2Composition qualitative et quantitative
Chaque mL de solution contient du givosiran sodique équivalant à 189 mg de givosiran.
Chaque flacon contient 189 mg de givosiran.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à jaune (pH d’environ 7.0 ; osmolalité : 275 – 295 mOsm/kg).
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Givlaari est indiqué dans le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge de la porphyrie.
Posologie
La dose recommandée de Givlaari est de 2,5 mg/kg une fois par mois, administrée par injection sous- cutanée. La posologie est calculée d’après le poids corporel réel du patient.
La dose (en mg) et le volume (en mL) administrés au patient doivent être calculés comme suit :
Poids corporel du patient (kg) × dose (2,5 mg/kg) = quantité totale (mg) du médicament à administrer.
Quantité totale (mg) divisée par la concentration du flacon (189 mg/mL) = volume total du médicament (mL) à injecter.
Oubli de dose En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être administré dès que possible. L’administration doit être reprise à intervalles mensuels après l’administration de la dose oubliée.
Modification de la dose en cas d’effets indésirables Chez les patients présentant des élévations des transaminases cliniquement significatives, chez lesquels une amélioration des taux de transaminases a été observée suite à l’interruption de l’administration, le traitement pourra être repris à la dose de 1,25 mg/kg une fois par mois (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Populations particulières
Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de > 65 ans (voir rubrique 5.2).
Insuffisants hépatiques Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 × la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > 1 × LSN, ou bilirubine > 1 × LSN à 1,5 × LSN). Givlaari n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.4).
Insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 15 à < 90 mL/min/1,73 m²). Givlaari n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou sous dialyse (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 12 à < 18 ans (voir rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité de Givlaari chez les enfants âgés de < 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée uniquement.
Ce médicament est fourni sous forme de solution prête à l’emploi dans un flacon à usage unique.
- Le volume requis de Givlaari doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du poids.
- Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 mL. Si la dose est supérieure à 1 mL, plusieurs flacons seront nécessaires.
- Les doses nécessitant plus de 1,5 mL doivent être administrées par injections multiples (dose mensuelle totale répartie à volume égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume) afin de minimiser la gêne potentielle au niveau du site d’injection due au volume d’injection.
- Ce médicament doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen ; les autres sites d’injection possibles sont la cuisse ou le haut du bras.
- Pour les injections ou les doses suivantes, il est recommandé de changer de site d’injection.
- Ce médicament ne doit pas être administré dans les tissus cicatriciels ou les zones rougies, enflammées ou enflées.
Pour des instructions détaillées, se reporter à la section de la notice « Instructions d’utilisation » destinée exclusivement aux professionnels de santé.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité sévère (par ex., anaphylaxie) à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients atteints de sous-types de PHA autres que la porphyrie aiguë intermittente (PAI)
Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées chez les patients atteints de sous-types de PHA autres que la PAI (coproporphyrie héréditaire (CH), porphyrie variegata (PV) et porphyrie par déficit
en ALA déshydratase (PDA)) (voir rubrique 5.1). Cela doit être pris en considération lors de l’évaluation individuelle du bénéfice-risque chez ces sous-types rares
Réaction anaphylactique
Au cours des études cliniques, l’anaphylaxie est survenue chez un patient ayant des antécédents d’asthme allergique et d’atopie (voir rubrique 4.8). Les signes et les symptômes de l’anaphylaxie doivent être surveillés. En cas d’anaphylaxie, l’administration de ce médicament doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré.
Élévations des transaminases
Des élévations des transaminases ont été observées chez des patients traités par givosiran. Des élévations des transaminases sont principalement survenues entre 3 et 5 mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l’instauration du traitement. Ces tests doivent être répétés tous les mois au cours des 6 premiers mois de traitement et selon les indications cliniques par la suite. L’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé pour les élévations des transaminases cliniquement significatives. En cas d’amélioration ultérieure des taux de transaminases, une reprise à une dose de 1,25 mg/kg peut être envisagée après une interruption de traitement (voir rubrique 4.2). Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées avec la dose plus faible, en particulier chez les patients ayant déjà présenté des élévations des transaminases. Il n’existe pas de données sur l’augmentation séquentielle de la dose de 1,25 mg/kg à la dose de 2,5 mg/kg après une interruption de traitement du fait d’élévations des transaminases (voir rubrique 4.8).
Homocystéine sanguine augmentée
Les taux sanguins d’homocystéine peuvent être augmentés chez les patients atteints de PHA, de carences vitaminiques ou de maladie rénale chronique. Au cours du traitement par givosiran, des augmentations des taux sanguins d’homocystéine ont été observées par rapport aux taux observés avant traitement (voir rubrique 4.8). La pertinence clinique de ces élévations de l’homocystéine sanguine au cours du traitement par givosiran n’est pas connue. Des élévations de l’homocystéine ont toutefois déjà été associées à un risque accru d’événements thromboemboliques.
Il est recommandé de mesurer les taux sanguins d’homocystéine avant l’instauration du traitement et de surveiller les variations au cours du traitement par givosiran. Chez les patients dont les taux d’homocystéine sont élevés, un traitement visant à réduire l’homocystéine peut être envisagé.
Effets sur la fonction rénale
Des augmentations des taux de créatinine sérique et des diminutions du DFGe ont été rapportées au cours du traitement par givosiran (voir rubrique 4.8). Au cours de l’étude contrôlée contre placebo, l’augmentation médiane de la créatinine a été de 6,5 µmol/L (0,07 mg/dL) au mois 3 et s’est résolue ou s’est stabilisée au mois 6 avec un traitement mensuel maintenu par givosiran à 2,5 mg/kg.
Une progression de l’insuffisance rénale a été observée chez certains patients atteints d’une maladie rénale préexistante. Une surveillance attentive de la fonction rénale pendant le traitement est nécessaire dans ces cas-là.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Au cours d’une étude clinique sur les interactions médicamenteuses, le givosiran a entraîné une réduction faible à modérée de l’activité de certaines enzymes CYP450 dans le foie, augmentant ainsi les expositions plasmatiques :
- CYP1A2 : augmentation de 1,3 fois de la Cmax et augmentation de 3,1 fois de l’ASC0–∞ de la caféine
- CYP2D6 : augmentation de 2,0 fois de la Cmax et augmentation de 2,4 fois de l’ASC0–∞ du dextrométhorphane
- CYP2C19 : augmentation de 1,1 fois de la Cmax et augmentation de 1,6 fois de l’ASC0–∞ de l’oméprazole
- CYP3A4 : augmentation de 1,2 fois de la Cmax et augmentation de 1,5 fois de l’ASC0–∞ du midazolam
- CYP2C9 : aucun effet sur l’exposition au losartan
Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d’utilisation de médicaments qui sont des substrats du CYP1A2 ou du CYP2D6 pendant le traitement par Givlaari, car ce médicament peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique, ou altérer leurs profils d’événements indésirables. Une diminution de la dose du substrat du CYP1A2 ou du CYP2D6 devra être envisagée conformément aux informations sur le produit approuvées.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de givosiran chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction en présence d’une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). L’utilisation de ce médicament doit être envisagée pendant la grossesse en tenant compte des bénéfices escomptés pour la santé de la femme et des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le givosiran/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du givosiran/des métabolites dans le lait (pour des informations détaillées, voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Givlaari en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets du givosiran sur la fertilité humaine. Aucun impact sur la fertilité masculine ou féminine n’a été détecté dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Givlaari n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par givosiran sont les réactions au site d’injection (RSI, 36 %), les nausées (32,4 %) et la fatigue (22,5 %). Les effets
indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été une élévation des transaminases (0,9 %) et une réaction anaphylactique (0,9 %).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont présentés par fréquence selon la terminologie privilégiée MedDRA dans la classe de systèmes d’organes MedDRA (SOC). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables est exprimée selon les catégories suivantes :
- Très fréquent (≥ 1/10)
- Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
- Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Tableau 1 : Effets indésirables
Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence
Hypersensibilité Fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique Peu fréquent
Nausée Très fréquent
Affections gastro-intestinales
Pancréatite Fréquent
Affections hépatobiliaires Élévations des transaminases Très fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-
Rasha Très fréquent cutané Débit de filtration glomérulaire (DFG)
Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent diminuéb
Troubles généraux et anomalies au site Réactions au site d’injection Très fréquent
d’administration Fatigue Très fréquent
Investigations Homocystéine sanguine augmentéec Fréquent
a Inclut prurit, eczéma, érythème, rash, rash prurigineux, éruption urticarienne.
b Inclut créatinine sanguine augmentée, débit de filtration glomérulaire diminué, maladie rénale chronique (débit de
filtration glomérulaire estimé [DFGe] diminué), insuffisance rénale.
c Inclut homocystéine sanguine anormale, hyperhomocystéinémie, homocystéine sanguine augmentée.
Description des effets indésirables sélectionnés
Tests de la fonction hépatique Au cours de l’étude contrôlée contre placebo, 7 patients (14,6 %) traités par givosiran et un patient (2,2 %) sous placebo ont présenté une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) à plus de 3 fois supérieure à la LSN. Chez 5 patients traités par givosiran, les élévations des transaminases se sont résolues avec la posologie en cours de 2,5 mg/kg. Conformément au protocole, un patient (atteint de porphyrie variegata) présentant un taux d’ALAT plus de 8 fois supérieur à la LSN a arrêté le traitement et un patient présentant un taux d’ALAT plus de 5 fois supérieur à la LSN a interrompu le traitement et a repris l’administration à la dose de 1,25 mg/kg. Les élévations de l’ALAT chez ces deux patients se sont résolues.
Réactions au site d’injection Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo et en ouvert, des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 36 % des patients, ont généralement été de sévérité légère à modérée, la plupart transitoires et résolues sans traitement. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont inclus érythème, douleur et prurit. Des réactions au site d’injection sont survenues dans 7,8 % des injections et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Trois patients (2,7 %) ont présenté des réactions « de rappel », transitoires et uniques d’érythème à un site d’injection précédent suite à l’administration ultérieure d’une dose.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX16
Mécanisme d’action
Le givosiran est un petit acide ribonucléique interférent pARNi double brin qui provoque la dégradation de l’acide ribonucléique messager ARNm de l’acide aminolévulinique synthase ALAS1 dans les hépatocytes par interférence de l’ARN, entraînant une réduction de l’ARNm ALAS1 hépatique vers la normale. Cela entraîne une réduction des taux circulants d’acide aminolévulinique (ALA) et de porphobilinogène (PBG), principaux facteurs de causalité des crises et autres manifestations de la PHA.
Effets pharmacodynamiques
Au cours de l’étude contrôlée contre placebo menée chez des patients présentant une PHA et recevant du givosiran à raison de 2,5 mg/kg une fois par mois (ENVISION), des réductions médianes des taux d’ALA et de PBG urinaires par rapport à l’inclusion de 83,7 % et 75,1 %, respectivement, ont été observées 14 jours après l’administration de la première dose. Les réductions maximales des taux d’ALA et de PBG ont été atteintes aux alentours du Mois 3 avec des réductions médianes par rapport à l’inclusion de 93,8 % pour l’ALA et de 94,5 % pour le PBG, et se sont maintenues avec l’administration répétée d’une dose mensuelle.
Les données observées et la modélisation ont démontré que l’administration de la dose de 2,5 mg/kg de givosiran une fois par mois a entraîné une réduction plus importante et une fluctuation moindre des taux d’ALA par rapport aux doses inférieures à 2,5 mg/kg ou à l’administration d’une dose tous les 3 mois.
Immunogénicité
Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo et en ouvert, 1 des 111 patients présentant une PHA (0,9 %) a développé des anticorps anti-médicaments (AAM) au cours du traitement par givosiran. Les titres d’AAM ont été faibles et transitoires, sans aucune preuve d’impact sur les profils d’efficacité clinique, de sécurité, pharmacocinétique ou pharmacodynamique du médicament.
Efficacité clinique
L’efficacité du givosiran a été évaluée dans le cadre d’une étude multinationale randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ENVISION).
ENVISION Au total, 94 patients présentant une PHA (89 patients présentant une porphyrie aiguë intermittente (PAI), 2 patients présentant une porphyrie variegata (PV), 1 patient présentant une coproporphyrie héréditaire (CH) et 2 patients sans mutation identifiée dans le gène lié à la porphyrie) ont été randomisés pour recevoir soit une injection sous-cutanée une fois par mois de givosiran2,5 mg/kg soit le placebo pendant la période de double aveugle de 6 mois. Le groupe de patients randomisés pour recevoir du givosiran a inclus 46 patients présentant une PAI, 1 patient présentant une PV et 1 patient présentant une CH. Au cours de cette étude, les critères d’inclusion spécifiaient un minimum de 2 crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une consultation médicale en urgence ou l’administration intraveineuse d’hémine à domicile dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude. L’utilisation d’hémine au cours de l’étude a été autorisée dans le cadre du traitement des crises aiguës de porphyrie. L’âge médian des patients de l’étude ENVISION était de 37,5 ans (19 à 65 ans) ; 89,4 % des patients étaient des femmes et 77,7 % étaient blancs. Les groupes de traitement étaient équilibrés en termes de taux annualisé de crises de porphyrie historique (taux médian global à l’inclusion de 8 par an), de prophylaxie antérieure par hémine, d’utilisation de médicaments opioïdes et des mesures des symptômes chroniques rapportées par les patients entre les crises.
La principale mesure de l’efficacité était le taux annualisé de crises (TAC) pour les crises de porphyrie composites survenant pendant la période de 6 mois en double aveugle dont les trois composantes sont : crises nécessitant une hospitalisation, une visite urgente chez le médecin ou l’administration d’hémine par voie intraveineuse à domicile. Cette mesure composite de l’efficacité a été évaluée comme critère d’évaluation principal chez les patients présentant une PAI et comme critère d’évaluation secondaire dans la population générale de patients présentant une PHA. Le traitement par ce médicament a entraîné une réduction significative du TAC pour les crises de porphyrie composites, comparativement au placebo, de 74 % chez les patients présentant une PAI (Tableau 2). Des résultats comparables ont été observés chez les patients présentant une PHA, avec une réduction de 73 %. Des résultats concordants ont été observés pour chacune des 3 composantes du critère d’évaluation de crise de porphyrie composite.
Les résultats observés sur 6 mois se sont maintenus jusqu’au mois 12, avec un TAC médian (Q1, Q3) de 0,0 (0,0 ; 3,5) chez les patients ayant poursuivi l’administration du médicament pendant la période d’extension en ouvert.
Chez les patients présentant une PHA, le givosiran a réduit les crises de porphyrie, comparativement au placebo, pour tous les sous-groupes pré-spécifiés, notamment l’âge, le sexe, l’origine ethnique, la région, l’indice de masse corporelle (IMC) à l’inclusion, l’utilisation antérieure de prophylaxie par hémine, le taux de crises historique, l’utilisation antérieure chronique d’opioïdes sans crise et la présence de symptômes chroniques antérieurs en dehors des crises.
D’autres critères d’évaluation de l’efficacité clinique ont été étudiés chez des patients présentant une PAI et sont résumés dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Résultats de l’efficacité clinique chez les patients présentant une PAI au cours de la période de 6 mois en double aveugle de l’étude ENVISION
Placebo Givosiran Critère d’évaluation
(N = 43) (N = 46) Taux annualisé de crises pour les crises de porphyrie compositesa
TAC moyen (IC à 95 %)b 12,5 (9,4 ; 16,8) 3,2 (2,3 ; 4,6) b
Rapport des taux (IC à 95 %) (givosiran/placebo) 0,26 (0,16 ; 0,41) b
Valeur de p < 0,001 TAC médian, (Q1, Q3) 10,7 (2,2 ; 26,1) 1,0 (0,0 ; 6,2) Nombre de patients avec 0 crise (%) 7 (16,3) 23 (50,0)
Nombre annualisé de jours d’utilisation d’hémine
Moyenne (IC à 95 %)b 29,7 (18,4 ; 47,9) 6,8 (4,2 ; 10,9) b
Rapport (IC à 95 %) (givosiran/placebo) 0,23 (0,11 ; 0,45) b
Valeur de p < 0,001 Score quotidien de la douleur la plus intensec
Inclusion, médiane (Q1, Q3) 3,3 (1,9 ; 5,6) 2,2 (1,2 ; 4,5) Médiane de la différence entre les traitements −10,1 (−22,8 ; 0,9) (95 %) (givosiran-placebo)
Valeur de p < 0,05 d SCP du SF-12
Inclusion, moyenne (ET) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6) Changement par rapport à l’inclusion au Mois 6,
1,4 (−1,0 ; 3,9) 5,4 (3,0 ; 7,7) moyenne des MC (IC à 95 %) Différence de la moyenne des MC (IC à 95 %) 3,9 (0,6 ; 7,3) (givosiran- placebo)
Valeur de p nominale < 0,05 TAC : taux annualisé de crises ; PAI : porphyrie aiguë intermittente ; IC : intervalle de confiance ; Q1 : quartile 1 ; Q3 : quartile 3 ; MC : moindres carrés ; SCP : score composite physique ; SF-12 : questionnaire abrégé de l’enquête sur la santé en 12 items.
a Les crises de porphyrie composites comprennent trois composantes : les crises nécessitant une hospitalisation, les visites urgentes chez le médecin ou l’administration d’hémine par voie intraveineuse à domicile.
b D’après un modèle de régression binomiale négative. Un rapport de taux < 1 représente un résultat favorable pour le givosiran.
c Les patients ont fourni une auto-évaluation quotidienne de leur douleur la plus intense selon une échelle d’évaluation numérique (EEN) allant de 0 à 10. Un score plus faible indique moins de symptômes. La médiane de la différence entre les traitements et l’IC ont été estimés à l’aide de la méthode de Hodges-Lehmann ; la valeur de p était basée sur le test de Wilcoxon-Mann-Whitney, réalisé post-hoc, après que les données ont montré une déviation significative par rapport à la distribution normale.
d Un score plus élevé indique une amélioration de la qualité de vie liée à la santé, analysée à l’aide de la méthode du modèle mixte pour mesures répétées (MMRM). La significativité statistique du critère d’évaluation n’a pas été formellement étudiée ; une valeur de p nominale a été rapportée.
Outre une plus grande amélioration du SCP du SF12 depuis l’inclusion par rapport aux patients sous placebo au mois 6, des preuves cohérentes de l’effet en faveur de ce médicament ont été observées dans les domaines douleur physique, limitation physique et relations sociales, mais pas dans les domaines santé générale, fonction physique, limitation émotionnelle, vitalité et santé mentale (Figure 1).
Figure 1 : Changement en matière de scores des domaines du SF12, de l’inclusion au mois 6, chez les patients présentant une PAI Différenc e entre les
Pbo Givo moyenne IC à Domaine du SF-12 Givosiran – Placebo (n) (n) s des MC 95 %
Score composite
42 45 3,9 (0,6 ; 7,3) physique (SCP) Score composite
42 45 2,1 (−1,7 ; 5,8) mental (SCM)
Fonction physique 43 46 1,4 (−2,0 ; 4,7)
Limitation physique 43 46 4,4 (1,3 ; 7,5)
Douleur physique 43 46 7,2 (3,2 ; 11,2)
Santé générale 42 46 3,3 (−0,7 ; 7,2)
Vitalité 42 45 1,7 (−2,0 ; 5,5)
Relations sociales 42 45 5,1 (1,6 ; 8,7)
Limitation
43 46 1,4 (−2,5 ; 5,2) émotionnelle
Santé mentale 42 45 2,8 (−0,9 ; 6,4)
En faveur du En faveur du
placebo Givosiran
PAI : porphyrie aiguë intermittente ; IC : intervalle de confiance ; Givo : givosiran ; Pbo : placebo ; MC : moindres carrés ; SCM : score composite mental ; SCP : score composite physique ; SF-12 : questionnaire abrégé de l’enquête sur la santé en 12 items version 2.
Dans une évaluation globale par le patient (perception globale de l’évolution par le patient — PGIC), une plus grande proportion de patients présentant une PAI traités par givosiran (61,1 %) que de patients sous placebo (20 %) a évalué son état général comme « très fortement amélioré » ou « fortement amélioré » depuis le début de l’étude.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la PHA (voir rubriques 4.2 et 5.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration sous-cutanée, le givosiran est rapidement absorbé avec un temps de concentration plasmatique maximale (tmax) de 0,5 à 2 heures. À la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre du givosiran (Cmax) et l’aire sous la courbe à partir du moment de l’administration jusqu’à 24 heures après l’administration (ASC24) ont été, respectivement, de 321 ± 163 ng/mL et de 4130 ± 1780 ng·h/mL, et les valeurs correspondantes du métabolite actif ont été, respectivement, de 123 ± 79,0 ng/mL et de 1 930 ± 1 210 ng·h/mL.
Distribution
Le givosiran se lie aux protéines plasmatiques à plus de 90 % dans l’intervalle de concentration observée chez l’être humain à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois. L’estimation de population pour le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vd/F) du givosiran et de son métabolite actif a été de 10,4 L. La distribution du givosiran et de son métabolite actif s’effectue principalement dans le foie après administration sous-cutanée.
Biotransformation
Le givosiran est métabolisé par les nucléases en oligonucléotides de plus courte longueur. Le métabolite actif AS(N-1)3’ givosiran (dont la puissance équivaut à celle du givosiran) était un métabolite majeur dans le plasma avec une exposition de 45 % (ASC0–24) par rapport au givosiran à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois. Des études in vitro indiquent que le givosiran ne subit pas de métabolisme par les enzymes CYP450.
Élimination
Le givosiran et son métabolite actif sont éliminés du plasma principalement par métabolisme avec une demi-vie terminale estimée à environ 5 heures. L’estimation de population pour la clairance plasmatique apparente a été de 36,6 L/h pour le givosiran et de 23,4 L/h pour l’AS(N-1)3’ givosiran. Suite à l’administration sous-cutanée, jusqu’à 14 % et 13 % de la dose de givosiran administrée ont été récupérés dans les urines sous forme de givosiran et de son métabolite actif, respectivement, sur 24 heures. La clairance rénale a varié de 1,22 à 9,19 L/h pour le givosiran et de 1,40 à 12,34 L/h pour le métabolite actif.
Linéarité/non-linéarité
Le givosiran et son métabolite actif ont présenté une pharmacocinétique linéaire dans le plasma à des doses allant de 0,35 à 2,5 mg/kg. Aux doses supérieures à 2,5 mg/kg, l’exposition plasmatique a augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose. Le givosiran a présenté une pharmacocinétique indépendante du temps avec une administration chronique au schéma posologique recommandé de 2,5 mg/kg une fois par mois. Aucune accumulation de givosiran ou de son métabolite actif n’a été observée dans le plasma après l’administration répétée d’une dose mensuelle.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les concentrations plasmatiques de givosiran ne reflètent ni l’étendue ni la durée de l’activité pharmacodynamique. Étant donné que le givosiran est un traitement qui cible le foie, les concentrations plasmatiques diminuent rapidement en raison de la fixation par le foie. Dans le foie, le givosiran présente une longue demi-vie entraînant une prolongation de la durée de l’effet pharmacodynamique maintenu pendant l’intervalle d’administration mensuelle.
Populations particulières
Patients âgés Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de > 65 ans. L’âge n’était pas une covariable significative dans la pharmacocinétique du givosiran.
Sexe et origine ethnique Au cours des études cliniques, aucune différence n’a été observée en termes de pharmacocinétique ou de pharmacodynamie du givosiran en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.
Insuffisants hépatiques Les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 × LSN et ASAT > 1 × LSN, ou bilirubine > 1 × LSN à 1,5 × LSN) ont présenté une exposition plasmatique comparable au givosiran et à son métabolite actif et une pharmacodynamie similaire (réduction en pourcentage des taux d’ALA et de PBG urinaires), tout comme les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisants rénaux Les patients adultes atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 à < 90 mL/min/1,73 m²), d’insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 mL/min/1,73 m²) ou d’insuffisance rénale sévère
(DFGe ≥ 15 à < 30 mL/min/1,73 m²) ont présenté une exposition plasmatique comparable au givosiran et à son métabolite actif et une pharmacodynamie similaire (réduction en pourcentage des taux d’ALA et de PBG urinaires), tout comme les patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique Les données disponibles indiquent que le poids corporel mais pas l’âge était une covariable significative dans la pharmacocinétique du givosiran. À la dose de 2,5 mg/kg, une exposition similaire est attendue chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, ainsi que chez les adultes ayant le même poids corporel.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le singe, le rat a été identifié comme l’espèce la plus sensible aux effets liés au givosiran, le foie étant identifié comme le principal organe cible de toxicité aussi bien chez le rat que chez le singe. Aucun résultat indésirable n’a été associé à l’administration hebdomadaire chronique de givosiran à des rats et à des singes à des doses ayant atteint des multiples d’exposition de 3,5 et 26,3 fois, respectivement, comparativement aux expositions obtenues chez des patients recevant la dose maximale recommandée chez l’homme.
Génotoxicité/cancérogenèse
Le givosiran n’a pas présenté de potentiel génotoxique in vitro et in vivo.
Des études de carcinogénicité ont été menées chez des souris Tg-rasH2 et des rats Sprague-Dawley. L’évaluation du givosiran dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines menée chez des souris Tg-rasH2 n’a montré aucune preuve de carcinogénicité à des doses allant jusqu’à 1 500 mg/kg/mois. L’étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez des rats a entraîné des effets néoplasiques limités à une augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles à la dose de 100 mg/kg/mois (42 fois les niveaux d’exposition plasmatique atteints à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH), selon l’ASC). En outre, des lésions prénéoplasiques proliférantes du foie ont été observées chez les femelles à des doses de 50 mg/kg/mois (15 fois les niveaux d’exposition plasmatique atteints à la DMRH, selon l’ASC). La pertinence de cette observation pour la population cible visée n’est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Des études du développement embryo-fœtal ont été effectuées chez le rat et le lapin pendant l’organogenèse. Le givosiran a démontré une toxicité maternelle marquée chez le lapin (y compris une perte de poids corporelle moyenne chez la mère) et a entraîné une augmentation de la perte post- implantation en raison de l’augmentation des résorptions précoces et d’une faible incidence des variations squelettiques. Ces résultats sont considérés comme un effet indirect, secondaire à la toxicité maternelle. Aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé chez les rats ayant reçu la dose toxique pour la mère d’environ 9 fois la dose maximale recommandée chez l’homme normalisée.
Au cours d’une étude du développement postnatal chez le rat, aucun effet sur la croissance et le développement de la progéniture n’a été observé.
Aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité des rats mâles et femelles lors de l’administration du givosiran.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Acide phosphorique (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
3 ans
Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé immédiatement.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre muni d’un bouchon en caoutchouc revêtu de fluoropolymère et scellé par une capsule en aluminium à soulever. Chaque flacon contient 1 mL de solution injectable.
Conditionnement d’un flacon.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ce médicament est à usage unique exclusivement.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Pays-Bas
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2020 Date du dernier renouvellement : 14 novembre 2024
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.