1Dénomination du médicament
Fulphila 6 mg solution injectable en seringue préremplie
2Composition qualitative et quantitative
Chaque seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim* dans 0,6 mL de solution injectable. La concentration exprimée en protéine pure est de 10 mg/mL**.
*Produit sur des cellules d’Escherichia coli, par la technique de l’ADN recombinant suivi d’une conjugaison au polyéthylène glycol (PEG). ** La concentration est de 20 mg/mL lorsque la fraction pégylée (PEG) est prise en compte.
L’activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d’autres protéines pégylées ou non pégylées de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1
Excipient à effet notoire :
Chaque seringue préremplie contient 30 mg de sorbitol (E420) (voir rubrique 4.4). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable (pour injection). Solution injectable limpide, incolore.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients adultes traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par pegfilgrastim doit être instauré et supervisé par un spécialiste en oncologie et/ou en hématologie.
Posologie
Une dose de 6 mg (en une seringue unique préremplie) de pegfilgrastim est recommandée pour chaque cycle de chimiothérapie, administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique.
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients insuffisants rénaux, y compris ceux présentant une maladie rénale à un stade avancé.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de pegfilgrastim chez les enfants n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Fulphila est administré par injection sous cutanée. L’injection doit être réalisée dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras.
Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Patients atteints de leucémie myéloïde ou de syndrome myélodysplasique
Un nombre limité de données cliniques suggère que l’effet de pegfilgrastim et de filgrastim sur le temps de récupération d’une neutropénie sévère est comparable chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo (voir rubrique 5.1). Cependant, les effets à long terme du pegfilgrastim n’ont pas été établis dans les LAM. Par conséquent, il doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.
Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) peut stimuler la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.
La tolérance et l’efficacité du pegfilgrastim n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de LAM secondaire. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez ces patients. Il importe de bien différencier le diagnostic d’une transformation blastique d’une leucémie myéloïde chronique de celui d’une LAM.
La tolérance et l’efficacité du pegfilgrastim n’ont pas été établies chez les patients de moins de 55 ans atteints de LAM de novo et présentant une anomalie cytogénétique t(15 ; 17).
Informations générales
La tolérance et l’efficacité du pegfilgrastim n’ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose. Ce médicament ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis.
Effets indésirables pulmonaires
Après administration de G-CSF, des cas d’effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier des pneumonies interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des
antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie (voir rubrique 4.8).
L’apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction respiratoire et augmentation du nombre de polynucléaires neutrophiles peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Dans de telles circonstances, le pegfilgrastim doit être arrêté après avis du médecin et un traitement approprié doit être instauré (voir rubrique 4.8).
Glomérulonéphrite
Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l’arrêt du traitement par filgrastim ou pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d’urine est recommandée.
Syndrome de fuite capillaire
Un syndrome de fuite capillaire a été observé après l’administration de G-CSF et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8).
Splénomégalie et rupture splénique
Après administration de pegfilgrastim, des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie ainsi que des cas de rupture splénique pouvant entraîner une issue fatale ont été observés (voir rubrique 4.8). Par conséquent, le volume de la rate doit être surveillé attentivement (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez des patients présentant une douleur au niveau de l’hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l’épaule.
Thrombopénie et anémie
Un traitement par pegfilgrastim seul ne prévient pas la thrombopénie et l’anémie dues au maintien d’une chimiothérapie myélosuppressive aux doses et délais prévus. Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l’hématocrite est recommandée. Une précaution particulière doit être prise lors de l’administration d’une chimiothérapie, en monothérapie ou en association, connue pour être responsable de thrombopénies sévères.
Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon
Dans le cadre de l’étude observationnelle après commercialisation, le pegfilgrastim associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l’apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de LAM chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir rubrique 4.8). Les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM.
Anémie falciforme
Des crises drépanocytaires ont été associées à une utilisation de pegfilgrastim chez des patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d’anémie falciforme (voir rubrique 4.8). Par conséquent, le pegfilgrastim doit être prescrit avec précaution chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d’anémie falciforme et une surveillance étroite des paramètres cliniques et biologiques doit
être mise en place. Il faut être attentif au lien éventuel entre ce médicament et la survenue d’une splénomégalie ou d’une crise vaso-occlusive.
Leucocytose
Un nombre de leucocytes égal ou supérieur à 100 x 109/L a été observé chez moins de 1 % des sujets recevant du pegfilgrastim. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n’a été rapporté. Une telle élévation de leucocytes est transitoire, typiquement observée 24 à 48 heures après l’administration et conforme aux effets pharmacodynamiques de ce médicament. De par les effets cliniques et le potentiel de leucocytose, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement. Si, après la date prévue du nadir, le nombre de leucocytes dépasse 50 x 109/L, ce médicament doit être arrêté immédiatement.
Hypersensibilité
Une hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, a été observée chez des patients traités par pegfilgrastim, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par pegfilgrastim doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer du pegfilgrastim à des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim. Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être administré et le patient devra être attentivement suivi pendant plusieurs jours.
Syndrome de Stevens-Johnson
Le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pouvant engager le pronostic vital ou avoir une issue fatale, a été rapporté en association avec le traitement par pegfilgrastim avec une fréquence « rare ». Dans le cas de survenue d’un syndrome de Stevens-Johnson chez un patient traité par pegfilgrastim, ce dernier traitement ne doit en aucun cas être réintroduit
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps contre le pegfilgrastim sont généralement bas. La présence d’anticorps liants est attendue comme avec tous les produits biologiques ; cependant, jusqu’à présent ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante.
Aortite
Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d’un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l’arrêt du traitement par G-CSF. Voir également rubrique 4.8.
Autres mises en garde
La tolérance et l’efficacité du pegfilgrastim pour la mobilisation de cellules progénitrices dans le sang circulant chez des patients ou des donneurs sains n’ont pas été suffisamment évaluées.
L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats de la scintigraphie
osseuse.
Excipient
Sorbitol Ce médicament contient 30 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalant à 50 mg/mL. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 6 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le pegfilgrastim doit être administré au moins 24 heures après l’administration d’une chimiothérapie cytotoxique, en raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. Au cours des essais cliniques, le pegfilgrastim a été administré 14 jours avant la chimiothérapie, sans risque particulier. L’utilisation concomitante du pegfilgrastim et d’un agent de chimiothérapie n’a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, l’administration concomitante du pegfilgrastim et du 5-fluorouracile (5-FU) ou d’autres antimétabolites a montré une potentialisation de l’effet myélosuppresseur.
Les interactions éventuelles avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n’ont pas été spécifiquement étudiées au cours des essais cliniques.
L’interaction potentielle avec le lithium, qui favorise également la libération des neutrophiles, n’a pas été spécifiquement étudiée. Aucun élément ne permet d’affirmer l’existence d’un effet indésirable dû à cette interaction.
La tolérance et l’efficacité du pegfilgrastim n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie entraînant une myélosuppression retardée, par exemple les nitrosourées.
Des études spécifiques d’interactions médicamenteuses ou de métabolisme n’ont pas été réalisées. Cependant, les essais cliniques n’ont pas mis en évidence d’interaction entre le pegfilgrastim et d’autres médicaments.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données portant sur l’utilisation du pegfilgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pegfilgrastim n’est pas recommandé chez la femme enceinte, ni chez la femme en âge de procréer et n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Les données concernant l’excrétion du pegfilgrastim et de ses métabolites dans le lait maternel sont insuffisantes, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d’arrêter l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Fulphila doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement maternel pour le nouveau-né/nourrisson et du bénéfice du traitement par pegfilgrastim pour la mère.
Fertilité
Le pegfilgrastim n’a pas affecté la qualité de reproduction ou la fertilité chez les rats mâles et femelles recevant des doses hebdomadaires cumulées environ 6 à 9 fois supérieures à la posologie recommandée chez l’homme (en fonction de l’aire de la surface corporelle) (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le pegfilgrastim n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient la douleur osseuse (très fréquent [≥ 1/10]) et la douleur musculo-squelettique (fréquent [≥ 1/100 à < 1/10]). La douleur osseuse a été en général d’intensité légère à modérée, transitoire et a pu être contrôlée chez la plupart des patients par l’administration d’antalgiques classiques.
Des réactions d’hypersensibilité, incluant rash cutané, urticaire, angio-œdème, dyspnée, érythème, bouffées vaso-motrices et hypotension sont apparues au cours de l’administration initiale ou de la poursuite du traitement par pegfilgrastim (peu fréquent [≥ 1/1 000 à < 1/100]). Des réactions allergiques graves, incluant une anaphylaxie peuvent apparaître chez les patients recevant du pegfilgrastim (peu fréquent) (voir rubrique 4.4).
Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n’est pas initié à temps, a été peu fréquemment signalé (≥ 1/1 000 à < 1/100) chez des patients atteints de cancer traités par chimiothérapie après l’administration de G-CSF ; voir rubrique 4.4 et rubrique « Description de certains effets indésirables » ci-dessous.
Une splénomégalie, en général asymptomatique, est peu fréquente.
Des cas peu fréquents de rupture splénique dont certaines pouvant être d’issue fatale ont été observés après administration de pegfilgrastim (voir rubrique 4.4).
Des cas peu fréquents d’effets indésirables pulmonaires incluant pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire, infiltration et fibrose pulmonaires, ont été rapportés. Ils ont peu fréquemment entraîné une insuffisance respiratoire ou un SDRA pouvant être d’issue fatale (voir rubrique 4.4).
Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d’anémie falciforme (peu fréquent chez les patients atteints d’anémie falciforme) (voir rubrique 4.4).
Tableau résumé des effets indésirables
Les données dans le tableau ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et de façon spontanée. Dans chaque niveau de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables
Classe de systèmes Très Fréquent Peu fréquent Rare
d’organes MedDRA fréquent (≥ 1/10 000,
(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100) < 1/1 000)
Tumeurs bénignes, Syndrome malignes et non myélodysplasique1 précisées (incl Leucémie aiguë kystes et polypes) myéloïde1 Affections Anémie falciforme avec hématologiques et Thrombopénie1 ; crises 2 du système Leucocytose1 Splénomégalie2 lymphatique Rupture splénique2 Affections du Réactions système immunitaire d’hypersensibilité
Anaphylaxie
Troubles du Augmentation des métabolisme et de la concentrations d’acide nutrition urique Affections du Céphalées1
système nerveux
Affections Syndrome de fuite Aortite vasculaires capillaire1
Syndrome de détresse respiratoire aiguë2 Effets
Affections indésirables respiratoires, pulmonaires (pneumonie Hémorragie thoraciques et interstitielle, œdème pulmonaire médiastinales pulmonaire, infiltration et
fibrose pulmonaires) Hémoptysie Affections gastro- Nausées1 intestinales
Affections de la Syndrome de Sweet Syndrome de peau et du tissu (dermatose aiguë fébrile Stevens-Johnson sous-cutané neutrophilique)1,2
Vascularite cutanée1,2 Douleur musculosquelettique
Affections musculo- (myalgie, arthralgie, squelettiques et Douleur douleur aux systémiques osseuse extrémités, dorsalgie,
douleur musculosquelettique, cervicalgie) Affections du rein et
des voies urinaires Glomérulonéphrite2
Troubles généraux Douleur au site et anomalies au site d’injection1 Douleur Réaction au site d’administration thoracique non d’injection2
cardiaque
Effets indésirables
Classe de systèmes Très Fréquent Peu fréquent Rare
d’organes MedDRA fréquent (≥ 1/10 000,
(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100) < 1/1 000)
Augmentation des concentrations de lactate- déshydrogénase et de phosphatases alcalines1
Investigations Anomalie des tests de la fonction hépatique avec augmentation transitoire des ALAT ou des ASAT1 1 Voir rubrique « Description de certains effets indésirables » ci-dessous. 2 Cet effet indésirable a été identifié au cours de la surveillance post-commercialisation, mais n’a pas été observé lors des essais cliniques randomisés, contrôlés chez l’adulte. La catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur 1 576 patients ayant reçu du pegfilgrastim dans neuf essais cliniques randomisés.
Description de certains effets indésirables
Des cas peu fréquents de syndrome de Sweet ont été rapportés ; dans certains cas la pathologie maligne hématologique sous-jacente peut être mise en cause.
Des cas peu fréquents de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités par pegfilgrastim. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant du pegfilgrastim n’est pas connu.
Des réactions au site d’injection, incluant érythème au site d’injection (peu fréquent) ainsi que des douleurs au site d’injection (fréquent) sont survenues au cours de l’administration initiale ou lors de la poursuite du traitement par pegfilgrastim.
Des cas fréquents de leucocytose (leucocytes > 100 x 109/L) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Des augmentations réversibles, légères à modérées des concentrations d’acide urique et de phosphatases alcalines, sans signe clinique associé, ont été peu fréquentes. Des augmentations réversibles, légères à modérées de la concentration de lactate-déshydrogénase, sans signes cliniques associés, ont été peu fréquentes chez des patients recevant du pegfilgrastim à la suite d’une chimiothérapie cytotoxique.
Des nausées et des céphalées ont été observées très fréquemment chez des patients recevant une chimiothérapie.
Des cas peu fréquents d’anomalies des tests de la fonction hépatique : augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT), ont été observés chez les patients ayant reçu du pegfilgrastim après chimiothérapie cytotoxique. Ces augmentations étaient transitoires et les valeurs sont revenues à la normale.
Un risque accru de SMD/LAM après un traitement par pegfilgrastim associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été observé lors d’une étude épidémiologique chez des patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir rubrique 4.4).
Des cas fréquents de thrombopénie ont été rapportés.
Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés après commercialisation des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire G-CSF. Ils sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant de multiples chimiothérapies ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’expérience chez l’enfant et l’adolescent est limitée. Il a été observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables graves chez les jeunes enfants âgés de 0 à 5 ans (92 %) comparé aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans respectivement (80 % et 67 %) et aux adultes. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9Surdosage
Des doses uniques de 300 microgrammes/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à un nombre limité de volontaires sains et de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans effets indésirables graves. Les évènements indésirables étaient similaires à ceux des sujets recevant des doses inférieures de pegfilgrastim.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, facteurs de stimulation des colonies, Code ATC : L03AA13
Fulphila est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF) humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles à partir de la moelle osseuse. Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente de G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) attaché à une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) de 20 kd. Le pegfilgrastim est une forme à durée prolongée de filgrastim, par diminution de la clairance rénale. Le pegfilgrastim et le filgrastim présentent un mécanisme d’action identique, entraînant une augmentation marquée, dans les 24 heures, du nombre de polynucléaires neutrophiles circulants, ainsi qu’une augmentation mineure des monocytes et/ou des lymphocytes. Comme pour le filgrastim, les neutrophiles produits en réponse au pegfilgrastim possèdent des fonctions normales ou activées démontrées par les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Comme pour d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines. Le G-CSF peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes, dont celle des cellules malignes, in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.
Dans deux études pivots randomisées, en double aveugle, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein à haut risque de stade II-IV, traitées par une chimiothérapie myélosuppressive associant doxorubicine et docétaxel, l’administration de pegfilgrastim, à la posologie d’une injection unique une fois par cycle, a entraîné la réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile de façon similaire à celle observée après administration quotidienne de filgrastim (avec une durée médiane d’administration de 11 jours). En l’absence de facteurs de croissance, une neutropénie de grade 4 d’une durée moyenne de 5 à 7 jours et une incidence de 30 % à 40 % de la neutropénie fébrile ont été décrites avec ce protocole. Dans une étude (n = 157), avec une dose unique de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne de neutropénie de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim était de 1,8 jour contre 1,6 jour pour le groupe filgrastim (différence de 0,23 jour ; IC à 95 % de -0,15 à 0,63). Sur l’ensemble de l’étude, le taux de neutropénie fébrile était de 13 % pour les patientes traitées par pegfilgrastim contre 20 % pour les patientes traitées par filgrastim (différence de 7 % ; IC à 95 % de - 19% à 5 %). Dans une seconde étude (n = 310), avec une dose ajustée au poids du patient (100 microgrammes/kg), la durée moyenne de la neutropénie de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim était de 1,7 jour contre 1,8 jour pour le groupe filgrastim (différence de 0,03 jour ; IC à 95 % de -0,36 à 0,30). Le taux global de neutropénie fébrile était de 9 % chez les patientes traitées par pegfilgrastim et de 18 % chez celles traitées par filgrastim (différence de 9 % ; IC à 95 % de -16,8% à -1,1%).
Dans une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, l’effet du pegfilgrastim sur l’incidence de la neutropénie fébrile a été évalué après administration d’un protocole de chimiothérapie associé à un taux de neutropénie fébrile de 10 à 20 % (docétaxel 100 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles). Neuf cent vingt-huit patientes ont été randomisées afin de recevoir, soit une dose unique de pegfilgrastim, soit le placebo, environ 24 heures (jour 2) après chaque cycle de chimiothérapie. L’incidence de la neutropénie fébrile a été plus faible chez les patientes du groupe pegfilgrastim comparativement à celle du groupe placebo (1 % versus 17 %, p < 0,001). L’incidence des hospitalisations et de l’utilisation des anti-infectieux en IV, associées à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile, a été plus faible pour le groupe pegfilgrastim comparé au groupe placebo (1 % versus 14 %, p < 0,001 ; et 2 % versus 10 %, p < 0,001).
Une petite étude (n = 83) randomisée de phase II, en double aveugle, menée chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde de novo et traités par chimiothérapie, a comparé le pegfilgrastim (à la dose unique de 6 mg) au filgrastim, administrés lors de la chimiothérapie d’induction. Le temps médian de récupération d’une neutropénie sévère a été estimé à 22 jours dans les deux groupes traités. L’effet à long terme n’a pas été étudié (voir rubrique 4.4).
Dans une étude de phase II (n = 37) multicentrique, randomisée, en ouvert, chez des enfants présentant un sarcome et ayant reçu une dose de pegfilgrastim de 100 microgrammes/kg après un premier cycle de chimiothérapie associant vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide (VAdriaC/IE), la durée de la neutropénie sévère (neutrophiles < 0,5 x 109) était plus longue chez les jeunes enfants âgés de 0 à 5 ans (8,9 jours) comparé aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (6 jours et 3,7 jours, respectivement) et aux adultes. De plus, une incidence plus élevée de la neutropénie fébrile a été observée chez les jeunes enfants âgés de 0 à 5 ans (75 %), comparé aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (70 % et 33 %, respectivement) et aux adultes (voir rubriques 4.8 et 5.2).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Après administration sous-cutanée unique de pegfilgrastim, le pic de concentration sérique apparaît entre 16 et 120 heures après l’injection et les concentrations sériques se maintiennent pendant la période de neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive. L’élimination du pegfilgrastim n’est pas linéaire en fonction de la dose ; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue lorsque les doses augmentent. Le pegfilgrastim semble s’éliminer principalement par la clairance neutrophile- dépendante qui est saturée à des doses plus élevées. La clairance étant autorégulée, la concentration
sérique du pegfilgrastim diminue rapidement dès le début de la récupération en polynucléaires neutrophiles (voir figure 1).
Figure 1. Concentration sérique médiane de pegfilgrastim et taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) après une injection unique de 6 mg chez des patients traités par chimiothérapie
En raison du mécanisme de la clairance neutrophile-dépendante, la pharmacocinétique du pegfilgrastim ne devrait pas être modifiée par une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude en ouvert après une injection unique (n = 31), l’insuffisance rénale à différents stades, y compris la maladie rénale à un stade avancé, n’a pas eu d’impact sur la pharmacocinétique du pegfilgrastim.
Personnes âgées
Des données limitées montrent que les paramètres pharmacocinétiques du pegfilgrastim ne sont pas modifiés chez les sujets âgés (> 65 ans).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du pegfilgrastim a été étudiée chez 37 enfants atteints d’un sarcome et ayant reçu une dose de pegfilgrastim de 100 microgrammes/kg après la fin d’une chimiothérapie (VAdriaC/IE). Les plus jeunes enfants (0 à 5 ans) ont présenté une exposition moyenne au pegfilgrastim (aire sous la courbe [ASC]) (± écart-type) (47,9 ± 22,5 microgrammes•h/mL) plus élevée que les enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (22,0 ± 13,1 microgrammes•h/mL et 29,3 ± 23,2 microgrammes•h/mL respectivement) (voir rubrique 5.1). À l’exception du groupe d’enfants les plus jeunes (0-5 ans), l’ASC moyenne chez les enfants était semblable à celle des adultes présentant un cancer du sein à haut risque de stade II-IV et ayant reçu 100 microgrammes/kg de pegfilgrastim après la fin d’une chimiothérapie par doxorubicine/docétaxel (voir rubriques 4.8 et 5.1).
5.3Données de sécurité préclinique
Les données d’études précliniques conventionnelles portant sur la toxicité à doses répétées ont mis en évidence les effets pharmacologiques attendus, telles qu’une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.
Aucun effet indésirable n’a été observé dans la progéniture de la rate ayant reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation ; par ailleurs, le pegfilgrastim administré à des doses cumulées correspondant à approximativement 4 fois la dose recommandée chez l’Homme a entraîné chez les lapines gestantes une toxicité embryo-fœtale (perte embryonnaire), qui n’a été pas observée lorsqu’elles étaient exposées à la dose recommandée chez l’Homme. Dans les études effectuées chez le rat, le passage transplacentaire du pegfilgrastim a été mis en évidence. Les études chez les rats indiquent que la performance de reproduction, la fertilité, le cycle ovarien, la durée pré-coïtale, et la survie intra-utérine n’ont pas été affectés par l’administration sous-cutanée du pegfilgrastim. La pertinence de ces résultats pour l’Homme n’est pas connue.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Acétate de sodium* Sorbitol (E420) Polysorbate 20 Eau pour préparations injectables * L’acétate de sodium est obtenu par réaction entre l’acide acétique glacial et l’hydroxyde de sodium.
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, particulièrement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Fulphila peut être laissé à température ambiante (sans dépasser 30 °C) pendant une période unique maximale de 72 heures. Si Fulphila est laissé à température ambiante pendant plus de 72 heures, il doit être éliminé.
Ne pas congeler. Une congélation accidentelle pendant une période unique de moins de 24 heures n’a pas d’effet sur la stabilité de Fulphila.
Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Seringue préremplie (verre de type I) munie d’un capuchon en caoutchouc de bromobutyle enrobé de Flurotec, d’une aiguille en acier inoxydable avec ou sans système automatique de protection de l’aiguille.
Boîte contenant une seringue préremplie sous plaquette thermoformée.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Avant administration, la solution de Fulphila doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence l’absence de particules. Seule une solution limpide et incolore peut être injectée.
Une agitation excessive peut provoquer la formation d’agrégats de pegfilgrastim rendant la solution biologiquement inactive.
Laisser la seringue préremplie pour administration manuelle atteindre la température ambiante pendant 30 minutes avant d’utiliser la seringue.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlande D13 R20R
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 novembre 2018 Date du dernier renouvellement : 11 septembre 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.