D’après les données in vitro, le migalastat n’est pas un inducteur du CYP1A2, 2B6 ou 3A4. En outre, le migalastat n’est pas un inhibiteur ou un substrat du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4/5. Le migalastat n’est pas un substrat de MDR1 ou de BCRP, et il n’est pas un inhibiteur des transporteurs d’efflux humains BCRP, MDR1 ou BSEP. Le migalastat n’est pas non plus un substrat de MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2, ni un inhibiteur des transporteurs d’influx humains OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, ou MATE2-K.

Effets d’autres médicaments sur le migalastat

L’administration concomitante de migalastat avec de la caféine réduit l’exposition systémique au migalastat (ASC et Cmax) ce qui pourrait diminuer l’efficacité de Galafold (voir rubrique 5.2). Éviter l’administration concomitante de Galafold avec de la caféine au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold (voir rubrique 4.2).

Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les hommes et les femmes

Galafold n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de Galafold chez la femme enceinte. Chez le lapin, une toxicité sur le développement a été observée uniquement à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Galafold n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement On ne sait pas si Galafold est sécrété dans le lait maternel. Cependant, l’excrétion du migalastat a été mise en évidence dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque d’exposition au migalastat pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre Galafold en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les effets de Galafold sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Une infertilité transitoire et entièrement réversible chez les rats mâles a été associée au traitement par migalastat à toutes les doses évaluées. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement. Des observations similaires ont 4

été déclarées en phase préclinique après traitement par d’autres iminosucres (voir rubrique 5.3). Le migalastat n’a pas affecté la fertilité des rates.

Galafold n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, une prise en charge médicale globale est recommandée. Les céphalées et les sensations vertigineuses sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec des doses de Galafold pouvant atteindre 1 250 mg et 2 000 mg, respectivement.

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, divers médicaments des voies digestives et du métabolisme ; code ATC : A16AX14

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale progressive liée au chromosome X qui touche les hommes et les femmes. Les mutations du gène GLA à l’origine de la maladie de Fabry entraînent un déficit de l’enzyme lysosomale -galactosidase A (α-Gal A) nécessaire pour le métabolisme des substrats glycosphingolipidiques (par ex. GL-3, lyso-Gb3). La réduction de l’activité de l’ α-Gal A est donc associée à une accumulation progressive de substrats dans des organes et des tissus vulnérables, ce qui entraîne la morbidité et la mortalité associées à la maladie de Fabry.

Mécanisme d’action

Certaines mutations du gène GLA peuvent conduire à la production de formes mutantes instables et anormalement repliées de l’ α-Gal A. Le migalastat est un chaperon pharmacologique conçu pour se fixer de manière sélective et réversible avec une forte affinité sur les sites actifs de certaines formes mutantes de l’ α-Gal A, dont les génotypes sont définis comme étant des mutations sensibles. La fixation du migalastat stabilise ces formes mutantes de l’ α-Gal A dans le réticulum endoplasmique et facilite leur transfert vers les lysosomes. Une fois dans les lysosomes, la dissociation du migalastat rétablit l’activité de l’ α-Gal A, entraînant le catabolisme du GL-3 et des substrats associés.

Les mutations du gène GLA sensibles au traitement par Galafold sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous. Les mutations du gène GLA sont également accessibles aux professionnels de santé à l’adresse suivante www.galafoldamenabilitytable.com.

Les modifications des nucléotides listées représentent des modifications potentielles de la séquence d’ADN qui ont pour conséquence la mutation de l’acide aminé. La mutation de l’acide aminé (modification de la séquence des protéines) est plus pertinente lorsqu’on en détermine la sensibilité. En cas de double mutation sur le même chromosome (chez les hommes et les femmes), le patient est considéré comme sensible si cette 6

double mutation est répertoriée dans le tableau 2 (par ex. D55V/Q57L). Si une double mutation est présente sur différents chromosomes (seulement chez les femmes), le patient est considéré comme sensible si l’une des deux mutations est répertoriée dans le tableau 2.

Tableau 2 : Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par Galafold dans les études pharmacodynamiques de phase 2 a généralement entraîné une augmentation de l’activité de l’α-Gal A endogène dans les leucocytes, ainsi que dans la peau et les reins pour la majorité des patients. Chez les patients porteurs de mutation sensibles, les taux de GL-3 avaient tendance à diminuer dans les urines et les capillaires interstitiels rénaux.

Efficacité et tolérance

L’efficacité clinique et la tolérance de Galafold ont été évaluées dans deux études cliniques pivots de phase 3 et deux études cliniques d’extension en ouvert. Tous les patients ont reçu la posologie recommandée de 123 mg de Galafold tous les deux jours.

La première étude clinique de phase 3 (ATTRACT) était une étude comparative randomisée en ouvert, évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold par rapport au traitement enzymatique substitutif (TES) (agalsidase bêta, agalsidase alfa) chez 52 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients recevaient déjà un TES avant leur entrée dans l’étude clinique et étaient porteurs de mutations sensibles (étude clinique avec antécédents de TES). L’étude clinique a été structurée en deux périodes. Au cours de la première période (de 18 mois) les patients traités par TES ont été randomisés pour passer du TES à Galafold ou poursuivre leur TES. La seconde période était une phase extension optionnelle en ouvert sur 12 mois au cours de laquelle tous les sujets étaient traités par Galafold.

La deuxième étude clinique de phase 3 (FACETS) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (pendant 6 mois), suivie d’une période d’extension en ouvert de 18 mois évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold chez 50 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients n’avaient jamais été traités par un TES, ou avaient déjà reçu un TES mais dont le traitement avait été interrompu au moins 6 mois auparavant, et ils étaient porteurs de mutations sensibles (étude sans antécédents de TES).

La première étude clinique d’extension en ouvert (AT1001-041) qui a inclus des patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 est terminé. La durée moyenne d’exposition à la dose commercialisée de migalastat, 123 mg un jour sur deux, chez les patients ayant terminé l’étude AT1001-041 était de 3,57 (± 1,23) ans (n = 85). La durée maximale d’exposition était de 5,6 ans.

La deuxième étude clinique d’extension en ouvert (AT1001-042) a inclus des patients transférés de l’étude d’extension en ouvert AT1001-041, ainsi que des patients provenant directement de l’étude de phase 3 ATTRACT. La durée moyenne d’exposition à la dose recommandée de Galafold de 123 mg un jour sur 36

deux, était de 32,3 (± 12,3) mois chez les patients de cette étude (n = 82). La durée maximale d’exposition était de 51,9 mois.

Fonction rénale

Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 18 mois de traitement par Galafold. La variation annuelle moyenne du DFGe CKD-EPI était de -0,40 ml/min/1,73m² (IC à 95 % : -2,272, 1,478; n = 34) dans le groupe Galafold, par rapport à -1,03 ml/min/1,73m² (IC à 95 % : -3,363, -1,575; n = 18). La variation annuelle moyenne du DFGe CKD-EPI chez les patients traités pendant 30 mois par Galafold était de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -2,653, -0,782; n = 31).

Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES et dans l’étude d’extension en ouvert, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 5 ans de traitement par Galafold. Après une durée moyenne de traitement de 3,4 années, la variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était de -0,74 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -1,89, 0,40 ; n = 41). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.

Les données relatives à la variation annuelle du DFGeCKD-EPI ont été regroupées pour les patients porteurs de mutations sensibles n’ayant jamais reçu de TES et ceux ayant déjà reçu un TES. Les résultats ont montré le maintien de la stabilisation rénale jusqu’à 8,6 ans sur la base de la variation annuelle moyenne. Après une durée moyenne de 5,2 ans, les patients n’ayant jamais reçu de TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,71 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -2,83, -0,60 ; n = 47). Après une durée moyenne de 4,3 ans, les patients ayant déjà reçu un TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,78 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -3,76, 0,20 ; n = 49).

Indice de masse ventriculaire gauche (IMVG)

Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, après 18 mois de traitement par Galafold, une diminution statistiquement significative de l’IMVG (p < 0,05) a été observée. Les valeurs initiales étaient de 95,3 g/m2 dans le bras Galafold et de 92,9 g/m2 dans le bras traitement enzymatique substitutif n (TES). La variation moyenne de l’index de masse ventriculaire gauche (IMVG) au mois 18 par rapport à sa valeur initiale était de -6,6 g/m2 (IC à 95 % : -11,0, -2,1; n = 31) pour Galafold et de -2,0 g/m 2 (IC à 95 %: -11,0, 7,0; n = 13) pour le TES. La variation de l’IMVG entre l’inclusion et le Mois 18 (g/m 2) chez les patients avec une hypertrophie du ventricule gauche (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 et hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -8,4 (IC à 95 %: -15,7, 2,6; n = 13) pour Galafold, et 4,5 (IC à 95 %: -10,7, 18,4; n = 5) pour le TES. Au bout de 30 mois de traitement par Galafold, la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,8 (IC à 95 %: -8,9, 1,3; n = 28) et la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG des patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’inclusion était de -10,0 (IC à 95 %: -16,6, -3,3; n = 10).

Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a entraîné une réduction statistiquement significative de l’IMVG (p< 0,05); la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois était de -7,7 (IC à 95 %: -15,4, -0,01; n = 27). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et le 36 ème mois était de -8,3 (IC à 95 %: -17,1, 0,4 ; n = 25) et le 48ème mois était de -9,1 (IC à 95 % : -20,3, 2,0 ; n = 18). La variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois chez les patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m 2 ou hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m 2) était de -18,6 (IC à 95 %: -38,2, 1,0; n = 8). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG chez les patients atteints d’une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion entre le début de l’essai et le 36ème mois était de -30,0 (IC à 95 % : -57,9, -2,2 ; n = 4), et le 48ème mois était de -33,1 (IC à 95 %: -60,9, -5,4 ; n = 4). Aucune différence cliniquement significative de l’IMVG n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois. 37

Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert AT1001-042, la variation moyenne de l’IMVG par rapport à l’inclusion dans cette étude était respectivement de 1,2 g/m 2 (IC à 95 % : -5,3, 7,7 ; n = 15) et de -5,6 g/m2 (IC à 95 % : -28,5, 17,2 ; n = 4) chez les patients ayant déjà reçu un TES et chez les patients n’ayant jamais reçu de TES, traités par Galafold pendant une durée moyenne de 2,4 ans et de 2,9 ans (jusqu’à 4,0 ans et 4,3 ans, respectivement).

Substrat lié à la maladie

Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, les taux plasmatiques de lyso-Gb 3 avaient légèrement augmenté, mais étaient restés faibles chez les patients porteurs de mutations sensibles traités par Galafold pendant les 30 mois de l’étude. Les taux plasmatiques de lyso-Gb3 étaient également restés faibles chez les patients sous TES sur une période pouvant atteindre 18 mois.

Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a montré des réductions statistiquement significatives des concentrations plasmatiques de lyso-Gb3 et du GL-3 dans les capillaires interstitiels rénaux chez les patients porteurs de mutations sensibles. Au 6ème mois, les patients randomisés pour recevoir Galafold dans la phase I ont montré une réduction moyenne statistiquement significative (±ETM) des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,25±0,10; -39 %) par rapport au placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Au 12ème mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo dans la phase I et qui étaient passés sous Galafold au 6ème mois (phase II) ont également montré des réductions statistiquement significatives des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,33±0,15; -58 %) (p=0,014). Des réductions qualitatives des taux de GL-3 ont été observées dans diverses cellules rénales (notamment les podocytes, les cellules mésangiales et les cellules endothéliales glomérulaires) sur 12 mois de traitement par Galafold.

Critère clinique composite

Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, une analyse des événements constituant le critère clinique composite (regroupant les événements rénaux, cardiaques et vasculaires cérébraux, ou les décès), a démontré que la fréquence des événements observés dans le groupe traité par Galafold était de 29 % contre 44 % dans le groupe sous TES à 18 mois. La fréquence des événements chez les patients traités par Galafold à 30 mois (32 %) était semblable à celle de la période de 18 mois.

Effets rapportés par les patients – échelle GSRS

Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, des analyses de l’échelle GSRS (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale) ont démontré que le traitement par Galafold était associé à des améliorations statistiquement significatives (p<0,05) des diarrhées par rapport au placebo, entre l’inclusion et le 6ème mois, ainsi que des reflux chez les patients présentant des symptômes à l’inclusion. Pendant l’étude d’extension en ouvert, des améliorations statistiquement significatives par rapport à l’inclusion (p<0,05) ont été observées sur les diarrhées et les indigestions, ainsi qu’une tendance à l’amélioration de la constipation.

Population pédiatrique

Dans l’étude AT1001-020, une étude de phase 3b, multicentrique, non contrôlée et en ouvert, d’une durée d’un an, la sécurité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamie (PD) et l’efficacité d’un traitement par migalastat ont été évaluées chez 21 patients adolescents (âgés de 12 ans ou plus et de moins de 18 ans et pesant 45 kg ou plus) atteints de la maladie de Fabry et présentant des mutations sensibles du gène codant pour l’α-galactosidase A (GLA). Les patients n’avaient jamais reçu de traitement enzymatique substitutif (TES) ou avaient interrompu ce traitement au moins 14 jours avant la sélection. Le nombre moyen d’années écoulées depuis le diagnostic de maladie de Fabry était de 9,6 (± 4,25) ans.

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À un an, les résultats d’efficacité chez les adolescents à la même posologie que celle utilisée chez es adultes étaient cohérents concernant des résultats rénaux, cardiaques et pharmacodynamiques, ainsi que sur des effets rapportés par les patients. La variation globale moyenne (ET) par rapport à l’inclusion du DFGe était de -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). La variation globale moyenne (ET) par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). L’IMVG a diminué chez 10 sujets et augmenté chez 8 sujets, mais tous les sujets restaient dans les limites normales au 12e mois. À l’inclusion, les taux plasmatiques de lyso- Gb3 étaient de 12,00 ng/ml et la variation globale moyenne (ET) des taux plasmatiques de lyso-Gb3 par rapport à l’inclusion était de -0,06 (32,9) (n = 19). Une réduction des taux plasmatiques de lyso-Gb3 par rapport à l’inclusion a été observée chez les patients n’ayant jamais reçu de TES (médiane de -2,23 ng/ml, n = 9) et les taux sont restés généralement stables chez les patients ayant déjà reçu un TES (médiane de 0,54 ng/ml, n = 10).Aucune variation notable des mesures rapportées par les patients n’a été observée.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Galafold dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de la maladie de Fabry (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

La biodisponibilité absolue (ASC) d’une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de migalastat par voie orale ou d’une perfusion intraveineuse unique de 150 mg sur deux heures correspondait approximativement à 75 %. Après la prise d’une dose unique de 150 mg de solution de chlorhydrate de migalastat par voie orale, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale correspondait approximativement à 3 heures. L’exposition plasmatique au migalastat (ASC0-∞) et la Cmax augmentaient proportionnellement aux doses orales de chlorhydrate de migalastat, comprises entre 50 mg et 1 250 mg chez l’adulte.

L’administration de migalastat au cours d’un repas riche en graisses, 1 heure avant un repas riche en graisses ou léger, ou 1 heure après un repas léger, entraînait une réduction significative de 37 % à 42 % de l’exposition totale moyenne au migalastat (ASC0-∞) et des réductions de 15 % à 40 % de l’exposition maximale moyenne au migalastat (Cmax) par rapport à une administration à jeun (voir rubrique 4.2).

Comparativement à la prise d’une dose unique de migalastat avec de l’eau, la prise avec du café contenant près de 190 mg de caféine au moment de l’administration a entraîné une nette réduction de l’exposition systémique au migalastat (réduction moyenne de l’ASC0-∞ de 55 % et réduction moyenne de la Cmax de 60 %). Le taux d’absorption (tmax) du migalastat n’a pas été affecté par l’administration de caféine comparativement à l’eau. Aucun effet n’a été observé lorsque le migalastat était pris avec des édulcorants naturels (sucrose) ou artificiels (aspartame ou acésulfame K) (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Distribution

Chez les volontaires sains, le volume de distribution (Vz/F) du migalastat après la prise de doses uniques croissantes par voie orale (de 25 à 675 mg de chlorhydrate de migalastat) était compris entre 77 et 133 l, ce qui indique une bonne distribution dans les tissus et dépasse la quantité totale d’eau de l’organisme (42 litres). Aucune liaison aux protéines plasmatiques n’a été détectée après l’administration de 14 C-chlorhydrate de migalastat à des concentrations comprises entre 1 et 100 M.

Biotransformation

D’après des données in vivo, le migalastat est un substrat de l’UGT, qui constitue une voie d’élimination mineure. Le migalastat n’est pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gP) in vitro et il est peu probable qu’il soit impliqué dans des interactions médicamenteuses avec la famille des cytochromes P450. Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de

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migalastat a montré que 99 % de la dose radiomarquée récupérée dans le plasma était composée de migalastat sous forme inchangée (77 %) et de trois métabolites O-glucuronoconjugués déshydrogénés, M1 à M3 (13 %). Approximativement 9 % de la radioactivité totale était non attribuée.

Élimination

Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré qu’approximativement 77 % de la dose radiomarquée était récupérée dans les urines, dont 55 % de migalastat était excrétée sous forme inchangée et 5 % sous forme de métabolites combinés M1, M2 et M3. Environ 3 % de la radioactivité totale des échantillons correspondait à des composés non attribués. Approximativement 20 % de la dose radiomarquée totale était excrétée dans les selles, la forme inchangée du migalastat étant le seul composé mesuré.

Après l’administration de doses uniques croissantes par voie orale (de 25 à 675 mg de chlorhydrate de migalastat), aucune tendance n’a été mise en évidence pour la clairance (CL/F). À une dose de 150 mg, la CL/F était environ de 11 à 14 l/h. Après l’administration des mêmes doses, la demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) était comprise entre environ 3 et 5 heures.

Populations particulières

Patients atteints d’une insuffisance rénale

Galafold n’a pas été étudié chez les patients atteints de la maladie de Fabry et ayant un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2. Dans une étude sur l’administration d’une dose unique de Galafold chez des sujets n’étant pas atteints de la maladie de Fabry mais présentant une insuffisance rénale à des degrés divers, les expositions au migalastat étaient multipliées par 4,3 chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Au vu des voies métaboliques et d’excrétion du migalastat, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du migalastat.

Personnes âgées (> 65 ans)

Les études cliniques sur le Galafold ont inclus un petit nombre de patients âgés de 65 ans et plus. L’effet de l’âge a été évalué au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population qui portait sur la clairance plasmatique du migalastat et qui a été menée dans la population de l’étude n’ayant jamais reçu de TES. La différence en matière de clairance entre les patients atteints de la maladie de Fabry âgés de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans était de 20 %, ce qui n’a pas été considéré comme pertinent sur un plan clinique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du migalastat a été caractérisée chez 20 sujets adolescents (âgés de 12 et plus et de moins de18 ans et pesant45 kg et plus) atteints de la maladie de Fabry sous posologie adulte (gélule de 123 mg de migalastat un jour sur deux) dans une étude en ouvert de phase 3b (AT1001-020).

L’évaluation de la bioéquivalence d’exposition a été simulée chez les sujets adolescents (âgés de 12 et plus et demoins de 18 ans) pesant 45 kg et plus et recevant 123 mg de migalastat un jour sur deux, par comparaison avec des adultes sous la même posologie. L’aire sous la courbe de temps de concentration plasmatique (ASCtau) par modélisation chez les sujets adolescents (âgés de 12 et plus et de moins de 18 ans) était semblable à celle correspondant aux expositions chez l’adulte.

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Sexe

Les caractéristiques pharmacocinétiques du migalastat n’étaient pas significativement différentes entre les femmes et les hommes, qu’il s’agisse des volontaires sains ou des patients atteints de la maladie de Fabry.

Les études précliniques suggèrent qu’il n’existe pas de risque spécifique pour l’être humain sur la base des études à dose unique ou répétée, à l’exception d’une infertilité transitoire et entièrement réversible qui a été observée chez les rats mâles et qui était associée au traitement par migalastat. L’infertilité associée au traitement par migalastat a été déclarée à des expositions cliniquement pertinentes. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement. Des observations similaires ont été déclarées en phase préclinique après traitement par d’autres iminosucres. Dans l’étude de toxicité embryo-fœtale chez le lapin, des effets tels que des décès embryo-fœtaux, une diminution du poids fœtal moyen, des retards d’ossification et une légère augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques mineures ont été observés uniquement à des doses associées à une toxicité maternelle.

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines menée chez le rat, une augmentation de l’incidence des adénomes des cellules des îlots pancréatiques a été observée chez les rats mâles à une dose 19 fois supérieure à l’exposition (ASC) de la dose cliniquement efficace. Il s’agit d’une tumeur spontanée courante chez les rats mâles nourris ad libitum. Étant donné l’absence d’effet similaire chez les femelles, l’absence d’effet dans la batterie de tests de génotoxicité ou dans l’étude de cancérogénicité chez des souris Tg.rasH2 et l’absence de lésions pancréatiques pré-néoplasiques chez les rongeurs ou les singes, cette observation chez le rat mâle n’est pas considérée comme étant liée au traitement et sa pertinence pour l’être humain est inconnue.

Sans objet.

4 ans

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Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Plaquette en PVC/PCTFE/PVC/aluminium Boîte de 14 gélules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Irlande Tél: +353 (0) 1 588 0836 Fax: +353 (0) 1 588 6851 e-mail: info@amicusrx.co.uk

EU/1/15/1082/001

Date de première autorisation : 26 mai 2016 Date du dernier renouvellement : 11 février 2021

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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