Ontruzant 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Ontruzant 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Ontruzant 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1 produit par culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) en suspension et purifié par plusieurs étapes de chromatographie incluant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spécifiques.

Ontruzant 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1 produit par culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) en suspension et purifié par plusieurs étapes de chromatographie incluant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spécifiques.

La solution d’Ontruzant reconstituée contient 21 mg/mL de trastuzumab.

Excipient(s) à effet notoire: Chaque flacon de 150 mg contient 0,6 mg de polysorbate 20 Chaque flacon de 420 mg contient 1,7 mg de polysorbate 20

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle.

Cancer du sein

Cancer du sein métastatique

Ontruzant est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein métastatique HER2 positif :

• en monothérapie chez les patients déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies antérieures doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec d’une hormonothérapie, à moins que ce traitement ne leur convienne pas ;

• en association avec le paclitaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé ;

• en association avec le docétaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique ;

• en association avec un inhibiteur de l’aromatase chez les patientes ménopausées présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux, non traitées précédemment par le trastuzumab.

Cancer du sein précoce

Ontruzant est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein précoce HER2 positif :

• après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir rubrique 5.1) ;

• après une chimiothérapie adjuvante comportant la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel ;

• en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine ;

• en association avec une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement adjuvant par Ontruzant chez les patients présentant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Ontruzant ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2, déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Cancer gastrique métastatique

Ontruzant est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l’estomac ou de la jonction œsogastrique HER2 positif, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine, chez les patients adultes n’ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.

Ontruzant ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2, définie par un score IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+ ou par un résultat ICH 3+. Des méthodes d’analyse précises et validées doivent être utilisées (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Un test HER2 doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement par Ontruzant doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans l’administration des chimiothérapies cytotoxiques (voir rubrique 4.4) et doit être administré uniquement par un professionnel de santé.

La formulation intraveineuse d’Ontruzant n’est pas destinée à l’administration par voie sous-cutanée et doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse.

Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l’étiquette du flacon afin de s’assurer que le médicament préparé et administré est Ontruzant (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Posologie

Cancer du sein métastatique

Administration toutes les trois semaines La dose de charge recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration de la dose de charge.

Administration hebdomadaire La dose de charge recommandée d’Ontruzant est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien hebdomadaire recommandée d’Ontruzant est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après l’administration de la dose de charge.

Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel était administré le jour suivant la première administration de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit [RCP] du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose de trastuzumab précédente avait été bien tolérée.

Administration en association avec un inhibiteur de l’aromatase Dans l’étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l’anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il n’y avait pas de restriction quant à l’ordre d’administration du trastuzumab et de l’anastrozole (pour la dose, voir le RCP de l’anastrozole ou des autres inhibiteurs de l’aromatase).

Cancer du sein précoce

Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge recommandée d’Ontruzant est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée d’Ontruzant est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toute les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration de la dose de charge.

Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge recommandée d’Ontruzant est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie de 2 mg/kg chaque semaine.

Voir la rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.

Cancer gastrique métastatique

Administration toutes les trois semaines La dose de charge recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration de la dose de charge.

Cancer du sein et cancer gastrique

Durée du traitement Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou d’un cancer gastrique métastatique doivent être traités par Ontruzant jusqu’à progression de la maladie. Les patients atteints d’un cancer du sein précoce doivent être traités par Ontruzant pendant une durée d’un an ou jusqu’à rechute de la maladie, si elle survient avant la fin de la durée d’un an de traitement ; l’extension de la durée du traitement au-delà de 1 an dans le cancer du sein précoce n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).

Réductions de dose Aucune réduction de la dose de trastuzumab n’a été effectuée lors des études cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des complications neutropéniques. Se reporter au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l’inhibiteur de l’aromatase pour des informations sur les réductions de dose ou les reports du traitement.

Si le pourcentage de fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée ou qu’elle s’est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Ontruzant doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Oubli de dose Si le patient n’a pas reçu une dose programmée d’Ontruzant dans un délai d’une semaine ou moins, la dose habituelle d’entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les doses d’entretien suivantes doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs d’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.

Si le patient n’a pas reçu une dose programmée d’Ontruzant dans un délai de plus d’une semaine, une nouvelle dose de charge d’Ontruzant doit être administrée dès que possible pendant environ 90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 8 mg/kg). Les doses d’entretien suivantes d’Ontruzant (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs hebdomadaire ou toutes les trois semaines.

Populations particulières Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Une analyse pharmacocinétique de population n’a pas montré d’effets de l’âge et de l’insuffisance rénale sur l’élimination du trastuzumab.

Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’Ontruzant dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Voie intraveineuse. La dose de charge doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Ontruzant ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus. La perfusion intraveineuse d’Ontruzant doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques et un équipement d’urgence doit être disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes afin de détecter des symptômes tels que fièvre et frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’interruption de la perfusion ou la diminution de la vitesse de perfusion peut aider à contrôler ces symptômes. La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

Si la dose de charge a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.

Pour les instructions concernant la reconstitution de la formulation intraveineuse d’Ontruzant avant administration, voir la rubrique 6.6.

• Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Dyspnée de repos sévère due à des complications du cancer avancé ou nécessitant une oxygénothérapie.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d’analyses (voir rubrique 5.1).

À ce jour, aucune donnée d’études cliniques n’est disponible concernant le re-traitement des patients déjà traités par le trastuzumab en situation adjuvante.

Dysfonctionnement cardiaque

Considérations générales

Les patients traités par le trastuzumab présentent un risque accru de développer une ICC (classes II à IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces événements ont été observés chez des patients recevant le trastuzumab en monothérapie ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l’administration d’une chimiothérapie comportant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères, voire d’issue fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.

Chez tous les patients susceptibles d’être traités par le trastuzumab, en particulier ceux ayant déjà été exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), un bilan de la fonction cardiaque incluant anamnèse et examen clinique, électrocardiogramme (ECG), échocardiographie et/ou ventriculographie isotopique (MUGA) ou imagerie par résonance magnétique doit être réalisé avant le traitement. La surveillance peut contribuer à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l’instauration du traitement doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de trastuzumab. Une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d’un traitement par le trastuzumab.

Le trastuzumab peut persister dans la circulation pendant une durée allant jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population de l’ensemble des données disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l’arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d’anthracyclines jusqu’à 7 mois après l’arrêt du trastuzumab. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.

Un bilan cardiaque formel doit être envisagé chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l’évaluation initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque doit être contrôlée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). Cette surveillance peut permettre d’identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l’objet de contrôles

plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients présentent une diminution persistante de la fonction ventriculaire gauche mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l’interruption du traitement par le trastuzumab si aucun bénéfice clinique du traitement n’a été observé. Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par le trastuzumab chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n’a pas été étudié de manière prospective. Si le pourcentage de FEVG diminue de ≥ 10 % points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée, ou qu’elle s’est détériorée ou qu’une ICC symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par le trastuzumab doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par le trastuzumab, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l’ICC. La plupart des patients ayant développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques pivots ont présenté une amélioration avec un traitement standard de l’ICC comprenant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par le trastuzumab s’avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.

Cancer du sein métastatique

Le trastuzumab ne doit pas être administré en association avec des anthracyclines dans le traitement du cancer du sein métastatique.

Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ayant reçu précédemment des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque lors du traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu’avec une utilisation simultanée de trastuzumab et d’anthracyclines.

Cancer du sein précoce

Chez les patients présentant un cancer du sein précoce, des évaluations de la fonction cardiaque identiques au bilan de la fonction cardiaque initial doivent être répétées tous les trois mois pendant le traitement et tous les six mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de trastuzumab. Chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie comportant une anthracycline, des contrôles supplémentaires sont recommandés ; ils doivent être effectués une fois par an jusqu’à 5 ans après la dernière administration de trastuzumab ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.

Les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (IDM), d’angor nécessitant un traitement médical, ayant des antécédents ou présentant une ICC (classes II à IV de la NYHA), ayant une FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, des arythmies nécessitant un traitement médical, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension mal contrôlée (les patients présentant une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard étaient éligibles) ou un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique étaient exclus des études cliniques pivots du trastuzumab en traitement adjuvant et néoadjuvant du cancer du sein précoce. Par conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.

Traitement adjuvant

Le trastuzumab ne doit pas être administré en association avec des anthracyclines en situation adjuvante.

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, une augmentation de l’incidence d’événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le trastuzumab était administré après une chimiothérapie comportant une anthracycline par rapport à l’administration d’un protocole composé de docétaxel et carboplatine sans anthracycline ; cette augmentation était plus marquée en cas d’administration concomitante de trastuzumab et de taxanes qu’en cas d’administration séquentielle. Quel que soit le schéma de traitement, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans l’une des trois études pivots menées pour laquelle des données de suivi d’une durée médiane de 5,5 ans étaient disponibles (BCIRG 006), il a été observé une augmentation continue du taux cumulé d’événements cardiaques symptomatiques ou d’effets sur la FEVG (jusqu’à 2,37 %) chez les patients ayant reçu le trastuzumab en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, par rapport à environ 1 % dans les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis de taxane et taxane, carboplatine et trastuzumab).

Les facteurs de risque d’événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) lors de l’inclusion, avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, une diminution de 10 à 15 % de la FEVG et l’utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients recevant le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d’anthracyclines administrée avant le début du traitement par le trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2.

Traitement néoadjuvant/adjuvant

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant/adjuvant, le trastuzumab ne doit être utilisé en association avec des anthracyclines que chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie et uniquement avec des protocoles comportant des anthracyclines à faible dose, c’est-à-dire avec des doses cumulées maximales de 180 mg/m2 de doxorubicine ou de 360 mg/m2 d’épirubicine.

Si les patients ont reçu un traitement complet par anthracyclines à faible dose en association avec le trastuzumab en situation néoadjuvante, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après la chirurgie. Dans les autres situations, la décision relative à la nécessité d’une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est prise en fonction des facteurs individuels.

L’expérience de l’administration de trastuzumab en association avec des protocoles comportant des anthracyclines à faible dose est actuellement limitée à l’étude MO16432.

Dans l’étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab était administré en association avec une chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m2).

L’incidence de dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras trastuzumab.

L’expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

Des réactions graves liées à la perfusion de trastuzumab, incluant dyspnée, hypotension, sibilances, hypertension, bronchospasme, tachycardie supraventriculaire, désaturation en oxygène, anaphylaxie, détresse respiratoire, urticaire et angiœdème ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être administrée afin de réduire le risque d’apparition de ces événements. Dans la majorité des cas, ces événements sont survenus pendant la première perfusion ou dans les 2,5 heures suivant le début de la perfusion. En cas de survenue d’une réaction à la perfusion, la perfusion doit être arrêtée ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu’à régression de tous les symptômes observés (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec des analgésiques/antipyrétiques tels que la mépéridine ou le paracétamol ou des antihistaminiques tels que la diphenhydramine. Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Les réactions graves ont pu être traitées favorablement à l’aide de traitements de soutien et symptomatiques tels que l’oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticoïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s’aggravant jusqu’à une issue fatale. Le risque de réaction à la perfusion d’issue fatale peut être majoré chez les patients présentant une dyspnée au repos due aux complications du cancer avancé et aux comorbidités. Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités par le trastuzumab (voir rubrique 4.3).

Une amélioration initiale suivie d’une détérioration clinique et des réactions retardées avec détérioration rapide de l’état clinique ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans un délai de quelques heures à une semaine après la perfusion. À de très rares occasions, les patients ont présenté des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être avertis de la possibilité de survenue de ces réactions retardées et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces symptômes surviennent.

Événements pulmonaires

Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l’utilisation du trastuzumab depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont parfois été d’issue fatale. De plus, des cas de pneumopathie interstitielle avec infiltrats pulmonaires, de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie, de pneumopathie, d’épanchement pleural, de détresse respiratoire, d’œdème aigu du poumon et d’insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risque de pneumopathie interstitielle comprennent l’administration antérieure ou concomitante d’autres traitements anticancéreux connus pour y être associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements peuvent être observés lors d’une réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon retardée. Le risque d’événements pulmonaires peut être majoré chez les patients présentant une dyspnée au repos due aux complications du cancer avancé et aux comorbidités. Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités par le trastuzumab (voir rubrique 4.3). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathie, en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant par des taxanes.

Excipient à effet notoire

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Polysorbate 20

Ontruzant contient 0,6 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 150 mg, équivalent à 0,083 mg/mL (après reconstitution avec 7,2 mL d’eau stérile pour préparations injectables). Ontruzant contient 1,7 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 420 mg, équivalent à 0,085 mg/mL (après reconstitution avec 20 mL d’eau stérile pour préparations injectables). Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves et/ou les plus fréquents rapportés à ce jour avec l’utilisation d’Ontruzant sont : un dysfonctionnement cardiaque, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des infections et des effets indésirables pulmonaires.

Liste tabulée des effets indésirables

Les catégories de fréquence utilisées dans cette section sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Sont présentés dans le tableau 1 les effets indésirables qui ont été rapportés lors de l’utilisation du trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots et depuis la commercialisation.

Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés avec le trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et depuis la commercialisation

Classe de systèmes Effet indésirable Fréquence d’organes

 Infections et infestations      Infection                                   Très fréquent
                                 Rhinopharyngite                             Très fréquent
                                 Sepsis neutropénique                        Fréquent
                                 Cystite                                     Fréquent
                                 Grippe                                      Fréquent
                                 Sinusite                                    Fréquent
                                 Infection cutanée                           Fréquent
                                 Rhinite                                     Fréquent
                                 Infection des voies respiratoires hautes    Fréquent
                                 Infection urinaire                          Fréquent
                                 Pharyngite                                  Fréquent
 Tumeurs bénignes,               Progression d’une tumeur maligne            Indéterminée
 malignes et non précisées       Progression d’une tumeur                    Indéterminée

(incl. kystes et polypes)

 Affections hématologiques Neutropénie fébrile                               Très fréquent
 et du système lymphatique       Anémie                                      Très fréquent
                                 Neutropénie                                 Très fréquent
                                 Diminution du nombre de                     Très fréquent

leucocytes/leucopénie

                                 Thrombopénie                                Très fréquent
                                 Hypoprothrombinémie                         Indéterminée
                                 Thrombopénie immune                         Indéterminée
 Affections du système           Réaction d’hypersensibilité                 Fréquent
 immunitaire                     +
                                   Réaction anaphylactique                   Rare

+

                                   Choc anaphylactique                       Rare
 Troubles du métabolisme et Perte de poids                                   Très fréquent
 de la nutrition                 Anorexie                                    Très fréquent
                                 Syndrome de lyse tumorale                   Indéterminée
                                 Hyperkaliémie                               Indéterminée
 Affections psychiatriques       Insomnie                                    Très fréquent
                                 Anxiété                                     Fréquent
                                 Dépression                                  Fréquent
 Affections du système           1
                                   Tremblements                              Très fréquent
 nerveux                         Sensations vertigineuses                    Très fréquent
                                 Céphalées                                   Très fréquent
                                 Paresthésies                                Très fréquent
                                 Dysgueusie                                  Très fréquent
                                 Neuropathie périphérique                    Fréquent
                                 Hypertonie                                  Fréquent
                                 Somnolence                                  Fréquent
 Affections oculaires            Conjonctivite                               Très fréquent
                                 Larmoiement                                 Très fréquent
                                 Sécheresse oculaire                         Fréquent
                                 Œdème papillaire                            Indéterminée
                                 Hémorragie rétinienne                       Indéterminée
 Affections de l’oreille et du Surdité                                       Peu fréquent

labyrinthe

 Affections cardiaques           1
                                   Diminution de la pression artérielle      Très fréquent

1

Augmentation de la pression artérielle Très fréquent 1

Rythme cardiaque irrégulier Très fréquent

Classe de systèmes Effet indésirable Fréquence d’organes

                                  Flutter                                  Très fréquent
                               Diminution de la fraction d’éjection*       Très fréquent

+

Insuffisance cardiaque (congestive) Fréquent +1

                                   Tachycardie supraventriculaire          Fréquent
                               Cardiomyopathie                             Fréquent

1

                                 Palpitations                              Fréquent
                               Épanchement péricardique                    Peu fréquent
                               Choc cardiogénique                          Indéterminée
                               Bruit de galop                              Indéterminée
Affections vasculaires         Bouffées de chaleur                         Très fréquent

+1

                                  Hypotension                              Fréquent
                               Vasodilatation                              Fréquent
Affections respiratoires,      +
                                 Dyspnée                                   Très fréquent
thoraciques et médiastinales   Toux                                        Très fréquent
                               Épistaxis                                   Très fréquent
                               Rhinorrhée                                  Très fréquent

+

                                 Pneumonie                                 Fréquent
                               Asthme                                      Fréquent
                               Troubles pulmonaires                        Fréquent

+

Épanchement pleural Fréquent +1

                                  Sibilances                               Peu fréquent
                               Pneumopathie                                Peu fréquent

+

Fibrose pulmonaire Indéterminée +

Détresse respiratoire Indéterminée +

Insuffisance respiratoire Indéterminée +

Infiltration pulmonaire Indéterminée +

Œdème pulmonaire aigu Indéterminée +

Syndrome de détresse respiratoire aiguë Indéterminée +

Bronchospasme Indéterminée +

Hypoxie Indéterminée +

                                 Désaturation en oxygène                   Indéterminée
                               Œdème laryngé                               Indéterminée
                               Orthopnée                                   Indéterminée
                               Œdème pulmonaire                            Indéterminée
                               Pneumopathie interstitielle                 Indéterminée
Affections                     Diarrhée                                    Très fréquent
gastro-intestinales            Vomissements                                Très fréquent
                               Nausées                                     Très fréquent

1

                                 Œdème labial                              Très fréquent
                               Douleur abdominale                          Très fréquent
                               Dyspepsie                                   Très fréquent
                               Constipation                                Très fréquent
                               Stomatite                                   Très fréquent
                               Hémorroïdes                                 Fréquent
                               Sécheresse buccale                          Fréquent
Affections hépatobiliaires     Atteinte hépatocellulaire                   Fréquent
                               Hépatite                                    Fréquent
                               Sensibilité du foie à la palpation          Fréquent
                               Ictère                                      Rare
Affections de la peau et du    Érythème                                    Très fréquent
tissu sous-cutané              Rash                                        Très fréquent

1

                                 Œdème facial                              Très fréquent
                               Alopécie                                    Très fréquent

Classe de systèmes Effet indésirable Fréquence d’organes

                                   Onychopathie                                      Très fréquent
                                   Érythrodysesthésie palmo-plantaire                Très fréquent
                                   Acné                                              Fréquent
                                   Sécheresse cutanée                                Fréquent
                                   Ecchymose                                         Fréquent
                                   Hyperhidrose                                      Fréquent
                                   Rash maculo-papuleux                              Fréquent
                                   Prurit                                            Fréquent
                                   Onychoclasie                                      Fréquent
                                   Dermatite                                         Fréquent
                                   Urticaire                                         Peu fréquent
                                   Angiœdème                                         Indéterminée
    Affections                     Arthralgies                                       Très fréquent
    musculo-squelettiques et       1
                                     Tension musculaire                              Très fréquent
    systémiques                    Myalgies                                          Très fréquent
                                   Arthrite                                          Fréquent
                                   Dorsalgie                                         Fréquent
                                   Douleurs osseuses                                 Fréquent
                                   Spasmes musculaires                               Fréquent
                                   Cervicalgie                                       Fréquent
                                   Douleur des extrémités                            Fréquent
    Affections du rein et des      Trouble rénal                                     Fréquent
    voies urinaires                Glomérulonéphrite extra-membraneuse               Indéterminée
                                   Néphropathie glomérulaire                         Indéterminée
                                   Insuffisance rénale                               Indéterminée
    Affections gravidiques,        Oligohydramnios                                   Indéterminée
    puerpérales et périnatales     Hypoplasie rénale                                 Indéterminée
                                   Hypoplasie pulmonaire                             Indéterminée
    Affections des organes de      Inflammation du sein/mastite                      Fréquent

reproduction et du sein

    Troubles généraux et           Asthénie                                          Très fréquent
    anomalies au site              Douleur thoracique                                Très fréquent
    d’administration               Frissons                                          Très fréquent
                                   Fatigue                                           Très fréquent
                                   Syndrome pseudo-grippal                           Très fréquent
                                   Réaction liée à la perfusion                      Très fréquent
                                   Douleur                                           Très fréquent
                                   Fièvre                                            Très fréquent
                                   Mucite                                            Très fréquent
                                   Œdème périphérique                                Très fréquent
                                   Malaise                                           Fréquent
                                   Œdème                                             Fréquent
    Lésions, intoxications et      Contusion                                         Fréquent

complications liées aux procédures + Effets indésirables rapportés comme ayant été d’issue fatale. 1 Effets indésirables rapportés en général en association avec des réactions liées à la perfusion. Leurs pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles. * Observés lors d’un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.

Description de certains effets indésirables

Dysfonctionnement cardiaque

L’insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la NYHA) est un effet indésirable fréquent associé à l’utilisation du trastuzumab et des cas d’issue fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des signes et symptômes de dysfonctionnement cardiaque tels que dyspnée, orthopnée, augmentation de la toux, œdème pulmonaire, bruit de galop ou diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ont été observés chez des patients traités par le trastuzumab (voir rubrique 4.4).

Dans trois études cliniques pivots du trastuzumab administré en association avec une chimiothérapie en traitement adjuvant, l’incidence de troubles cardiaques de grades 3/4 (spécifiquement d’insuffisance cardiaque congestive) a été similaire chez les patients recevant la chimiothérapie seule (c’est-à-dire ne recevant pas le trastuzumab) et chez les patients recevant le trastuzumab séquentiellement après un taxane (0,3 % à 0,4%). L’incidence a été plus élevée chez les patients qui recevaient le trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l’expérience de l’administration concomitante de trastuzumab et d’un protocole comportant une anthracycline à faible dose est limitée (voir rubrique 4.4).

Lorsque le trastuzumab a été administré après la fin d’une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance cardiaque de classes III-IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients du bras de traitement d’un an après un suivi médian de 12 mois. Dans l’étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l’incidence d’ICC sévère (classes III et IV de la NYHA) dans le bras de traitement d’un an par le trastuzumab était de 0,8 % et le taux d’insuffisance ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique était de 4,6 %.

La réversibilité d’une ICC sévère (définie comme une séquence d’au moins deux valeurs consécutives de la FEVG ≥ 50 % après l’événement) a été démontrée chez 71,4 % des patients traités par le trastuzumab. La réversibilité d’une insuffisance ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par le trastuzumab.

Dans les études pivots menées dans le cancer métastatique avec le trastuzumab intraveineux, l’incidence de dysfonctionnement cardiaque était de 9 % à 12 % lorsque le trastuzumab était associé au paclitaxel contre 1 % à 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de 6 % à 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients recevant le trastuzumab en association avec une anthracycline plus cyclophosphamide (27 %) et était significativement plus élevé que chez ceux recevant une anthracycline plus cyclophosphamide seuls (7 % à 10 %). Dans une étude clinique ultérieure avec surveillance prospective de la fonction cardiaque, l’incidence d’ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant le trastuzumab et le docétaxel contre 0 % chez les patients recevant le docétaxel seul. La plupart des patients (79 %) ayant développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une amélioration après avoir reçu un traitement standard pour l’ICC.

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et hypersensibilité Il est estimé qu’environ 40 % des patients qui sont traités par le trastuzumab présenteront une forme de réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d’intensité légère à modérée (système de cotation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c’est-à-dire au cours des trois premières perfusions et de façon moins fréquente lors des perfusions ultérieures. Les réactions comprennent frissons, fièvre, dyspnée, hypotension, sibilances, bronchospasme, tachycardie, désaturation en oxygène, détresse respiratoire, rash, nausées, vomissements et céphalées (voir rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à la perfusion de tous grades variait selon les études en fonction de l’indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le trastuzumab était administré en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie.

Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate peuvent survenir, généralement durant la première ou la deuxième perfusion de trastuzumab (voir rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale.

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.

Hématotoxicité Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombopénie et une neutropénie surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d’une hypoprothrombinémie n’est pas déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline.

Événements pulmonaires Des effets indésirables pulmonaires sévères, dont certains d’issue fatale, surviennent lors du traitement par le trastuzumab. Cela inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir rubrique 4.4).

Les détails des mesures de réduction du risque conformes au plan de gestion des risques européen sont présentés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

Immunogénicité

Dans l’étude clinique de traitement néoadjuvant/adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités par le trastuzumab intraveineux ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été décelés dans des échantillons post-administration chez 2 des 30 patients dans le bras le trastuzumab intraveineux.

La pertinence clinique de ces anticorps n’est pas connue. La présence d’anticorps anti-trastuzumab n’a pas eu d’impact sur la pharmacocinétique, l’efficacité (déterminée par une réponse pathologique complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la sécurité déterminée par l’occurrence de réactions liées à l’administration de trastuzumab intraveineux.

Il n’y a pas de données d’immunogénicité disponibles pour le trastuzumab dans le cancer gastrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Chlorhydrate d’histidine monohydraté Histidine α,α-tréhalose dihydraté Polysorbate 20 (E432)

La substance active d’Ontruzant est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux se lient à des protéines ou à des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). HER2 est présent en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il stimule la croissance. Lorsqu’Ontruzant se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et entraîne leur mort.

Votre médecin peut vous prescrire Ontruzant pour le traitement d’un cancer du sein ou d’un cancer gastrique dans les cas suivants :

• Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d’une protéine appelée HER2.
• Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s’est diffusé au-delà de la tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. Ontruzant peut être prescrit en association avec les médicaments de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d’autres traitements n’ont pas montré d’efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de l’aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d’hormones sexuelles féminines).
• Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. Ontruzant est utilisé en association avec d’autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine.

N’utilisez jamais Ontruzant

• si vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de souris) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• si vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin d’un traitement par oxygène.

Avertissements et précautions

Votre médecin surveillera étroitement votre traitement par Ontruzant.

Surveillance cardiaque Le traitement par Ontruzant (seul ou avec un taxane) peut perturber le fonctionnement de votre cœur, en particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères et peuvent entraîner le décès. Par conséquent, votre fonction cardiaque sera contrôlée avant, pendant (tous les trois mois) et après (jusqu’à deux à cinq ans) le traitement par Ontruzant. Si vous développez le moindre signe d’insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le cœur), votre fonction cardiaque devra être contrôlée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous pourrez recevoir un traitement pour l’insuffisance cardiaque et vous devrez peut-être arrêter le traitement par Ontruzant.

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir Ontruzant :

• si vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie coronarienne, une maladie des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, si vous avez pris ou prenez actuellement des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ;

• si vous avez déjà reçu ou recevez actuellement des médicaments appelés doxorubicine et épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème cardiaque avec Ontruzant ;

• si vous souffrez d’essoufflements, en particulier si vous recevez actuellement un taxane. Ontruzant peut provoquer des difficultés pour respirer, en particulier lors de la première administration. Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé(e). Très rarement, des patients ayant de graves difficultés respiratoires avant le traitement sont décédés au cours d’un traitement par Ontruzant ;

• si vous avez déjà reçu tout autre traitement anticancéreux.

Si vous recevez Ontruzant en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels que le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l’aromatase, la capécitabine, le 5-fluorouracile ou le cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.

Enfants et adolescents L’utilisation d’Ontruzant n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Ontruzant Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour qu’Ontruzant soit éliminé de votre corps. De ce fait, vous devez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère que vous avez été traité(e) par Ontruzant si vous prenez un nouveau médicament, quel qu’il soit, dans les 7 mois suivant l’arrêt de votre traitement par Ontruzant.

Grossesse et allaitement

• Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
• Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ontruzant et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement.
• Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l’administration d’Ontruzant pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité de liquide amniotique qui assure le développement du bébé dans l’utérus a été observée chez des femmes enceintes recevant Ontruzant. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été associé à un développement incomplet des poumons entraînant la mort du fœtus.

N’allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Ontruzant et pendant les 7 mois suivant la dernière perfusion, car Ontruzant pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Ontruzant peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes n’ont pas disparu.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ontruzant contient du polysorbate Ontruzant contient 0,6 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 150 mg, équivalent à 0,083 mg/mL (après reconstitution avec 7,2 mL d’eau stérile pour préparations injectables). Ontruzant contient 1,7 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 420 mg, équivalent à 0,085 mg/mL (après reconstitution avec 20 mL d’eau stérile pour préparations injectables). Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

Avant le début du traitement, votre médecin déterminera le niveau de HER2 dans votre tumeur. Seuls les patients ayant un niveau élevé de HER2 seront traités par Ontruzant. Ontruzant ne doit être administré que par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la dose et le protocole de traitement adaptés à votre cas. La dose d’Ontruzant dépend de votre poids.

Ontruzant est administré par perfusion dans une veine (perfusion intraveineuse, « goutte-à-goutte »). Cette formulation intraveineuse n’est pas destinée à l’administration sous-cutanée et doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.

La première dose de votre traitement est administrée en 90 minutes et vous serez surveillé(e) par un professionnel de santé pendant l’administration, au cas où vous présenteriez un effet indésirable (voir rubrique 2 : « Avertissements et précautions »). Si la dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes

peuvent être administrées en 30 minutes. Le nombre de perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.

Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l’étiquette du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Ontruzant (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique métastatique, Ontruzant est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique, Ontruzant peut également être administré une fois par semaine.

Si vous arrêtez d’utiliser Ontruzant N’arrêtez pas d’utiliser ce médicament sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin. Toutes les doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre schéma d’administration). Cela permettra à votre traitement d’être le plus efficace possible.

Cela peut prendre jusqu’à 7 mois pour qu’Ontruzant soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que votre médecin continue de contrôler votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, Ontruzant peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être graves et entraîner une hospitalisation.

Pendant une perfusion d’Ontruzant, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10). Les autres symptômes susceptibles d’être provoqués par la perfusion sont : mal au cœur (nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête, étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle, troubles du rythme cardiaque (palpitations, battements de cœur rapides ou irréguliers), œdème du visage et des lèvres, éruptions cutanées et sensation de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : « Avertissements et précautions »).

Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse (« goutte-à-goutte » dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont généralement temporaires. Vous ferez l’objet d’une surveillance par un professionnel de santé pendant la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.

Parfois, les symptômes débutent plus de six heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive, contactez immédiatement votre médecin. Quelquefois, les symptômes peuvent s’améliorer puis s’aggraver dans un deuxième temps.

Effets indésirables graves

D’autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout moment au cours du traitement par Ontruzant. Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, parlez en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :

• Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l’arrêt du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le cœur et des troubles du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés respiratoires (y compris la nuit), une toux, une rétention d’eau (œdème) dans les bras ou les jambes, des palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2, « Surveillance cardiaque »).

Votre médecin contrôlera régulièrement votre cœur pendant et après votre traitement, mais vous devez l’avertir immédiatement si vous remarquez l’un des symptômes ci-dessus.

• Syndrome de lyse tumorale (un groupe de complications métaboliques apparaissant après le traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des problèmes rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques (palpitations, battements du cœur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des vomissements ou des diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.

Si vous présentez l’un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement par Ontruzant est terminé, vous devez consulter votre médecin et l’informer que vous avez été précédemment traité(e) par Ontruzant.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous, qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement par Ontruzant.

Effets indésirables très fréquents d’Ontruzant (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

• infections ;
• diarrhée ;
• constipation ;
• dyspepsie (brûlures d’estomac) ;
• fatigue ;
• éruptions cutanées ;
• douleur thoracique ;
• douleur abdominale ;
• douleurs articulaires ;
• taux faibles de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre les infections), avec parfois de la fièvre ;
• douleurs musculaires ;
• conjonctivite ;
• yeux qui pleurent ;
• saignement de nez ;
• nez qui coule ;
• chute de cheveux ;
• tremblements ;
• bouffées de chaleur ;
• vertiges ;
• problèmes au niveau des ongles ;
• perte de poids ;
• perte d’appétit ;
• insomnie (difficultés d’endormissement) ;
• modifications du goût ;
• taux faible de plaquettes ;
• ecchymoses (bleus) ;
• engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, qui peuvent occasionnellement s’étendre au reste du membre ;
• rougeur, gonflement ou lésions dans la bouche et/ou la gorge ;
• douleur, gonflement, rougeur ou picotements des mains et/ou des pieds ;

• essoufflement ;
• maux de tête ;
• toux ;
• vomissements ;
• nausées.

Effets indésirables fréquents d’Ontruzant (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

• réactions allergiques ; • sécheresse buccale et cutanée ;
• infections de la gorge ; • yeux secs ;
• infections urinaires et cutanées ; • sueurs ;
• inflammation du sein ; • sensation de faiblesse et de malaise ;
• inflammation du foie ; • anxiété ;
• troubles rénaux ; • dépression ;
• hypertonie (augmentation du tonus ou de la • asthme ;

tension musculaire) ; • infection des poumons ;

• douleur dans les bras et/ou les jambes ; • troubles pulmonaires ;
• éruption cutanée avec démangeaisons ; • douleurs dans le dos ;
• somnolence (envie de dormir) ; • douleurs dans la nuque ;
• hémorroïdes ; • douleurs osseuses ;
• démangeaisons ; • acné.
• crampes dans les jambes ;

Effets indésirables peu fréquents d’Ontruzant (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

• surdité ;
• éruption cutanée en relief ;
• respiration sifflante ;
• inflammation ou fibrose des poumons.

Effets indésirables rares d’Ontruzant (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

• jaunisse (coloration jaunâtre de la peau ou du blanc de l’œil) ;
• réactions allergiques.

Autres effets indésirables qui ont été rapportés lors de l’utilisation d’Ontruzant (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

• coagulation sanguine anormale ou diminuée ;
• taux élevé de potassium ;
• œdème ou saignement à l’arrière des yeux ;
• choc ;
• rythme cardiaque anormal ;
• détresse respiratoire ;
• insuffisance respiratoire ;
• accumulation rapide de liquide dans les poumons ;
• rétrécissement rapide des voies aériennes ;
• diminution anormale de la concentration en oxygène dans le sang ;
• difficulté à respirer en position allongée ;
• atteinte hépatique ;
• gonflement du visage, des lèvres ou de la gorge ;
• insuffisance rénale.

Pendant la grossesse :

• diminution anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l’utérus ;
• développement anormal des poumons du bébé dans l’utérus ;
• développement anormal des reins du bébé dans l’utérus.

Certains des effets indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer. Si vous recevez Ontruzant en association avec une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être causés par la chimiothérapie.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Ontruzant sera conservé par les professionnels de santé à l’hôpital ou en clinique.

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette du flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• Le flacon avant ouverture doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• Ne pas congeler la solution reconstituée.
• Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• N’utilisez pas Ontruzant si vous remarquez la présence de particules ou une coloration anormale avant l’administration.
• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Ontruzant

• La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient :
• 150 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 7,2 mL d’eau pour préparations injectables, ou
• 420 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 20 mL d’eau pour préparations injectables.
• La solution obtenue contient environ 21 mg/mL de trastuzumab.
• Les autres composants sont : chlorhydrate d’histidine monohydraté, histidine, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 20 (E432) (voir rubrique 2 « Ontruzant contient du polysorbate »).

Comment se présente Ontruzant et contenu de l’emballage extérieur

Ontruzant est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en flacon de verre contenant 150 mg ou 420 mg de trastuzumab avec un bouchon de caoutchouc. La poudre est un lyophilisat de couleur blanche à jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Pays-Bas

Fabricant

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien                              Lietuva
Organon Belgium                                      Organon Pharma B.V. Lithuania atstovybė
Tel/Tél: 0080066550123 (+32 2 2418100)               Tel.: + 370 52041693
dpoc.benelux@organon.com                             dpoc.lithuania@organon.com

България                                             Luxembourg/Luxemburg
Органон (И.А.) Б.В. - клон България                  Organon Belgium
Тел.: +359 2 806 3030                                Tel/Tél: 0080066550123 (+32 2 2418100)
dpoc.bulgaria@organon.com                            dpoc.benelux@organon.com

Česká republika                                      Magyarország
Organon Czech Republic s.r.o.                        Organon Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 300                               Tel.: +36 1 766 1963
dpoc.czech@organon.com                               dpoc.hungary@organon.com

Danmark                                              Malta
Organon Denmark ApS                                  Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Tlf: + 45 44 84 68 00                                Tel.: +356 22778116
info.denmark@organon.com                             dpoc.cyprus@organon.com

Deutschland                                          Nederland
Organon Healthcare GmbH                              N.V. Organon
Tel: 0800 3384 726 (+49 (0) 89 2040022 10)           Tel.: 00800 66550123 (+32 2 2418100)
dpoc.germany@organon.com                             dpoc.benelux@organon.com

Eesti                                                Norge
Organon Pharma B.V. Estonian RO                      Organon Norway AS
Tel: +372 66 61 300                                  Tlf: +47 24 14 56 60
dpoc.estonia@organon.com                             info.norway@organon.com

Ελλάδα                                               Österreich
BIANEΞ Α.Ε                                           Organon Healthcare GmbH
Τηλ: +30 210 80091 11                                Tel: +49 (0) 89 2040022 10
Mailbox@vianex.gr                                    dpoc.austria@organon.com

España                                                 Polska
Organon Salud, S.L.                                    Organon Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 591 12 79                                  Tel: +48 22 105 50 01

organonpolska@organon.com

France                                                 Portugal
Organon France                                         Organon Portugal, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0) 1 57 77 32 00                            Tel: +351 218705500

geral_pt@organon.com

Hrvatska                                               România
Organon Pharma d.o.o.                                  Organon Biosciences S.R.L.
Tel: + 385 1 638 4530                                  Tel: + 40 21 527 29 90
dpoc.croatia@organon.com                               dpoc.romania@organon.com

Ireland                                                Slovenija
Organon Pharma (Ireland) Limited                       Organon Pharma B.V., Oss, podružnica Ljubljana
Tel: +353 15828260                                     Tel: + 386 1 300 10 80
medinfo.ROI@organon.com                                dpoc.slovenia@organon.com

Ísland                                                 Slovenská republika
Vistor hf.                                             Organon Slovakia s. r. o.
Sími: + 354 535 7000                                   Tel: +421 2 44 88 98 88

dpoc.slovakia@organon.com

Italia                                                 Suomi/Finland
Organon Italia S.r.l.                                  Organon Finland Oy
Tel: +39 06 90259059                                   Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520
dpoc.italy@organon.com                                 dpoc.finland@organon.com

Κύπρος                                                 Sverige
Organon Pharma B.V., Cyprus branch                     Organon Sweden AB
Τηλ.: +357 22866730                                    Tel: +46 8 502 597 00
dpoc.cyprus@organon.com                                dpoc.sweden@organon.com

Latvija Ārvalsts komersanta “Organon Pharma B.V.” pārstāvniecība Tel: + 371 66968876 dpoc.latvia@organon.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Ontruzant est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.

Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Ontruzant (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d’origine fermé au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C.

Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie appropriées. Il est nécessaire de s’assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d’agent bactériostatique, une méthode aseptique doit être utilisée.

Un flacon d’Ontruzant reconstitué de façon aseptique avec de l’eau pour préparations injectables (non fournie) est stable au plan physico-chimique pendant 7 jours entre 2 °C et 8 °C après reconstitution et ne doit pas être congelé.

Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la stabilité physico-chimique de Ontruzant a été démontrée pendant 30 jours entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.

Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Ontruzant doivent être utilisées immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de reconstitution et de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Préparation, manipulation et conservation aseptiques

Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon aseptique. La préparation doit être :

• effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits administrés par voie parentérale.
• réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
• suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin d’assurer le maintien des conditions aseptiques.

Ontruzant 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 150 mg de Ontruzant doit être reconstitué avec 7,2 mL d’eau pour préparations injectables (non fournie). L’utilisation d’autres solvants pour la reconstitution doit être évitée. Une solution à usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg recommandée.

Ontruzant 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 420 mg de Ontruzant doit être reconstitué avec 20 mL d’eau pour préparations injectables (non fournie). L’utilisation d’autres solvants pour la reconstitution doit être évitée. Une solution à usage unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg recommandée.

Flacon de Ontruzant Volume d’eau pour Concentration finale préparations injectables stérile

     Flacon de 150 mg      +    7,2 mL                             =   21 mg/mL
     Flacon de 420 mg      +    20 mL                              =   21 mg/mL

Instructions pour la reconstitution aseptique

Ontruzant doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait d’agiter la solution reconstituée d’Ontruzant peut entraîner des difficultés pour prélever le volume requis d’Ontruzant du flacon.

• À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement le volume approprié (comme noté ci-dessus) d’eau pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre lyophilisée d’Ontruzant, en dirigeant le jet directement sur le lyophilisat.
• Faire tourner doucement le flacon pour faciliter la reconstitution. NE PAS AGITER !

La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon reposer pendant environ 5 minutes. La solution d’Ontruzant reconstituée est transparente, incolore à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.

Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée

Détermination du volume de solution requis :

• pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose hebdomadaire suivante de 2 mg par kg de poids corporel :

Poids (kg) x dose (4 mg/kg pour une dose de charge ou 2 mg/kg pour une dose

Volume (mL) = d’entretien) 21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)

• pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose d’entretien suivante de 6 mg par kg de poids corporel toutes les trois semaines :

Poids (kg) x dose (8 mg/kg pour une dose de charge ou 6 mg/kg pour une dose

Volume (mL) = d’entretien) 21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)

Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l’aide d’une aiguille et d’une seringue stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène contenant 250 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de solution contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être inspectées visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant administration.