1Dénomination du médicament
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 150 mg/12,5 mg, comprimés pelliculés Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/12,5 mg, comprimés pelliculés Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/25 mg, comprimés pelliculés
2Composition qualitative et quantitative
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 150 mg/12,5 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/12,5 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/25 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé.
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 150 mg/12,5 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé en forme de gélule rose clair à rose. Une face est gravée avec le numéro « 93 ». L’autre face est gravée avec le numéro « 7238 ».
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/12,5 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé rond, rose clair à rose. Une face est gravée avec le numéro « 2 », l’autre face est lisse.
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/25 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé rond, rose à rose foncé. Une face est gravée avec le numéro « 3 », l’autre face est lisse.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.
Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée.
La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée :
- Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l’hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul ;
- Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par Irbésartan/Hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg.
- Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par Irbésartan/Hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg.
Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées. Si nécessaire, Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva n’est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie d’Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva n’est pas nécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique de Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva n’est nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’utilisation d’Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides)
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase L’association d’Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva à des médicaments contenant de l’aliskiren est
contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypotension - patients hypovolémiques L’association irbésartan et hydrochlorothiazide a rarement été associée à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique est susceptible de survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaires à un traitement diurétique vigoureux, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par Irbésartan/hydrochlorothiazide Teva.
Sténose de l’artère rénale – hypertension artérielle rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on ne dispose pas de données de ce type avec l'utilisation de Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva, il est probable qu’un effet similaire soit observé.
Insuffisance rénale et transplantation rénale Lorsque Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva est utilisé chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l’administration de Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques est susceptible de se produire chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Angioedème intestinal Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y compris l’irbésartan (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, l’irbésartan/hydrochlorothiazide doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en œuvre jusqu’à disparition complète des symptômes.
Insuffisance hépatique Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro- électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas d’expérience clinique avec Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de l’association Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva n’est pas recommandée.
Effets métaboliques et endocriniens Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l’occasion d’un traitement par thiazidique. L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5). Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques thiazidiques ; cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans l’association irbésartan et hydrochlorothiazide, seuls des effets minimes, voire une absence d’effet, ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.
Déséquilibre électrolytique Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. Bien qu’une hypokaliémie soit susceptible de se développer avec l’utilisation des diurétiques thiazidiques, celle-ci peut être réduite par l’association de ces diurétiques à l’irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan contenu dans Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez les patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva (voir rubrique 4.5). Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie.
Lithium L’association du lithium et Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Test anti-dopage L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament est susceptible de générer un résultat d’analyse positif aux tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.
Général
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique. Cependant, ce type de réactions est plus vraisemblable chez les patients présentant de tels antécédents. Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient durant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.
Grossesse Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic d’une grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique 4.3 et 4.6).
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé Les médicaments à base de de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).
Cancer de la peau non mélanome Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe
généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Autres antihypertenseurs L’effet antihypertenseur de Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren L’association de Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva et de médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale modérée à sévère (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) et n’est pas recommandée chez les autres patients.
Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées dans des cas d’administration concomitante du lithium avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec les associations irbésartan et hydrochlorothiazide. Par conséquent, l'association du lithium et de Irbésartan/hydrochlorothiazide Teva n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique, d’une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium sérique (par exemple, héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Une surveillance adéquate du potassium sérique est recommandée chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Médicaments dont l’effet est influencé par des perturbations de la kaliémie Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque l’Irbésartan/hydrochlorothiazide Teva est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens Lorsque des antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide
acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.
Répaglinide : L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément à la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan.
Autres informations sur les interactions de l’hydrochlorothiazide Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :
Alcool Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir ;
Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) Une adaptation posologique de l’antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4) ;
Résines : colestyramine et colestipol L’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions ; Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments ;
Corticostéroïdes, ACTH Une déplétion électrolytique, et en particulier une hypokaliémie, peut être aggravée ;
Digitaliques L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ;
Anti-inflammatoires non stéroïdiens L'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients ;
Amines pressives (par ex., noradrénaline) L'effet des amines pressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage ;
Myorelaxants non dépolarisants (par ex., tubocurarine)
L'effet des myorelaxants non dépolarisants est susceptible d’être potentialisé par l'hydrochlorothiazide ;
Médicaments de la goutte Une adaptation de la posologie des médicaments antigoutteux peut se révéler nécessaire dans la mesure où l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une augmentation du dosage du probénécide ou de la sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol ;
Sels de calcium En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats ;
Carbamazépine L'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.
Autres interactions L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre indiquée au cours du second et du troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au cours du premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques contrôlées concernant le risque avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), un risque similaire peut exister dans cette classe de médicaments. Sauf si le traitement par ARAII est considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement chez les patientes envisageant une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
L’exposition aux ARAII au cours du second et troisième trimestre de la grossesse est connue pour entrainer une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
rubrique 5.3). En cas d’exposition aux ARAII à partir du second trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie afin de vérifier la fonction rénale et le développement du crâne.
Les nouveau-nés de mères traitées par des ARAII doivent faire l’objet d’une surveillance du risque d’hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible. Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva contenant de l’hydrochlororthiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager une grossesse.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva au cours de l’allaitement, Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva au cours de l’allaitement n’est pas recommandée. Si Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possible.
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux doses entraînant les premiers signes de toxicité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur leurs propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable qu’Irbésartan/hydrochlorothiazide Teva affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement de l’hypertension.
4.8Effets indésirables
Association irbésartan/hydrochlorothiazide
Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale (1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase (1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.
La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables lors des essais cliniques contrôlés contre placebo et les déclarations spontanées Augmentation des taux sanguins
Fréquent de l'azote uréique, créatinine et
Investigations créatine kinase
Peu fréquent Baisses du potassium et du
sodium sériques
Affections cardiaques Peu fréquent Syncope, hypotension, tachycardie, œdème
Fréquent Vertiges
Affections du système nerveux Peu fréquent Vertiges orthostatiques
central Fréquence Céphalée
indéterminée
Affections de l’oreille et du Fréquence Acouphènes
labyrinthe indéterminée
Affections respiratoires, Fréquence Toux
thoraciques et médiastinales indéterminée
Fréquent Nausées/ vomissements
Affections gastro-intestinales Peu fréquent Diarrhées
Fréquence Dyspepsie, dysgeusie
indéterminée
Fréquent Miction anormale Altération de la fonction rénale
Affections du rein et des voies Fréquence incluant des cas isolés
urinaires indéterminée d'insuffisance rénale chez des
patients à risque (voir rubrique 4.4)
Affections musculo- Peu fréquent Œdème des extrémités
squelettiques, du tissu conjonctif Fréquence Arthralgie, myalgie
et des os indéterminée
Troubles du métabolisme et de Fréquence Hyperkaliémie
la nutrition indéterminée
Affections vasculaires Peu fréquent Bouffées vasomotrices
Troubles généraux et anomalies Fréquent Fatigue au site d’administration Réactions d’hypersensibilité,
Affections du système Fréquence tels que angio-œdème, rash,
immunitaire indéterminée urticaire
Affections hépatobiliaires Peu fréquent Ictère
Fréquence Hépatite, anomalie de la
indéterminée fonction hépatique
Affections des organes de Peu fréquent Dysfonctionnement sexuel,
reproduction et du sein modification de la libido
Informations complémentaires sur chaque composant : en plus des effets indésirables répertoriés ci- dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec chacun des composants peuvent être des événements indésirables Irbésartan/hydrochlorothiazide Teva. Les tableaux 2 et 3 ci-après détaillent les effets indésirables rapportés avec chacun des composants de Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva.
Tableau 2. Evénements indésirables rapportés avec l'utilisation de l'irbésartan seul
Troubles généraux et anomalies Peu Fréquent Douleur thoracique au site d’administration
Affections hématologiques et du Fréquence indéterminée anémie, thrombocytopénie système lymphatique
Troubles gastro-intestinaux Fréquence rare Angioedème intestinal
Affections du système Fréquence indéterminée Réaction anaphylactique y
immunitaire compris le choc anaphylactique
Affections du métabolisme et de Fréquence indéterminée hypoglycémie
la nutrition :
Tableau 3. Evènements indésirables (rapportés avec l'utilisation de l'hydrochlorothiazide seul
Tumeurs bénignes, malignes et Fréquence Cancer de la peau non
non précisées (y compris kystes indéterminée mélanome (carcinome
et polypes) basocellulaire et carcinome
épidermoïde) Déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie et
Investigations Fréquence hyponatrémie, voir rubrique
indéterminée 4.4), hyperuricémie, glycosurie,
hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides.
Affections cardiaques Fréquence Arythmies cardiaques indéterminée Anémie aplasique, insuffisance
Affections hématologiques et du médullaire,
système lymphatique Fréquence neutropénie/agranulocytose,
indéterminée anémie hémolytique,
leucopénie, thrombopénie
Affections du système nerveux Fréquence Vertiges, paresthésie, sensation
indéterminée de tête légère, agitation
Affections oculaires Fréquence trouble transitoire de la vision,
indéterminée xanthopsie, épanchement
choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé
Affections respiratoires, Très rare Syndrome de détresse
thoraciques et médiastinales respiratoire aiguë (SDRA) (voir
rubrique 4.4)
Fréquence Détresse respiratoire (y compris
indéterminée pneumopathie et œdème
pulmonaire) pancréatite, anorexie, diarrhée,
Affections gastro-intestinales Fréquence constipation, irritation gastrique,
indéterminée sialadénite, perte d'appétit
Affections du rein et des voies Fréquence néphrite interstitielle, altération
urinaires indéterminée de la fonction rénale
réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angéites nécrosantes (vascularite et vascularite
Affections de la peau et du tissu Fréquence cutanée), réactions de type lupus
sous-cutané indéterminée érythémateux cutané, réveil d'un
lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire
Affections musculo- Fréquence Faiblesse, spasme musculaire squelettiques, du tissu conjonctif indéterminée
et des os
Affections vasculaires Fréquence Hypotension orthostatique indéterminée
Troubles généraux et anomalies Fréquence Fièvre
au site d’administration indéterminée
Affections hépatobiliaires Fréquence ictère (ictère cholestatique intra-
indéterminée hépatique)
Affections psychiatriques Fréquence Dépression, troubles du
indéterminée sommeil
Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (en particulier les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide.
Description des effets indésirables sélectionnés Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l’association irbésartan et hydrochlorothiazide. Le patient doit être placé sous étroite surveillance ; un traitement symptomatique avec maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement.
Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par l’irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments anti-arythmiques.
L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été déterminée.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, associations Code ATC : C09D A04
Mécanisme d’action
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls.
L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être actif.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantités approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurie, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine- angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. Avec l’hydrochlorothiazide, la diurèse se produit en 2 heures, l’effet maximum se produit après quelque 4 heures et se maintient pendant environ 6-12 heures.
La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’au moins 6,1 mmHg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit.
Des données cliniques limitées (7 patients sur 22) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mmHg respectivement).
Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mmHg (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3-6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle, l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg était de 100 %, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68 % et 76 % sous irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg, lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.
Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par 25 mg d’hydrochlorothiazide seul, l’ajout de l’irbésartan a entraîné une réduction moyenne supplémentaire de PAS/PAD de 11,1/7,2 mmHg, effet placebo déduit.
L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose et devient notable en 1-2 semaines, l'effet maximal étant observé 6-8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au-delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide, un phénomène de rebond de l’hypertension n’a pas été observé, que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide.
L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
La réponse à l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide est indépendante de l’âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la tolérance de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD en position assise ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg, soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.
L’étude a recruté 58 % d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient un diabète, 34 % une hyperlipidémie, et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants à l'étude.
L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD en position assise était contrôlée (PAD en position assise < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2 %) des patients traités par l'association ont eu une PAD en position assise < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2 % des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD en position assise à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).
La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de cas de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.
Absorption
L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60 %-80 % et de 50 %-80 % pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5-2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1-2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.
Distribution
La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53-93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68 %, et son volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. À des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées ont été observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5-15 heures.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 % à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan
(approximativement 6 %). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 ; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.
Élimination
L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, environ 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique ; il est excrété dans le lait maternel.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3Données de sécurité préclinique
Irbésartan/hydrochlorothiazide
Les résultats d’études menées chez le rat et le macaque pendant une durée allant jusqu’à 6 mois ont montré que l’administration de cette association n’a ni augmenté les toxicités rapportées pour les composants pris individuellement, ni induit de nouvelles toxicités. De plus, aucun effet synergique toxicologique n’a été observé.
Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel cancérogène n’a pas été étudié chez l’animal avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide.
Les effets de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études chez l’animal. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats ayant reçu l’association irbésartan/ hydrochlorothiazide à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.
Irbésartan
Dans les études de sécurité non cliniques, des doses élevées d'irbésartan ont provoqué une réduction des constantes érythrocytaires. À des doses très élevées, des changements dégénératifs au niveau des reins (tels que néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) ont été induits chez le rat et le macaque et sont considérés comme secondaires aux effets hypotenseurs de l'irbésartan qui ont conduit à une diminution de la perfusion rénale. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. Cet effet a été considéré comme étant dû à l'action pharmacologique de l'irbésartan et comme ayant peu de pertinence clinique.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou cancérogénicité.
La fertilité et les performances de la reproduction n’ont pas été affectées dans les études menées chez le rat mâle et femelle. Les études sur l’animal avec l'irbésartan ont montré des effets toxiques transitoires (augmentation de la cavitation du pelvis rénal, hydro-uretère ou œdème sous-cutané) chez les fœtus de rats, qui ont disparu après la naissance. Chez les lapins, des avortements ou des résorptions précoces ont été notés à des doses provoquant une toxicité maternelle significative, y compris la mortalité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Les études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Hydrochlorothiazide
Il existe des données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérogène dans certains modèles expérimentaux.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Noyau du comprimé : Povidone Amidon prégélatinisé (maïs) Poloxamer 188 Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium
Pelliculage des dosages 150 mg/12.5 mg et 300 mg/12,5 mg : Hypromellose Dioxyde de titane Polyéthylène glycol 6000 (Macrogol) Polyéthylène glycol 400 (Macrogol) Oxyde de fer rouge Oxyde de fer jaune Oxyde de fer noir
Pelliculage du dosage 300 mg/25 mg : Hypromellose Dioxyde de titane Polyéthylène glycol 6000 (Macrogol) Polyéthylène glycol 400 (Macrogol) Oxyde de fer rouge Indigotine (laque aluminium de carmin indigo) Oxyde de fer noir
6.4Précautions particulières de conservation
Plaquettes thermoformées blanc opaque PVC-PVDC - Aluminium : A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Plaquettes thermoformées Aluminium - Aluminium : pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC-PVdC/Aluminium blanc opaque ou Aluminium - Aluminium. Boîtes de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées non perforées. Boîte de 50 x 1 comprimé pelliculé en dose unitaire sous plaquettes thermoformées. Boîte de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées calendaires non perforées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Pays-Bas
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 150 mg/12,5 mg, comprimés pelliculés EU/1/09/583/001-024 EU/1/09/583/073 EU/1/09/583/076
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/12,5 mg, comprimés pelliculés EU/1/09/583/025-048 EU/1/09/583/074 EU/1/09/583/077
Irbésartan/Hydrochlorothiazide Teva 300 mg/25 mg, comprimés pelliculés EU/1/09/583/049-072 EU/1/09/583/075 EU/1/09/583/078
9DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 Novembre 2009 Date de dernier renouvellement : 11 Novembre 2014
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/