1Dénomination du médicament
Nyxoid 1,8 mg, solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose
2Composition qualitative et quantitative
Chaque pulvérisateur nasal délivre 1,8 mg de naloxone (sous forme de chlorhydrate dihydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose (pulvérisateur nasal)
Solution transparente, incolore à jaune
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Nyxoid est destiné à une administration immédiate en tant que traitement d’urgence des surdosages aux opioïdes, connu ou suspecté, se manifestant par une dépression respiratoire et/ou du système nerveux central, à la fois dans un environnement non médical et un environnement de soins.
Nyxoid est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 14 ans et plus.
Nyxoid ne se substitue pas aux soins d’urgence.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes et adolescents âgés de 14 ans et plus
La dose recommandée est de 1,8 mg, administrée dans une narine (un pulvérisateur nasal).
Dans certains cas, des doses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose maximale appropriée de Nyxoid est spécifique à la situation. Si l’état du patient ne s’améliore pas, il est recommandé d’administrer une deuxième dose 2 à 3 minutes après. Si l’état du patient s’améliore à la première administration puis rechute encore en dépression respiratoire, il est recommandé d’administrer immédiatement une deuxième dose. Il convient d’administrer les doses supplémentaires (si disponible) dans l’autre narine et de surveiller l’état du patient jusqu’à l’arrivée des secours. Les services d’urgence peuvent administrer des doses supplémentaires selon les recommandations locales.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Nyxoid chez les enfants de moins de 14 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie nasale.
Nyxoid doit être administré dès que possible pour éviter des lésions du système nerveux central ou le décès.
Nyxoid contient seulement une dose, il ne doit donc pas être amorcé ou testé avant son administration.
Des instructions détaillées sur l’utilisation de Nyxoid sont présentées dans la notice. Un guide d’initiation rapide est également imprimé sur le verso de chaque plaquette. En outre, une formation est mise à disposition via une vidéo ainsi qu’une carte d’information destinée au patient.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Informer les patients/usagers de la bonne utilisation de Nyxoid
Il est recommandé de délivrer Nyxoid après formation et évaluation de l'aptitude et de la capacité de la personne à administrer la naloxone dans les circonstances appropriées. Les patients ou toute autre personne qui pourrait être amenée à administrer Nyxoid doivent être formés à son utilisation appropriée et sur l’importance de prévenir les structures d’urgence.
Nyxoid ne se substitue pas aux soins médicaux d’urgence et peut être utilisé à la place d’une injection intraveineuse, quand un accès intraveineux n’est pas immédiatement disponible.
Nyxoid est destiné à être administré dans le cadre d’une intervention de réanimation, en cas de surdosage suspecté ou connu aux opioïdes, lorsque des opioïdes peuvent être incriminés, essentiellement dans un cadre non médical. Par conséquent, le prescripteur doit prendre les mesures nécessaires pour s’assurer que le patient et/ou toute autre personne qui pourrait être amenée à administrer Nyxoid comprennent parfaitement les indications et les instructions d’utilisation de Nyxoid.
Le prescripteur doit décrire les symptômes qui permettent un diagnostic présumé de dépression du système nerveux central (SNC)/dépression respiratoire, l’indication et les instructions d’utilisation au patient et/ou à la personne qui pourrait être amenée à administrer ce produit à un patient qui présente un surdosage connu ou suspecté aux opioïdes. Cela doit être réalisé conformément aux recommandations éducationnelles de Nyxoid.
Surveillance de la réponse du patient
Les patients qui répondent de façon satisfaisante à Nyxoid doivent être étroitement surveillés. La durée d’effet de certains opioïdes peut être supérieure à celle de la naloxone, ce qui pourrait entraîner une résurgence de la dépression respiratoire. Par conséquent, d’autres doses de naloxone peuvent être nécessaires.
Syndrome de sevrage aux opioïdes
L’administration de Nyxoid peut conduire à une réversion rapide de l’effet de l’opioïde, ce qui peut provoquer un syndrome de sevrage aigu (voir rubrique 4.8). Les patients qui reçoivent des opioïdes pour le traitement d’une douleur chronique peuvent ressentir une douleur et des symptômes de sevrage aux opioïdes lorsque Nyxoid est administré.
Efficacité de la naloxone
La réversion de la dépression respiratoire induite par la buprénorphine peut être incomplète. Si une réponse incomplète survient, une ventilation assistée doit être mise en place.
L’absorption et l’efficacité intranasales de la naloxone peuvent être modifiées chez les patients ayant une muqueuse nasale lésée et des anomalies du septum.
Population pédiatrique
Le sevrage en opioïdes peut être mortel chez les nouveau-nés s’il n’est pas détecté et correctement traité. Il peut inclure les signes et les symptômes suivants : convulsions, pleurs excessifs et réflexes hyperactifs.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La naloxone induit une réponse pharmacologique due à l’interaction avec des opioïdes et des agonistes opioïdes. Lors de son administration chez des personnes dépendantes aux opioïdes, la naloxone peut provoquer un symptôme de sevrage aigu chez certains individus. Une hypertension, des arythmies cardiaques, un œdème pulmonaire et un arrêt cardiaque ont été décrits, le plus souvent lors d’une utilisation postopératoire de la naloxone (voir rubriques 4.4 et 4.8).
L’administration de Nyxoid peut diminuer les effets analgésiques des opioïdes utilisés pour soulager la douleur, en raison de ses propriétés antagonistes (voir rubrique 4.4).
Lors de l’administration de naloxone à des patients ayant reçu de la buprénorphine comme analgésique, il est possible de rétablir complètement l’analgésie. Cet effet serait dû à l’allure en arc de cercle de la courbe dose-réponse de la buprénorphine avec une analgésie décroissante dans le cas de fortes doses. Toutefois, la réversion de la dépression respiratoire provoquée par la buprénorphine est limitée.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de la naloxone chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction uniquement à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Dans l’espèce humaine, le risque potentiel n’est pas connu. L’utilisation de Nyxoid n’est pas recommandée au cours de la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie un traitement par naloxone.
Chez la femme enceinte ayant été traitée par Nyxoid, le fœtus doit être surveillé pour détecter des signes de détresse.
Chez la femme enceinte dépendante aux opioïdes, l’administration de naloxone peut précipiter un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (voir rubrique 4.4).
Allaitement
En l’absence de données sur l’excrétion de la naloxone dans le lait maternel, l’effet de la naloxone chez le nourrisson allaité n’a pas été établi. Cependant, la biodisponibilité de la naloxone par voie orale étant très faible, l’effet chez un nourrisson allaité est négligeable. La prudence est de rigueur
lorsque la naloxone est administrée à une mère allaitante, mais il n’est pas nécessaire d’arrêter l’allaitement. Les bébés allaités par une mère traitée par Nyxoid doivent être étroitement surveillés afin de vérifier la sédation et l’irritabilité.
Fertilité
Aucune donnée clinique sur les effets de la naloxone concernant la fertilité n’est disponible, cependant les données provenant des études chez le rat (voir rubrique 5.3) n’indiquent aucun effet.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients qui ont reçu de la naloxone pour inverser les effets des opioïdes doivent être avertis de ne pas conduire des véhicules et de ne pas utiliser des machines ou de ne pas entreprendre d’autres activités exigeant un effort physique ou mental pendant au moins 24 heures. En effet, les effets des opioïdes peuvent réapparaître.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
L’effet indésirable (EI) le plus fréquemment observé après administration de naloxone est la nausée (très fréquent). Un syndrome de sevrage aux opioïdes typique est attendu avec la naloxone. Il peut être induit par le sevrage brutal en opioïdes chez les personnes physiquement dépendantes.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Nyxoid et/ou d’autres médicaments contenant de la naloxone au cours des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et par fréquence.
La fréquence des effets indésirables possiblement liés à la naloxone sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Très rare: Hypersensibilité, choc anaphylactique
Affections du système nerveux
Fréquent Sensation vertigineuse, céphalée
Peu fréquent Tremblement
Affections cardiaques
Fréquent Tachycardie
Peu fréquent Arythmie, bradycardie
Très rare Fibrillation cardiaque, arrêt cardiaque
Affections vasculaires
Fréquent Hypotension, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent Hyperventilation
Très rare Œdème pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Nausées
Fréquent Vomissements
Peu fréquent Diarrhée, bouche sèche
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent Hyperhidrose
Très rare Érythème polymorphe
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent Syndrome de sevrage (chez les patients dépendants aux opioïdes)
Description de certains effets indésirables
Syndrome de sevrage
Des signes et symptômes d’un syndrome de sevrage comprennent agitation, irritabilité, hyperesthésie, nausées, vomissements, douleurs gastro-intestinales, contractures musculaires, dysphorie, insomnie, anxiété, hyperhidrose, chair de poule, tachycardie, augmentation de la pression artérielle, bâillements, fièvre. Des changements comportementaux, notamment des comportements violents, une nervosité et une excitation, peuvent également être observés.
Affections vasculaires
Effets indésirables rapportés avec la naloxone par voies intraveineuse/intramusculaire : hypotension, hypertension, arythmie cardiaque (y compris tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire) et œdème pulmonaire sont apparus avec l’utilisation postopératoire de naloxone. Des effets indésirables cardiovasculaires sont survenus plus fréquemment chez les patients postopératoires présentant une maladie cardiovasculaire préexistante ou chez ceux recevant d’autres produits médicaux qui produisent des effets indésirables cardiovasculaires similaires.
Population pédiatrique
Nyxoid est indiqué chez les adolescents âgés de 14 ans et plus. Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les adolescents soient les mêmes que chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration décrit en Annexe V.
4.9Surdosage
Étant donné l’indication et la marge thérapeutique large, un surdosage n’est pas attendu.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antidotes, Code ATC : V03AB15
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
La naloxone, dérivé semi-synthétique morphinique (N-allyl-nor-oxymorphone), est un antagoniste spécifique des récepteurs opioïdes qui agit de façon compétitive au niveau des récepteurs opioïdes. Il a une très grande affinité pour les récepteurs opioïdes et par conséquent, déplace les agonistes et les antagonistes partiels opioïdes. La naloxone ne possède pas l’activité « agoniste » ou morphine-like qu’ont les autres antagonistes opioïdes. En l’absence d’opioïdes ou d’effets agonistes opioïdes des autres antagonistes, la naloxone ne présente aucune activité pharmacologique fondamentale. La survenue d’une tolérance ou d’une dépendance physique ou psychique n’a pas été montrée avec la naloxone.
Comme la durée d’action de certains agonistes opioïdes peut être plus longue que celle de la naloxone, les effets de l’agoniste opioïde peuvent réapparaître lorsque les effets de la naloxone disparaissent. Cela peut nécessiter des doses répétées de naloxone – bien que la nécessité de répéter les doses de naloxone dépend de la quantité, du type et de la voie d’administration de l’agoniste opioïde qui est traité.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’administration intranasale de naloxone a démontré que la naloxone est rapidement absorbée, comme le montre l’apparition très précoce (dès 1 minute après l’administration) de la substance active dans la circulation sanguine.
Une étude évaluant la naloxone par voie intranasale à des doses de 1, 2, 4 mg (MR903 - 1501) montre que le tmax médian associé à l’administration intranasale de naloxone était de 15 (10-60) minutes pour des doses intranasales de 1 mg, de 30 (8-60) minutes pour des doses intranasales de 2 mg et de 15 (1060) minutes pour des doses intranasales de 4 mg. Le début d’action après administration intranasale peut être raisonnablement attendu pour chaque patient avant que le tmax ne soit atteint.
Le temps moyen pendant lequel des concentrations plasmatiques supérieures ou égales à la moitié de la Cmax sont maintenues, est plus long avec la voie nasale comparativement à la voie intramusculaire (intranasal, 2 mg, 1.27h, intramusculaire, 0.4 mg 1.09h). Une durée d'action plus longue avec la voie intra-nasale est peut donc être anticipée. Si la durée d’action de l’agoniste opioïde dépasse celui de la naloxone par voie intranasale, les effets de l’agoniste opioïde peuvent réapparaître, nécessitant une deuxième administration de naloxone par voie intranasale.
Une étude a démontré une biodisponibilité absolue moyenne de 47 % et des demi-vies moyennes de 1,4 h pour des doses intranasales de 2 mg.
Biotransformation
La naloxone est rapidement métabolisée par le foie et excrétée dans les urines. Elle subit un important métabolisme hépatique principalement par glucuronoconjugaison. Les principaux métabolites sont la naloxone-3-glucuronide, le 6-bêta-naloxol et ses glucuronides.
Élimination
Il n’existe aucune donnée disponible sur l’excrétion de la naloxone après administration par voie intranasale, cependant, l’élimination de naloxone par administration intraveineuse a été étudiée chez des volontaires sains et des patients dépendants aux opioïdes. Après une dose intraveineuse de 125 μg, 38 % de la dose a été retrouvée dans les urines dans les 6 heures chez les volontaires sains contre 25 % de la dose chez les patients dépendants aux opioïdes dans le même laps de temps. Après une période de 72 heures, 65 % de la dose injectée a été retrouvée dans les urines chez les volontaires sains contre 68 % de la dose chez les patients dépendants aux opioïdes.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible.
5.3Données de sécurité préclinique
Génotoxicité et carcinogénicité
La naloxone n’était pas mutagène dans l’essai sur la mutation inverse bactérienne, mais était positif dans l’essai sur le lymphome chez la souris et s’est révélée clastogène in vitro ; cependant, la naloxone n’était pas clastogène in vivo. La naloxone n’était pas carcinogène après administration orale dans une étude de 2 ans chez le rat et dans une étude de 26 semaines chez les souris Tg-RasH2. Globalement, les éléments de preuve indiquent que la naloxone présente un risque minime, s’il en existe un, de génotoxicité et de carcinogénicité pour l’homme.
Toxicité sur la reproduction et le développement
La naloxone n’a eu aucun effet sur la fertilité et la reproduction chez le rat ou sur le développement embryonnaire précoce du rat et du lapin. Dans les études péri-postnatalités chez le rat, la naloxone à des doses élevées a entraîné une augmentation de la mortalité des nouveau-nés dans la période post- partum immédiate et une toxicité maternelle significative (par ex. perte de masse corporelle, convulsions). La naloxone n’a pas affecté le développement ou le comportement des animaux survivants issus de ces portées. La naloxone n’est donc pas tératogène chez les rats ou les lapins.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Citrate trisodique dihydraté (E331)
Chlorure de sodium Acide chlorhydrique (E507) Hydroxyde de sodium (E524) Eau purifiée
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le récipient primaire comprend une ampoule en verre de type I contenant un bouchon en chlorobutyle siliconé contenant 0,1 mL de solution. L’emballage secondaire (actionneur) est composé de polypropylène et d’acier inoxydable.
Chaque boîte contient deux pulvérisateurs nasaux en récipient unidose.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Mundipharma Corporation (Ireland) Limited United Drug House Magna Drive Magna Business Park Citywest Road Dublin 24 Irlande
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 10 novembre 2017 Date du dernier renouvellement : 15 septembre 2022
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Web de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.