie étaient constitués de : vincristine, ifosfamide, doxorubicine et étoposide (VIDE) ; vincristine, actinomycine D et cyclophosphamide (VAC) ; ou ifosfamide, vincristine et actinomycine D (IVA). L’incidence de la NF a varié selon l’âge (entre 14,3 % et 71,4 %), la fréquence maximale ayant été observée dans la classe d’âge la plus élevée. L’utilisation de trois protocoles de chimiothérapie différents, avec des effets myélosuppresseurs variables et une répartition des âges différente, a compliqué la comparaison de l’efficacité entre les classes d’âge.
Lors de l’étude de phase II (XM22-08), 42 enfants âgés de 2 à < 18 ans atteints d’une tumeur d’Ewing ou d’un rhabdomyosarcome ont reçu, lors de 4 cycles consécutifs de chimiothérapie et selon un ratio de randomisation de 1:1, soit le lipegfilgrastim à la dose de 100 µg/kg (jusqu’à un maximum de 6 mg ; 1 dose par cycle), soit le filgrastim à la dose de 5 µg/kg (une fois par jour pendant un minimum de 5 jours consécutifs par cycle [maximum 14 jours]). Les protocoles de chimiothérapie étaient constitués de : VIDE ; VAC ; IVA ; vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide en alternance avec l’ifosfamide et l’étoposide (VDC/IE) ; ou ifosfamide, vincristine, actinomycine D et doxorubicine (IVADo). Le critère d’évaluation principal était la durée de la neutropénie sévère (DNS) durant le cycle 1. La DNS (moyenne [écart type]) durant le cycle 1 a été de 2,7 (2,25) jours dans le groupe lipegfilgrastim et de 2,5 (2,09) jours dans le groupe filgrastim (ensemble d’analyse per protocole [PP]). L’incidence globale de la neutropénie fébrile a été de 35 % dans le groupe lipegfilgrastim et de 42 % dans le groupe filgrastim (ensemble d’analyse PP). L’étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour un test d’hypothèse formel. Les résultats de cette étude doivent donc être interprétés avec précaution.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Informations générales
Volontaires sains Dans 3 études (XM22-01, XM22-05, XM22-06) menées chez des volontaires sains, la concentration sanguine maximale a été atteinte au bout d’une durée médiane de 30 à 36 heures et la demi-vie terminale moyenne a été comprise entre 32 et 62 heures environ à la suite d’une injection sous-cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim.
Après l’injection sous-cutanée de 6 mg de lipegfilgrastim dans trois régions différentes (haut du bras, abdomen et cuisse) chez des volontaires sains, la biodisponibilité (pic de concentration et aire sous la courbe [ASC]) a été plus faible à la suite de l’injection sous-cutanée dans la cuisse qu’après l’injection sous-cutanée dans l’abdomen et dans le haut du bras. Dans cette étude limitée (XM22-06), la
biodisponibilité du lipegfilgrastim et les différences observées entre les sites d’injection ont été plus importantes chez les hommes que chez les femmes. Cependant, les effets pharmacodynamiques ont été similaires et indépendants du sexe et du site d’injection.
Biotransformation
Le lipegfilgrastim est métabolisé par dégradation intracellulaire ou extracellulaire, par des enzymes protéolytiques. Le lipegfilgrastim est internalisé par les neutrophiles (processus non linéaire), puis dégradé au sein de la cellule par les enzymes protéolytiques endogènes. La voie de métabolisation linéaire relève probablement de la dégradation extracellulaire de la protéine par l’élastase des neutrophiles et d’autres protéases plasmatiques.
Interactions médicamenteuses Les données in vitro indiquent que les effets directs ou par l’intermédiaire du système immunitaire du lipegfilgrastim sur l’activité des cytochromes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5 sont limités ou nuls. Par conséquent, il est peu probable que le métabolisme exercé par les enzymes du cytochrome P450 humain soit affecté par le lipegfilgrastim.
Populations particulières
Patients atteints de cancer Dans 2 études (XM22-02 et XM22-03) menées chez des patientes atteintes de cancer du sein recevant une chimiothérapie composée de doxorubicine et de docétaxel, les concentrations sanguines maximales moyennes de 227 et 262 ng/mL ont été atteintes au bout d’un délai médian (tmax) de 44 et 48 heures. La demi-vie terminale moyenne a été d’environ 29 et 31 heures à la suite d’une injection sous-cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim lors du premier cycle de chimiothérapie. Les concentrations sanguines maximales observées à la suite d’une injection sous-cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim lors du quatrième cycle ont été inférieures à celles observées lors du premier cycle (valeurs moyennes de 77 et 111 ng/mL) et ont été atteintes au bout d’un délai tmax médian de 8 heures. La demi-vie terminale moyenne, lors du quatrième cycle, a été d’environ 39 et 42 heures.
Dans une étude (XM22-04) menée chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules recevant une chimiothérapie composée de cisplatine et d’étoposide, la concentration sanguine maximale moyenne de 317 ng/mL a été atteinte au bout d’un délai tmax médian de 24 heures et la demi- vie terminale moyenne a été d’environ 28 heures à la suite d’une injection sous-cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim lors du premier cycle de chimiothérapie. À la suite d’une injection sous- cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim lors du quatrième cycle, la concentration sanguine maximale moyenne de 149 ng/mL a été atteinte au bout d’un délai tmax médian de 8 heures et la demi- vie terminale moyenne a été d’environ 34 heures.
Le lipegfilgrastim semble être principalement éliminé par clairance neutrophile-dépendante, qui atteint un niveau de saturation à des doses plus élevées. Le mécanisme de clairance étant ainsi autorégulé, la concentration sérique du lipegfilgrastim diminue lentement pendant la réduction maximale transitoire des neutrophiles induite par la chimiothérapie et décline rapidement lorsque survient ensuite la récupération des neutrophiles (voir la figure 1).
Figure 1 : profil de la concentration sérique médiane du lipegfilgrastim et de la numération absolue des neutrophiles (NAN) médiane à la suite d’une injection unique de 6 mg de lipegfilgrastim chez les patients traités par chimiothérapie
Concentration sérique médiane de lipegfilgrastim (ng/ml) Lipegfilgrastim NAN
NAN médiane (× 109 cellules/L)
Jours de l’étude, injection de lipegfilgrastim au Jour 0 Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique Le mécanisme de clairance étant dépendant des neutrophiles, il n’y a pas lieu de s’attendre à ce que les propriétés pharmacocinétiques du lipegfilgrastim soient influencées par l’insuffisance rénale ou hépatique.
Patients âgés Des données limitées indiquent que les propriétés pharmacocinétiques du lipegfilgrastim chez les patients âgés (65 - 74 ans) sont similaires à celles observées chez les patients plus jeunes. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant les patients âgés de ≥ 75 ans.
Population pédiatrique Lors d’une étude de phase I (voir rubrique 5.1), la moyenne géométrique des concentrations sanguines maximales (Cmax) a été de 243 ng/mL dans le groupe âgé de 2 à < 6 ans, de 255 ng/mL dans le groupe âgé de 6 à < 12 ans et de 224 ng/mL dans le groupe âgé de 12 à < 18 ans après une injection sous- cutanée unique de 100 μg/kg (maximum 6 mg) de lipegfilgrastim lors du premier cycle de chimiothérapie. Les concentrations sanguines maximales ont été atteintes dans un délai médian (tmax) de 23,9 heures, 30,0 heures et 95,8 heures, respectivement.
La modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK-PD) des données pédiatriques (enfants âgés de 2 à < 18 ans ayant reçu des doses de 100 µg/kg), incluant les données supplémentaires issues de l’étude de phase II (voir rubrique 5.1) et combinées aux données PK obtenues précédemment chez l’adulte, semble confirmer que des expositions sériques au lipegfilgrastim comparables ont été atteintes chez les patients pédiatriques par comparaison avec les patients adultes, et que les paramètres PK et PD ont été comparables dans les différentes catégories de poids corporel pédiatrique étudiées, étayant la recommandation posologique en fonction des catégories de poids corporel chez les patients pédiatriques.
Patients en surpoids Une tendance à la réduction de l’exposition au lipegfilgrastim a été observée parallèlement à l’augmentation du poids. Ceci pourrait aboutir à une diminution des réponses pharmacodynamiques chez les patients lourds (> 95 kg). Une réduction consécutive de l’efficacité chez ces patients ne peut être exclue sur la base des données actuelles.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée et tolérance locale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Dans une étude de toxicologie sur les fonctions de reproduction et de développement menée chez le lapin, une augmentation de l’incidence des pertes post-implantatoires et des avortements a été observée avec des doses élevées de lipegfilgrastim, ceci étant probablement dû à un effet pharmacodynamique exacerbé spécifique aux lapins. Aucun potentiel tératogène du lipegfilgrastim n’a été mis en évidence. Ces observations sont cohérentes avec les résultats obtenus pour le G-CSF et ses dérivés. Les informations publiées concernant le G-CSF et ses dérivés n’ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fécondité et le développement embryo-fœtal chez le rat, ni aucun effet prénatal ou postnatal autre que ceux liés à la toxicité maternelle. Certains éléments laissent penser que le filgrastim et le pegfilgrastim pourraient être transportés en faible concentration au travers du placenta chez le rat, mais aucune information n’est disponible concernant le lipegfilgrastim. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Acide acétique glacial Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) Sorbitol (E420) Polysorbate 20 Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie ou le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Lonquex peut être sorti du réfrigérateur et conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période unique d’une durée maximale de 7 jours. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé dans le délai indiqué ou éliminé.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Seringue préremplie
Seringue préremplie (verre de type I) dotée d’un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle avec revêtement en poly[éthylène-co-tétrafluoroéthylène]) et d’une aiguille d’injection fixe (acier inoxydable, 29G [0,34 mm] ou 27G [0,4 mm] x 0,5 pouce [12,7 mm]).
Chaque seringue préremplie contient 0,6 mL de solution
Présentations : 1 et 4 seringue(s) préremplie(s), avec dispositif de sécurité (permettant d’éviter toute blessure par piqûre d’aiguille et la réutilisation de la seringue) ou 1 seringue préremplie sans dispositif de sécurité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Flacon
Flacon en verre borosilicate transparent de type I doté d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d’une bague de sertissage en aluminium munie d’un opercule amovible en polypropylène.
Chaque flacon contient 0,6 mL de solution
Présentations : 1 ou 6 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seule une solution limpide et incolore dénuée de particules devra être utilisée.
Il convient de laisser la solution atteindre une température confortable (15 °C à 25 °C) pour l’injection.
Toute secousse trop vigoureuse doit être évitée car le lipegfilgrastim risquerait de s’agréger, ce qui le rendrait biologiquement inactif.
Lonquex ne contient aucun conservateur. En raison du risque possible de contamination microbienne, les seringues ou flacons de Lonquex sont à usage unique strict. Le contenu inutilisé de chaque flacon doit être éliminé de façon appropriée. Ne pas conserver le contenu inutilisé pour une administration ultérieure.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays-Bas
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Seringue préremplie
EU/1/13/856/001 EU/1/13/856/002 EU/1/13/856/003
Flacon
EU/1/13/856/004 EU/1/13/856/005
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 juillet 2013 Date du dernier renouvellement : 19 avril 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.