2Composition qualitative et quantitative
Un (1) ml de suspension buvable contient 40 mg de rufinamide.
Un flacon de 460 ml contient 18 400 mg de rufinamide.
Excipients à effet notoire :
Chaque ml de suspension buvable contient : 175 mg de sorbitol (E420) 1,2 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 0,3 mg de parahydroxybenzoate de propyle, moins de 0,01 mg d’acide benzoïque (E210).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Suspension buvable.
Suspension blanche légèrement visqueuse.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Inovelon est indiqué en traitement adjuvant des crises d’épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) chez les patients âgés de 1 an ou plus.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par le rufinamide doit être instauré par un médecin spécialisé en pédiatrie ou neurologie et expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie.
Inovelon suspension buvable et Inovelon comprimés pelliculés sont interchangeables à doses égales. Les patients doivent être surveillés pendant la période de relais.
Posologie
Utilisation chez les enfants âgés d'1 an à moins de 4 ans
Patients ne recevant pas de valproate : Le traitement doit être instauré à une posologie de 10 mg/kg/jour (0,25 ml/kg/jour) divisée en deux doses égales administrées à 12 heures d'intervalle environ. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée de 10 mg/kg/jour au maximum (0,25 ml/kg/jour) tous les trois jours jusqu'à une posologie cible de 45 mg/kg/jour (1,125 ml/kg/jour) divisée en deux doses égales administrées à 12 heures d'intervalle environ. Pour cette population de patients, la posologie maximale recommandée est de 45 mg/kg/jour (1,125 ml/kg/jour).
Patients recevant du valproate : Le valproate diminuant significativement la clairance du rufinamide, il est recommandé de diminuer la dose maximale d’Inovelon chez les patients recevant un traitement concomitant par le valproate. Le traitement doit être instauré à une posologie de 10 mg/kg/jour (0,25 ml/kg/jour) divisée en deux doses égales administrées à 12 heures d'intervalle environ. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée de 10 mg/kg/jour au maximum (0,25 ml/kg/jour) tous les trois jours jusqu'à une posologie cible de 30 mg/kg/jour (0,75 ml/kg/jour) divisée en deux doses égales administrées à 12 heures d'intervalle environ. Pour cette population de patients, la posologie maximale recommandée est de 30 mg/kg/jour (0,75 ml/kg/jour).
Si la posologie calculée recommandée d'Inovelon ne peut pas être atteinte, la dose doit être administrée au palier de 0,5 ml de rufinamide le plus proche.
Utilisation chez les enfants âgés de 4 ans et plus et pesant moins de 30 kg
Patients pesant moins de 30 kg ne recevant pas de valproate : Le traitement doit être instauré à une dose journalière de 200 mg (5 ml de suspension administrée en deux doses de 2,5 ml le matin et le soir). En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 200 mg/jour tous les trois jours, jusqu’à la dose maximale recommandée de 1 000 mg/jour (25 ml/jour).
Des doses pouvant atteindre 3 600 mg/jour (90 ml/jour) ont été étudiées chez un nombre limité de patients.
Patients pesant moins de 30 kg recevant également du valproate : Le valproate diminuant significativement la clairance du rufinamide, il est recommandé de diminuer la dose maximale d’Inovelon chez les patients de moins de 30 kg recevant un traitement concomitant par le valproate. Le traitement doit être instauré à une posologie journalière de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée de 200 mg/jour à intervalles d’au moins deux jours jusqu’à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour (15 ml/jour).
Utilisation chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 4 ans ou plus et pesant plus de 30 kg ou plus
Patients pesant plus de 30 kg ne recevant pas de valproate : Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 400 mg (10 ml de suspension administrée en deux doses de 5 ml). En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 400 mg/jour tous les deux jours, jusqu’à la dose maximale recommandée indiquée dans le tableau ci-dessous.
Poids 30,0 - 50,0 kg 50,1 - 70,0 kg ≥ 70,1 kg
Dose maximale 1 800 mg/jour ou 2 400 mg/jour ou 3 200 mg/jour ou
recommandée 45 ml/jour 60 ml/jour 80 ml/jour
Des doses pouvant atteindre 4 000 mg/jour (100 ml/jour) pour un poids compris entre 30 et 50 kg ou 4 800 mg/jour (120 ml/jour) pour un poids supérieur à 50 kg ont été étudiées chez un nombre limité de patients.
Patients pesant plus de 30 kg recevant également du valproate : Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 400 mg (10 ml de suspension administrée en deux doses de 5 ml). En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 400 mg/jour tous les deux jours, jusqu’à la dose maximale recommandée indiquée dans le tableau ci-dessous.
Poids 30,0 – 50,0 kg 50,1 – 70,0 kg ≥ 70,1 kg
Dose maximale 1 200 mg/jour ou 1 600 mg/jour ou 2 200 mg/jour ou
recommandée 30 ml/jour 40 ml/jour 55 ml/jour
Sujets âgés Il existe peu de données sur l’utilisation du rufinamide chez les sujets âgés. Les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide n’étant pas altérés chez les sujets âgés (voir rubrique 5.2), il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale Une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère a indiqué qu’aucune adaptation posologique n’était nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique L’utilisation du rufinamide chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été étudiée. La prudence s’impose et il est recommandé d’augmenter la dose avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée.
Arrêt du traitement par le rufinamide L’arrêt du traitement par le rufinamide doit être progressif. Dans les essais cliniques, le traitement par le rufinamide a été arrêté en réduisant la dose d’environ 25 % tous les deux jours (voir rubrique 4.4).
En cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses, une évaluation clinique est nécessaire.
Des études non contrôlées en ouvert suggèrent une efficacité maintenue à long terme, bien qu’aucune étude contrôlée n’ait été conduite sur des périodes de plus trois mois.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du rufinamide chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Le rufinamide est administré par voie orale.
La suspension doit être prise deux fois par jour, le matin et le soir, en deux doses égales.
Inovelon doit être pris au cours des repas (voir rubrique 5.2).
La suspension buvable doit être bien agitée avant chaque administration. Voir la rubrique 6.6 pour plus d’informations.
La dose prescrite d’Inovelon sous forme de suspension buvable peut être administrée via une sonde d’alimentation entérale. Suivre les instructions du fabricant de la sonde d’alimentation pour administrer le médicament. Pour garantir une posologie adéquate, après administration de la suspension buvable, la sonde d’alimentation entérale doit être rincée au moins une fois avec 1 ml d’eau.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, aux dérivés triazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
État de mal épileptique
Lors des études de développement clinique, des cas d’état de mal épileptique ont été observés lors du traitement par le rufinamide, alors qu’aucun cas n’a été observé avec le placebo. Ces événements ont
conduit à l’arrêt du rufinamide dans 20 % des cas. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué si de nouveaux types de crises d’épilepsie apparaissent et/ou si la fréquence de l’état de mal épileptique augmente par rapport à l’état initial du patient.
Sevrage du rufinamide
Le rufinamide doit être arrêté progressivement afin de réduire le risque possible de crises d’épilepsie lors du sevrage. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté en réduisant la dose d’environ 25 % tous les deux jours. Les données concernant l’arrêt des médicaments antiépileptiques associés, une fois l’épilepsie contrôlée par l’ajout du rufinamide, sont insuffisantes.
Effets sur le système nerveux central
Le traitement par le rufinamide a été associé à des sensations vertigineuses, une somnolence, une ataxie et des troubles de la marche, susceptibles d’augmenter la survenue de chutes accidentelles dans cette population (voir rubrique 4.8). Les patients et les aidants doivent faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possibles de ce médicament.
Réactions d’hypersensibilité
Des cas de syndrome grave d’hypersensibilité aux médicaments antiépileptiques incluant des syndromes DRESS (éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques) et de Stevens-Johnson (SJS) sont survenus en association avec le traitement par le rufinamide. Les signes et symptômes étaient variés ; cependant, les patients présentaient généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et une éruption cutanée associées à une atteinte d’autres systèmes d’organes. Les autres manifestations associées sont notamment une lymphadénopathie e, des anomalies du bilan hépatique et une hématurie. Le tableau clinique de ce syndrome étant variable, d’autres signes et symptômes systémiques non mentionnés ici peuvent survenir. Le syndrome d’hypersensibilité aux médicaments antiépileptiques (MAE) est survenu en relation temporelle étroite avec l’instauration du traitement par le rufinamide et dans la population pédiatrique. En cas de suspicion de cette réaction, il convient d’arrêter le rufinamide et d’instaurer un autre traitement. Tous les patients développant une éruption cutanée sous rufinamide doivent être étroitement surveillés.
Raccourcissement de l’intervalle QT
Dans une étude approfondie portant sur l’intervalle QT, le rufinamide a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc proportionnel à sa concentration. Bien que le mécanisme sous-jacent et la pertinence de cette observation en termes de sécurité ne soient pas connus, les cliniciens doivent exercer leur jugement clinique avant de prescrire le rufinamide chez des patients ayant un risque de raccourcissement supplémentaire de l’intervalle QTc (par exemple en cas de syndrome du QT court congénital ou chez les patients ayant des antécédents familiaux de ce syndrome).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par Inovelon. Les médecins doivent tenter de s’assurer qu’une méthode contraceptive appropriée est utilisée et exercer leur jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux, ou les doses des composants du contraceptif oral, sont adaptés à l’état clinique de chaque patiente (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Parahydroxybenzoates
Inovelon suspension buvable contient des parahydroxybenzoates, qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Sorbitol (E420)
Chaque mL d’Inovelon suspension buvable contient 175 mg de sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’association d’Inovelon suspension buvable avec d’autres médicaments antiépileptiques contenant du sorbitol, car une administration combinée de plus de 1 gramme de sorbitol peut affecter l’absorption de certains médicaments.
Acide benzoïque (E210)
Chaque mL d’Inovelon suspension buvable contient moins de 0,01 mg d’acide benzoïque (E210). L’acide benzoïque peut déplacer la bilirubine grâce à l’albumine, entraînant une augmentation de la bilirubinémie. Cela peut accroître le risque d’ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Idées suicidaires
Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’études randomisées et contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles ne permettent pas d’exclure la possibilité d’un risque accru avec Inovelon.
Il convient donc de surveiller les patients afin de détecter les signes d’idées et de comportement suicidaires et d’envisager un traitement approprié. Les patients (et leurs aidants) doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou de comportements suicidaires.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets possibles d’autres médicaments sur le rufinamide
Autres médicaments antiépileptiques Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations du rufinamide n’a été observée lors de l’administration concomitante de médicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques.
Chez les patients traités par Inovelon, l’instauration du valproate peut entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rufinamide. Par conséquent, une diminution de la dose d’Inovelon doit être envisagée chez les patients lors de l’instauration d’un traitement par le valproate (voir rubrique 4.2).
L’introduction ou l’arrêt de ces médicaments ou l’adaptation de leur posologie pendant le traitement par le rufinamide peut nécessiter une adaptation de la posologie du rufinamide (voir rubrique 4.2).
Aucune modification significative de la concentration du rufinamide n’est observée après l’administration concomitante de lamotrigine, de topiramate ou de benzodiazépines.
Effets possibles du rufinamide sur d’autres médicaments
Autres médicaments antiépileptiques Les interactions pharmacocinétiques entre le rufinamide et les autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées chez des patients épileptiques en utilisant un modèle de pharmacocinétique de population. Le rufinamide ne semble pas avoir d’effet cliniquement pertinent sur les concentrations à l’équilibre de la carbamazépine, de la lamotrigine, du phénobarbital, du topiramate, de la phénytoïne ou du valproate.
Contraceptifs oraux L’administration concomitante pendant 14 jours de 800 mg de rufinamide deux fois par jour et d’un contraceptif oral combiné contenant 35 µg d’éthinylestradiol et 1 mg de noréthindrone a entraîné une diminution de l’ASC0-24 moyenne de 22 % pour l’éthinylestradiol et de 14 % pour la noréthindrone. Aucune étude n’a été menée avec d’autres contraceptifs oraux et avec les implants contraceptifs. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et sous contraceptif hormonal d’utiliser un moyen de contraception supplémentaire sûr et efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Enzymes du cytochrome P450 Le rufinamide est métabolisé par hydrolyse et n’est pas métabolisé de façon importante par les enzymes du cytochrome P450. De plus, le rufinamide n’inhibe pas l’activité des enzymes du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Des interactions cliniquement significatives dues à l’inhibition du système du cytochrome P450 par le rufinamide sont donc peu probables. Le rufinamide est un inducteur de l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et il peut donc diminuer les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette enzyme. L’effet a été léger à modéré. L’activité moyenne du CYP3A4, évaluée par la clairance du triazolam, a été augmentée de 55 % après 11 jours de traitement par le rufinamide à raison de 400 mg deux fois par jour. L’exposition au triazolam a été réduite de 36 %. Des doses plus élevées de rufinamide peuvent entraîner une induction plus importante. La possibilité que le rufinamide puisse également diminuer l’exposition aux médicaments métabolisés par d’autres enzymes ou transportés par des protéines de transport telles que la glycoprotéine P ne peut pas être exclue.
Il est recommandé de surveiller attentivement les patients traités par des médicaments métabolisés par le système enzymatique CYP3A4 pendant les deux premières semaines ou après l’arrêt du traitement par le rufinamide ou après une modification importante de la dose. Une adaptation de la posologie du médicament administré de façon concomitante peut s’avérer nécessaire. Ces recommandations doivent également être prises en considération lorsque le rufinamide est administré avec des médicaments à marge thérapeutique étroite tels que la warfarine et la digoxine.
Une étude d’interaction spécifique chez des sujets sains n’a pas mis en évidence d’influence du rufinamide à la dose de 400 mg deux fois par jour sur la pharmacocinétique de l’olanzapine, un substrat du CYP1A2.
Il n’existe pas de données concernant les interactions entre le rufinamide et l’alcool.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général : Il a été démontré que dans la descendance de femmes épileptiques, la prévalence des malformations est deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % observé dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été constatée sous polythérapie ; cependant, la part respective de responsabilité du traitement et/ou de la maladie n’a pas été établie.
De plus, le traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu brutalement, car l’aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et au fœtus. Le traitement antiépileptique pendant la grossesse doit faire l’objet d’une discussion attentive avec le médecin traitant.
Risque lié au rufinamide : Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet tératogène, mais une fœtotoxicité en présence d’une toxicité maternelle a été observée (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Pour le rufinamide, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
Compte-tenu de ces données, le rufinamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ou chez les femmes n’utilisant pas de moyens de contraception, à moins d’une nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le rufinamide. Les médecins doivent tenter de s’assurer qu’une méthode contraceptive appropriée est utilisée et exercer leur jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux, ou les doses des composants du contraceptif oral, sont adaptés à l’état clinique de chaque patiente (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Si les femmes traitées par le rufinamide planifient une grossesse, la poursuite de l’utilisation l’indication de ce produit doit être pesée attentivement. Pendant la grossesse, l’interruption du traitement antiépileptique peut être préjudiciable à la mère et au fœtus si elle entraîne une aggravation de la maladie.
Allaitement
On ne sait pas si le rufinamide est excrété dans le lait maternel. En raison de ses effets délétères possibles sur le nourrisson allaité, il convient d’éviter l’allaitement pendant le traitement de la mère par le rufinamide.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets sur la fertilité après un traitement par le rufinamide.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Inovelon peut provoquer vertiges, somnolence et vision trouble. En fonction de la sensibilité individuelle, le rufinamide peut avoir une influence mineure à importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient de conseiller aux patients de se montrer prudents au cours des activités nécessitant une grande vigilance, comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.
4.8Effets indésirables
Synthèse du profil de tolérance
Pendant le programme de développement clinique, plus de 1 900 patients présentant différents types d’épilepsie, ont été exposés au rufinamide. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été céphalées, vertiges, fatigue et somnolence. Chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut, les effets indésirables les plus fréquents, observés à une incidence plus élevée que sous placebo, ont été une somnolence et des vomissements. Les effets indésirables ont été généralement d’intensité légère à modérée. Chez les patients présentant un syndrome de Lennox-Gastaut, les taux d’arrêts du traitement dus à des effets indésirables ont été de 8,2 % chez les patients recevant le rufinamide et de 0 % chez les patients recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement dans le groupe traité par le rufinamide ont été des éruptions cutanées et des vomissements.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés à une incidence plus élevée qu’avec le placebo dans les études en double aveugle menées chez des patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut ou dans la population globale exposée au rufinamide sont présentés dans le tableau ci-dessous par terme préférentiel MedDRA, classe de systèmes d’organes et fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Classe de systèmes
d’organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Infections et Pneumonie infestations Grippe
Rhinopharyngite Infection auriculaire Sinusite Rhinite Affections du système
immunitaire Hypersensibilité* Troubles du Anorexie métabolisme et de la Troubles de l’alimentation nutrition Diminution de l’appétit Affections Anxiété psychiatriques Insomnie
Affections du système Somnolence* État de mal épileptique*
nerveux Céphalées Convulsions
Sensations Troubles de la coordination*
vertigineuses* Nystagmus Hyperactivité psychomotrice Tremblement
Affections oculaires Diplopie Vision trouble
Affections de l’oreille Vertige et du labyrinthe
Affections Épistaxis respiratoires, thoraciques et médiastinales
Affections Nausées Douleurs abdominales hautes gastro-intestinales Vomissements Constipation
Dyspepsie Diarrhée
Affections Élévation des hépatobiliaires enzymes
hépatiques
Affections de la peau Éruption cutanée* et du tissu sous-cutané Acné Affections Mal de dos
musculo-squelettiques et systémiques
Affections des organes Oligoménorrhée de reproduction et du sein
Classe de systèmes
d’organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Troubles généraux et Fatigue Trouble de la marche*
anomalies au site d’administration
Investigations Perte de poids Lésions, intoxications Traumatisme crânien et complications liées Contusion
aux procédures * Voir rubrique 4.4.
Informations supplémentaires concernant les populations particulières
Population pédiatrique (de 1 an à moins de 4 ans) Une étude multicentrique en ouvert a été menée afin de comparer l’ajout du rufinamide à un autre MAE choisi par l’investigateur au traitement actuel par 1 à 3 MAE chez des enfants âgés de 1 an à moins de 4 ans présentant un syndrome de Lennox-Gastaut mal contrôlé. 25 patients, dont 10 étaient âgés de 1 à 2 ans, ont été exposés au rufinamide en traitement adjuvant pendant 24 semaines à une dose allant jusqu’à 45 mg/kg par jour en deux doses fractionnées. Les événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) les plus fréquemment rapportés dans le groupe de traitement par le rufinamide (survenus chez ≥ 10 % des patients) étaient : infection des voies respiratoires supérieurs et vomissements (28,0 % chacun), pneumonie et somnolence (20,0 % chacun), sinusite, otite moyenne, diarrhée, toux et pyrexie (16,0 % chacun) et bronchite, constipation, congestion nasale, éruption cutanée, irritabilité et diminution de l’appétit (12,0 % chacun). La fréquence, la nature et la sévérité de ces effets indésirables étaient comparables à celles observées chez les enfants âgés de 4 ans et plus, les adolescents et les adultes. La caractérisation de l'âge chez les patients de moins de 4 ans n’a pas été identifiée dans la base de données de sécurité limitées en raison du faible nombre de patients dans l’étude
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Après un surdosage aigu, l’estomac peut être vidé par un lavage gastrique ou par induction des vomissements. Il n’existe pas d’antidote spécifique du rufinamide. Un traitement symptomatique doit être instauré et peut comprendre une hémodialyse (voir rubrique 5.2).
L’administration répétée de 7 200 mg/jour n’a été associée à aucun signe ou symptôme majeur.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, dérivés du carboxamide, code ATC : N03AF03.
Mécanisme d’action
Le rufinamide module l’activité des canaux sodiques, en prolongeant leur état inactif. Le rufinamide est actif chez différents modèles animaux d’épilepsie.
Expérience clinique
Dans le cadre d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, Inovelon (rufinamide comprimés) a été administré à des doses allant jusqu’à 45 mg/kg/jour pendant 84 jours chez 139 patients présentant des crises d’épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (comprenant à la fois des absences atypiques et des chutes subites) mal contrôlées. Des patients de deux sexes (âgés de 4 à 30 ans) étaient éligibles s’ils présentaient les critères suivants : antécédents de différents types de crises, qui devaient inclure des absences atypiques et des chutes subites (c’est-à-dire crises toniques/atoniques ou astatiques) ; traitement concomitant par 1 à 3 médicaments antiépileptiques à dose fixe ; au moins 90 crises dans le mois précédant la période de 28 jours précédant l’entrée dans l’étude ; EGG réalisé au cours des 6 mois précédant l’entrée dans l’étude montrant un profil de complexes pointes-ondes lentes (2,5 Hz) ; poids d’au moins 18 kg ; et TDM ou IRM confirmant l’absence de lésion progressive. Toutes les crises étaient classées selon les critères de classification révisés des crises convulsives de l’International League Against Epilepsy. Comme il est difficile pour les aidants de différencier précisément les crises toniques et atoniques, le panel d’experts internationaux de neuropédiatres a convenu de regrouper ces types de crises et de les appeler crises toniques/atoniques ou « chutes subites ». De ce fait, les chutes subites étaient l’un des critères d’évaluation principaux. Une amélioration significative a été observée pour les trois critères principaux : la variation en pourcentage de la fréquence totale des crises par période de 28 jours pendant la phase d’entretien par rapport à la fréquence initiale (-35,8 % sous Inovelon versus -1,6 % sous placebo ; p = 0,0006), le nombre de crises toniques/atoniques (-42,9 % sous Inovelon versus 2,2 % sous placebo, p = 0,0002) et le score d’intensité des crises à partir de l’évaluation globale effectuée par le parent/tuteur à la fin de la phase en double aveugle (amélioration importante ou très importante chez 32,2 % des patients sous Inovelon versus 14,5 % dans le bras placebo, p = 0,0041).
De plus, Inovelon (rufinamide suspension buvable) a été administré dans une étude multicentrique en ouvert visant à comparer l’ajout du rufinamide à l’ajout d’un autre MAE choisi par l’investigateur au traitement actuel par 1 à 3 MAE chez des enfants âgés de 1 an à moins de 4 ans présentant un syndrome de Lennox-Gastaut mal contrôlé. Dans cette étude, 25 patients ont été exposés au rufinamide en traitement adjuvant pendant 24 semaines à une dose allant jusqu’à 45 mg/kg par jour en deux doses fractionnées. Au total, 12 patients ont reçu un autre MAE choisi par l’investigateur dans le groupe comparateur. L’étude visait essentiellement à évaluer la sécurité et n’avait pas la puissance suffisante pour montrer une différence dans les paramètres d’efficacité sur les crises. Le profil d’événements indésirables a été comparable à celui observé chez les patients présentant un syndrome de Lennox-Gastaut âgés de 4 ans et plus. De plus, l’étude a évalué le développement cognitif, le comportement et le développement du langage chez les patients traités par le rufinamide par rapport aux patients recevant tout autre MAE. Après 2 ans de traitement, la variation de la moyenne des moindres carrés du score total de problèmes du questionnaire Child Behaviour Checklist (CBCL) était de 53,75 pour le groupe recevant tout autre MAE et de 56,35 pour le groupe recevant le rufinamide (différence de la moyenne des MC [IC à 95 % +2,60 [-10,5 ; 15,7] ; p = 0,6928) et la différence entre traitements était de -2,776 (IC à 95 % : -13,3 ; 7,8, p = 0,5939).
Le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a démontré que la réduction de la fréquence des crises totales et des crises toniques/atoniques, l’amélioration de l’évaluation globale de l’intensité des crises et l’augmentation de la probabilité de réduction de la fréquence des crises étaient dépendantes des concentrations du rufinamide.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 6 heures après l’administration. Le pic de concentration (Cmax) et l’ASC plasmatique du rufinamide augmentent en proportions moins importantes que la dose chez des sujets sains à jeun ou non et chez les patients, probablement en raison d’une absorption limitée par la dose. Après des doses uniques, les aliments augmentent la biodisponibilité (ASC) du rufinamide d’environ 34 % et le pic de concentration plasmatique de 56 %.
La bioéquivalence d’Inovelon suspension buvable et d’Inovelon comprimés pelliculés a été démontrée.
Distribution
Dans les études in vitro, seule une faible fraction de rufinamide (34 %) était liée aux protéines sériques humaines, l’albumine représentant environ 80 % de cette liaison. Cela indique un risque minimal d’interactions médicamenteuses par déplacement à partir des sites de liaison lors de l’administration concomitante d’autres médicaments. Le rufinamide était distribué de façon homogène entre les érythrocytes et le plasma.
Biotransformation
Le rufinamide est presque exclusivement éliminé par métabolisme. La principale voie de métabolisme est l’hydrolyse du groupe carboxylamide en dérivé acide CGP 47292, pharmacologiquement inactif. Le métabolisme par le cytochrome P450 est négligeable. La formation de petites quantités de conjugués au glutathion ne peut être totalement exclue.
In vitro, la capacité du rufinamide à agir comme inhibiteur compétitif ou de par son mécanisme d’action s’est avérée faible ou négligeable pour les enzymes du P450 humain suivantes : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou CYP4A9/11-2.
Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6 à 10 heures chez les sujets sains et les patients épileptiques. Administré deux fois par jour à 12 heures d’intervalle, le rufinamide s’accumule dans la limite prédite par sa demi-vie terminale, ce qui indique que les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide sont indépendants du temps (pas d’auto-induction du métabolisme).
Dans une étude de radiomarquage chez trois volontaires sains, la molécule mère (rufinamide) a été le principal composant radioactif dans le plasma, représentant environ 80 % de la radioactivité totale, le métabolite CGP 47292 ne constituant qu’environ 15 %. L’excrétion rénale a été la voie d’élimination prédominante des substances apparentées à la substance active et représentait 84,7 % de la dose.
Linéarité/non-linéarité
La biodisponibilité du rufinamide est dose-dépendante. Lorsque la dose augmente, la biodisponibilité diminue.
Pharmacocinétique dans les populations particulières de patients
Sexe Le modèle de pharmacocinétique de population a été utilisé pour évaluer l’influence du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide. Ces évaluations indiquent que le sexe n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du rufinamide.
Insuffisance rénale Après administration d’une dose unique de 400 mg, la pharmacocinétique du rufinamide n’a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale chronique sévère par rapport aux volontaires sains. Cependant, les concentrations plasmatiques ont été réduites d’environ 30 % lorsqu’une hémodialyse a été pratiquée après l’administration de rufinamide, ce qui laisse penser que cette technique peut se révéler utile en cas de surdosage (voir rubriques 4.2 et 4.9).
Insuffisance hépatique Aucune étude n’a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Inovelon ne doit donc pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés Une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains âgés n’a pas mis en évidence de différence significative des paramètres pharmacocinétiques par rapport aux adultes plus jeunes.
Population pédiatrique (de 1 à 12 ans) La clairance du rufinamide est généralement plus faible chez les enfants que chez les adultes, cette différence étant liée à la taille corporelle, la clairance du rufinamide augmentant avec le poids corporel.
Une récente analyse pharmacocinétique de population du rufinamide conduite sur des données regroupées de 139 sujets (115 patients atteints du syndrome de Lennox Gastaut et 24 sujets sains), parmi lesquels 83 patients pédiatriques atteints du syndrome de Lennox Gastaut (dont 10 patients étaient âgés de 1 à < 2ans, 14 patients de 2 à < 4 ans, 14 patients de 4 à < 8 ans, 21 patients de 8 à < 12 ans et 24 patients de 12 à < 18 ans) indiquait que lorsque le rufinamide est administré en mg/kg/jour chez les sujets atteints du syndrome de Lennox Gastaut âgés de 1 à < 4 ans, l'exposition est comparable à celle des patients atteints de ce même syndrome et âgés de 4 ans ou plus, pour lesquels l'efficacité a été démontrée.
Aucune étude n’a été réalisée chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 1 an.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme aux doses cliniquement pertinentes.
Les toxicités observées chez le chien à des doses comparables à l’exposition humaine à la dose maximale recommandée ont été des anomalies hépatiques incluant des thrombus biliaires, une cholestase et une élévation des enzymes hépatiques considérés comme étant dus à une augmentation de la sécrétion biliaire chez cette espèce. Aucun signe de risque associé n’a été identifié dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe.
Dans les études de toxicité sur la reproduction et le développement, une diminution de la croissance fœtale et de la survie des fœtus et quelques cas de mortinatalité secondaire à la toxicité maternelle ont été observés. Cependant, aucun effet sur la morphologie et les fonctions, y compris l’apprentissage ou la mémoire, n’a été observé dans la descendance. Le rufinamide n’a pas été tératogène chez la souris, le rat ou le lapin.
Le profil de toxicité du rufinamide a été comparable à celui observé chez les animaux adultes. Chez le rat et le chien, une diminution du poids a été constatée chez les animaux adultes et juvéniles. Une toxicité hépatique modérée a été observée chez animaux adultes et juvéniles à des niveaux d’exposition inférieurs ou comparables à ceux atteints chez les patients. La réversibilité de toutes les anomalies après l’arrêt du traitement a été démontrée.
Le rufinamide n’a pas été génotoxique et n’a pas montré de potentiel carcinogène. L’effet indésirable observé chez l’animal à des expositions semblables à celles de l’homme mais non rapporté au cours des essais cliniques et qui pourrait avoir une signification clinique a été une myélofibrose dans l’étude de cancérogenèse chez la souris. Les tumeurs osseuses bénignes (ostéomes) et l’hyperostose observées chez la souris ont été considérées comme le résultat de l’activation d’un virus spécifique à la souris par les ions fluorure libérés au cours du métabolisme oxydatif du rufinamide.
En termes de potentiel immunotoxique, un petit thymus et une involution thymique ont été observés chez le chien lors d’une étude de 13 semaines, avec une réponse significative à la dose la plus élevée chez les mâles. Dans l’étude de 13 semaines, des modifications de la moelle osseuse et des organes lymphoïdes ont été décrites chez les femelles à la dose élevée, mais avec une incidence faible. Chez le rat, une aplasie médullaire et une atrophie du thymus n’ont été observées que dans l’étude de cancérogenèse.
Évaluation du risque environnemental :
Les études d’évaluation des risques pour l’environnement ont montré que le rufinamide est très persistant dans l’environnement (voir rubrique 6.6).
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Cellulose microcristalline (E460) Carmellose sodique (E466)
Acide citrique anhydre (E330) Émulsion de siméthicone à 30 % contenant : eau purifiée, huile de silicone, polysorbate 65 (E436), méthylcellulose (E461), gel de silice, polyéthylène glycol stéarate, acide sorbique (E200), acide benzoïque (E210) et acide sulfurique (E513). Poloxamère 188 Arôme orange Hydroxyéthylcellulose Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) Sorbate de potassium (E202) Parahydroxybenzoate de propyle Propylène glycol (E1520)
Sorbitol (E420) liquide (non cristallisant) Eau purifiée
6.4Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène teréphtalate orienté (o-PET) avec bouchon de sécurité enfants en polypropylène (PP) ; chaque flacon contenant 460 ml de suspension est conditionné dans une boîte en carton.
Chaque boîte contient un flacon, deux seringues graduées pour administration orale identiques et un adaptateur à pression pour flacon (PIBA). Les seringues pour administration orale sont graduées par paliers de 0,5 ml.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Préparation : l’adaptateur à pression pour flacon (PIBA) qui est fourni dans la boîte doit être inséré fermement dans le goulot du flacon avant utilisation et rester en place pendant toute la durée d’utilisation du flacon. Insérer la seringue pour administration orale dans l’adaptateur, retourner le
flacon et prélever la dose. Replacer le bouchon après chaque utilisation. Le bouchon s’adapte correctement lorsque l’adaptateur est en place.
Sonde nasogastrique (NG) : sonde en chlorure de polyvinyle (PVC) de 40 cm de longueur au maximum et de 5 Fr (1,67 mm) de diamètre. Pour garantir une posologie adéquate, après administration de la suspension buvable, la sonde d’alimentation entérale doit être rincée au moins une fois avec 1 ml d’eau. Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Ce médicament pourrait représenter un risque potentiel pour l’environnement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur (voir rubrique 5.3).
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Allemagne e-mail : medinfo_de@eisai.net
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 janvier 2007 Date de dernier renouvellement : 9 janvier 2012
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.