Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l'ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration du ritonavir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante » ci-dessous). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains médicaments (par exemple phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites dans les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.

Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet

Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Tableau 3. Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase

  Médicament          Dose du médicament             Dose de             Médicament         ASC        Cmin
 co-administré         co-administré (mg)         Ritonavir (mg)            évalué
 Atazanavir         300 /24 h                    100 /24 h                Atazanavir     ↑ 86 %        ↑ x 11
                                                                         Atazanavir1     ↑x2           ↑x3à7

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de traitement antirétroviral. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP de l’atazanavir.

Darunavir 600, unique 100 / 12 h Darunavir ↑ x 14 Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du darunavir.

Fosamprénavir 700 /12 h 100 /12 h Amprénavir ↑ x 2,4 ↑ x 11 Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir) par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le fosamprénavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du fosamprénavir.

   Médicament        Dose du médicament                Dose de          Médicament           ASC         Cmin
  co-administré       co-administré (mg)            Ritonavir (mg)           évalué
 Indinavir         800 /12 h                       100 /12 h               Indinavir2     ↑ 178 %        ND
                                                                           Ritonavir      ↑ 72 %         ND

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’indinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d’administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg deux fois par jour), la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré.

Nelfinavir 1250 /12 h 100 /12 h Nelfinavir ↑ 20 à ND 39 % Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.

 Tipranavir        500 /12 h                       200 /12 h               Tipranavir     x 11           x 29
                                                                           Ritonavir      ↓ 40 %         ND

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l’efficacité de l’association. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tipranavir. ND : Non déterminée 1. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par jour en monothérapie. 2. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par jour en monothérapie.

Tableau 4. Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase

 Médicament       Dose du                  Dose de           Médicament        ASC                    Cmin
 co-administré    médicament co-           Ritonavir         évalué
                  administré (mg)          (mg)
 Maraviroc         100 /12 h                100 /12 h          Maraviroc             ↑ 161 %          ↑ 28 %

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du maraviroc.

Raltégravir 400 dose unique 100 /12 h Raltégravir ↓ 16 % ↓1% L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des concentrations de raltégravir.

Tableau 5. Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

 Médicament co-administré               Dose du           Dose de            Effet sur le     Effet sur le
                                        médicament        ritonavir (mg) médicament           médicament
                                        co-administré                        co-administré co-administré
                                        (mg)                                 ASC              Cmax

Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques

Alfuzosine La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament co-administré   Dose du          Dose de        Effet sur le         Effet sur le
                           médicament       ritonavir (mg) médicament           médicament
                           co-administré                   co-administré        co-administré
                           (mg)                            ASC                  Cmax

Dérivés des amphétamines

Amphétamine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de l’amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante avec des doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4).

Analgésiques

Buprénorphine              16/24 h           100/12 h            ↑ 57 %            ↑ 77 %
Norbuprénorphine                                                 ↑ 33 %            ↑ 108 %
Métabolites glucuronidés                                         ↔                 ↔

Les augmentations des concentrations plasmatiques de buprénorphine et de son métabolite actif n’ont pas entraîné de modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population de patients tolérants aux opiacés. L’ajustement posologique de buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être nécessaire en cas de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé en association avec un autre inhibiteur de protéase et la buprénorphine, il est nécessaire de se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie.

Péthidine, propoxyphène La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de norpéthidine et de propoxyphène, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fentanyl Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut, par conséquent, entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables (dépression respiratoire notamment) est recommandée en cas d’administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.

Méthadone1 5, dose unique 500 /12 h ↓ 36 % ↓ 38 % Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en raison de l’induction d’une glycuronidation. Des adaptations de la posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient à la méthadone.

Morphine Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de l’induction d’une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Anti-angineux

Ranolazine Du fait de l’inhibition des CYP3A par le ritonavir, les concentrations de ranolazine peuvent augmenter. L’administration concomitante avec la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament co-administré              Dose du           Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                                      médicament        ritonavir (mg) médicament            médicament
                                      co-administré                    co-administré         co-administré
                                      (mg)                             ASC                   Cmax

Antiarythmiques

Amiodarone, bépridil, dronédarone,    L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
encaïnide, flécaïnide, propafénone,   concentrations plasmatiques d’amiodarone, de bépridil, de
quinidine                             dronédarone, d’encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de

quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Digoxine 0,5 dose IV 300 /12 h, 3 j ↑ 86 % ND unique

0,4 dose orale 200 /12 h, 13 j ↑ 22 % ↔ unique Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, du mécanisme d’efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine P. L’augmentation des concentrations de la digoxine observée chez les patients recevant du ritonavir peut diminuer au cours du temps avec le développement de l’induction (voir rubrique 4.4).

Antiasthmatiques

Théophylline1 3 mg/kg /8 h 500 /12 h ↓ 43 % ↓ 32 % Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, en raison de l’induction du CYP1A2.

Agents anticancéreux et inhibiteurs de kinases

Afatinib                              20 mg, dose         200/12 h/1 h        ↑ 48 %           ↑ 39 %
                                      unique              avant
                                      40 mg, dose         200/12 h/ co-       ↑ 19 %           ↑4%
                                      unique              administré
                                      40 mg, dose         200/12 h/6 h        ↑ 11 %           ↑5%
                                      unique              après

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et de la Cmax dépend du moment de l’administration du ritonavir. Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration d’afatinib et de ritonavir (se reporter au RCP de l’afatinib). Surveiller les EI liés à l’afatinib.

Abémaciclib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

L’administration concomitante d’abémaciclib et du ritonavir doit être évitée. Si la co-administration ne peut être évitée, se reporter au RCP de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib.

Médicament co-administré             Dose du            Dose de            Effet sur le      Effet sur le
                                     médicament         ritonavir (mg) médicament            médicament
                                     co-administré                         co-administré co-administré
                                     (mg)                                  ASC               Cmax
Apalutamide                           L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce

qui peut entraîner une diminution de l’exposition au ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner des événements indésirables graves, notamment des convulsions.

L’utilisation concomitante de ritonavir et d’apalutamide n’est pas recommandée.

Céritinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib et de ritonavir. Se reporter au RCP du céritinib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés au céritinib.

Dasatinib, nilotinib, vincristine,   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
vinblastine                          d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut

entraîner une incidence accrue des effets indésirables.

Encorafénib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT. L’administration concomitante d’encorafénib et de ritonavir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du patient.

Fostamatinib La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de la dose si de tels événements surviennent.

Ibrutinib Les concentrations sériques d’ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui entraîne un risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse tumorale. L’administration concomitante d’ibrutinib et du ritonavir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduire la dose d’ibrutinib à 140 mg et surveiller étroitement le patient quant à sa toxicité.

Nératinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

L’utilisation concomitante de nératinib avec le ritanovir est contre- indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, incluant une hépatotoxicité (voir rubrique 4.3).

Médicament co-administré   Dose du           Dose de            Effet sur le       Effet sur le
                           médicament        ritonavir (mg) médicament             médicament
                           co-administré                        co-administré co-administré
                           (mg)                                 ASC                Cmax
Vénétoclax                  Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de

l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entrainant une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se reporter au RCP du vénétoclax).

Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inibiteurs puissants du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions posologiques). Anticoagulants

Dabigatran étexilate       Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
Edoxaban                   l’inhibition de la P-pg par ritonavir. Une surveillance clinique et/ou

une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD) doivent être envisagées lorsqu’un AOD transporté par la P-pg mais non métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et l’édoxaban, est co-administré avec ritonavir.

Rivaroxaban 10, dose 600 /12 h ↑153 % ↑ 55 % unique L’inhibition des CYP3A et P-gp induit une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’utilisation de ritonavir n’est pas recommandée chez des patients recevant du rivaroxaban.

Vorapaxar Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. La co-administration de vorapaxar et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du vorapaxar).

Warfarine                  5, dose unique    400 /12 h
S-warfarine                                                     ↑9%              ↓9%
R-warfarine                                                     ↓ 33 %           ↔

L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des concentrations de R-warfarine, alors qu’il n’est observé qu’un faible effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d’administration concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de R-warfarine peut provoquer une réduction de l’anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller l’I.N.R. (International Normalised Ratio) en cas d’association de warfarine et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Anticonvulsivants

Carbamazépine Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir.

Médicament co-administré                 Dose du           Dose de           Effet sur le      Effet sur le
                                         médicament        ritonavir (mg) médicament           médicament
                                         co-administré                       co-administré co-administré
                                         (mg)                                ASC               Cmax
Acide valproïque, lamotrigine,            Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
phénytoïne                                ou à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et

une glucuronoconjugaison, il peut donc diminuer les concentrations plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des concentrations sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.

Antidépresseurs

Amitriptyline, fluoxétine, imipramine,   Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
nortriptyline, paroxétine, sertraline    CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations

d’imipramine, d’amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

Désipramine 100 dose orale 500 /12 h ↑ 145 % ↑ 22 % unique L’ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de désipramine est recommandée en cas d’administration concomitante avec le ritonavir à doses thérapeutiques.

Trazodone 50, dose 200 /12 h ↑ x 2,4 ↑ 34 % unique Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à la trazodone a été observée en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Si la trazodone est co- administrée avec le ritonavir, l’association doit être utilisée avec prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.

Antigoutteux

Colchicine Une augmentation des concentrations de colchicine est attendue en cas de co-administration avec le ritonavir. Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et du ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp) en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se reporter au RCP de la colchicine.

Antihistaminiques

Astémizole, terfénadine L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fexofénadine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme d’efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le développement d’une induction.

Médicament co-administré               Dose du            Dose de            Effet sur le      Effet sur le
                                       médicament         ritonavir (mg) médicament            médicament
                                       co-administré                         co-administré co-administré
                                       (mg)                                  ASC               Cmax
Loratadine                              Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme

potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de loratadine et de ritonavir.

Anti-infectieux

Acide fusidique Les concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante, cette association est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifabutine1                            150 par jour       500 /12 h         ↑x4                ↑ x 2,5
Métabolite 25-O-desacétyl rifabutine                                        ↑ x 38             ↑ x 16

Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut être indiquée avec certains IP lorsqu’ils sont co-administrés avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour des recommandations spécifiques, se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les recommandations officielles pour le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être prises en considération.

Rifampicine Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir, des données limitées indiquent qu’en cas de co-administration de doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la rifampicine, l’effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d’effet clinique pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d’un traitement à forte dose de ritonavir. L’effet du ritonavir sur la rifampicine n’est pas connu.

Voriconazole

200 /12 h 100 /12 h ↓ 39 % ↓ 24 % L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.

Atovaquone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de l’atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d’administration concomitante d’atovaquone et de ritonavir.

Médicament co-administré           Dose du             Dose de           Effet sur le       Effet sur le
                                   médicament          ritonavir (mg) médicament            médicament
                                   co-administré                         co-administré co-administré
                                   (mg)                                  ASC                Cmax
Bédaquiline                         Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.

Dans une étude d’interaction de la bédaquiline en dose unique et du lopinavir/ritonavir en doses multiples, l’ASC de la bédaquiline a été augmentée de 22 %. Cette augmentation est probablement due au ritonavir et un effet plus prononcé peut être observé lors d’une co- administration prolongée. En raison du risque d’effets indésirables liés à la bédaquiline, la co-administration doit être évitée. Si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de la bédaquiline et du ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP de la bédaquiline).

Clarithromycine                    500 /12 h          200 /8 h          ↑ 77 %              ↑ 31 %
Métabolite 14-OH clarithromycine                                        ↓ 100 %             ↓ 99 %

Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Délamanide Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul. Dans une étude d’interaction du délamanide 100 mg deux fois par jour et du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, menée chez des volontaires sains, l’exposition au métabolite du délamanide, le DM-6705, a été augmentée de 30 %. En raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du délamanide).

Erythromycine, itraconazole Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques d’érythromycine et d’itraconazole. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

Kétoconazole 200 par jour 500 /12 h ↑ x 3,4 ↑ 55 % Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. Etant donné l’incidence accrue d’effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du kétoconazole doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Médicament co-administré                  Dose du             Dose de           Effet sur le      Effet sur le
                                          médicament          ritonavir (mg) médicament           médicament
                                          co-administré                         co-administré co-administré
                                          (mg)                                  ASC               Cmax
Sulfaméthoxazole/Triméthoprime2            800/160, dose       500 /12 h         ↓ 20 % / ↑       ↔
                                           unique                                20 %

Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d’administration concomitante de ritonavir.

Antipsychotiques/Neuroleptiques

Clozapine, pimozide L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Halopéridol, rispéridone, thioridazine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques.

Lurasidone En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de lurasidone peuvent augmenter. L’administration concomitante avec la lurasidone est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Quétiapine En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de quétiapine peuvent augmenter. L’administration concomitante de ritonavir et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine (voir rubrique 4.3).

Bêta-2 agonistes (longue durée d’action)

Salmétérol Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques de salmétérol. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas recommandée.

Inhibiteurs calciques

Amlodipine, diltiazem, nifédipine Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

Antagonistes de l’endothéline

Bosentan La co-administration de bosentan et de ritonavir peut augmenter la concentration maximale (Cmax) du bosentan à l’état d’équilibre et l’aire sous la courbe (ASC).

Riociguat Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-pg par le ritonavir. La co- administration de riociguat et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du riociguat).

Médicament co-administré                    Dose du          Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                                            médicament       ritonavir (mg) médicament            médicament
                                            co-administré                   co-administré         co-administré
                                            (mg)                            ASC                   Cmax

Dérivés de l'ergot de seigle

Dihydroergotamine, ergonovine,              L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
ergotamine, méthylergonovine                concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle, elle est

donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Stimulants de la motilité digestive

Cisapride L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiviraux à action directe contre le VHC

Glécaprevir/pibrentasvir Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la glycoprotéine P, de la BCRP et de l’OATP1B par le ritonavir.

L’administration concomitante de glécaprevir/pibrentasvir avec du ritonavir n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’élévation des ALAT associée à l’augmentation d’exposition du glécaprévir. Inhibiteurs de protéase du VHC

Siméprévir 200 /jour 100 /12 h ↑ 7,2 fois ↑ 4,7 fois Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques du siméprévir par inhibition du CYP3A4. Il n’est pas recommandé de co-administrer le ritonavir avec le siméprévir.

Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase

Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,   Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est
pravastatine, rosuvastatine, simvastatine   fortement dépendant de l’isoforme CYP3A, comme la lovastatine et

la simvastatine, sont susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées lorsqu’ils sont administrés avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. L’augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le métabolisme de l’atorvastatine est moins dépendant de l’isoforme CYP3A. Alors que l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont donc pas attendues. Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.

Médicament co-administré               Dose du          Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                                       médicament       ritonavir (mg) médicament            médicament
                                       co-administré                   co-administré         co-administré
                                       (mg)                            ASC                   Cmax

Contraceptifs hormonaux

Éthinylestradiol 50 µg, dose 500 /12 h ↓ 40 % ↓ 32 % unique Etant donné les réductions des concentrations de l’éthinylestradiol, des méthodes barrières ou d’autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées en cas d’administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le cycle menstruel et diminuer l’efficacité des contraceptifs contenant de l’estradiol (voir rubrique 4.4).

Immunosuppresseurs

Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou de l’évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

Agents modificateurs des lipides

Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition d’un facteur 27 environ. Augmentation attendue des concentrations de lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par ritonavir L’utilisation concomitante de ritonavir et de lomitapide est contre- indiquée (voir le RCP du lomitapide) (voir rubrique 4.3). Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)

Avanafil 50, dose 600 /12 h ↑ x 13 ↑ x 2,4 unique L’utilisation concomitante d’avanafil avec le ritonavir est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Sildénafil 100, dose 500 /12 h ↑ x 11 ↑x4 unique L’utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des troubles de l’érection et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également rubrique 4.4). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament co-administré            Dose du            Dose de            Effet sur le      Effet sur le
                                    médicament         ritonavir (mg) médicament            médicament
                                    co-administré                         co-administré co-administré
                                    (mg)                                  ASC               Cmax
Tadalafil                            20, dose           200 /12 h          ↑ 124 %           ↔

unique L’utilisation concomitante de tadalafil dans le traitement des troubles de l’érection avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil toutes les 72 heures, et être accompagnée d'une surveillance renforcée des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Lorsque le tadalafil est administré avec le ritonavir chez des patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire, se reporter au RCP du tadalafil.

Vardénafil 5, dose unique 600 /12 h ↑ x 49 ↑ x 13 L’utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Sédatifs/Hypnotiques

Clorazépate, diazépam, estazolam,   L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
flurazépam, midazolam oral et       concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de
parentéral                          l’estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir

rubrique 4.3). Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co- administration avec le ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée sur la co- administration de ritonavir avec les benzodiazépines. D’après les données obtenues avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, le ritonavir ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration du ritonavir et du midazolam par voie parentérale. Les données sur l’utilisation concomitante de midazolam administré par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3 à 4 fois leur valeur. Si le ritonavir est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

Triazolam 0,125, dose 200, 4 doses ↑ > x 20 ↑ 87 % unique L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament co-administré   Dose du           Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                           médicament        ritonavir (mg) médicament            médicament
                           co-administré                    co-administré         co-administré
                           (mg)                             ASC                   Cmax
Péthidine                   50, dose orale    500 /12 h      ↓ 62 %                ↓ 59 %

unique

Métabolite norpéthidine ↑ 47 % ↑ 87 % L’utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l’augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et est un stimulant du système nerveux central. Des concentrations élevées de norpéthidine peuvent augmenter le risque d’effets sur le SNC (par exemple convulsions), voir rubrique 4.3.

Alprazolam 1, dose unique 200 /12 h, ↑ x 2,5 ↔ 2 jours

500 /12, h ↓ 12 % ↓ 16 % 10 jours Le métabolisme de l’alprazolam a été inhibé après l’introduction du ritonavir. Après 10 jours d’administration de ritonavir, aucun effet inhibiteur de ce dernier n’a été observé. La prudence est recommandée pendant les premiers jours en cas d’administration concomitante d’alprazolam et de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant l’apparition de l’induction du métabolisme de l’alprazolam.

Buspirone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de buspirone et de ritonavir.

Somnifères

Zolpidem 5 200, 4 doses ↑ 28 % ↑ 22 % Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant étroitement le risque de majoration de l’effet sédatif.

Sevrage tabagique

Bupropion                  150                100 /12 h         ↓ 22 %            ↓ 21 %
                           150                600 /12 h         ↓ 66 %            ↓ 62 %

Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6. L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6 a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec l’administration à long terme du ritonavir, il n’y a pas eu d’interaction significative avec le bupropion après administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l’instauration de la co-administration du ritonavir.

 Médicament co-administré                  Dose du            Dose de        Effet sur le            Effet sur le
                                           médicament         ritonavir (mg) médicament              médicament
                                           co-administré                     co-administré           co-administré
                                           (mg)                              ASC                     Cmax

Stéroïdes

 Propionate de fluticasone, budésonide,    Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome
 triamcinolone par voies inhalée, nasale   de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une
 ou injectable                             diminution de 86 % des taux de cortisol plasmatique a été observée

dans l’étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l’administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométhasone) devra être envisagée et s’accompagner d’une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.

Dexaméthasone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.

Prednisolone 20 200 /12 h ↑ 28 % ↑9% Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de prednisolone et de ritonavir. L’ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37 et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de ritonavir.

Traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne

Lévothyroxine Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par ritonavir. ND : Non déterminée 1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles 2. Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le triméthoprime.

Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l’administration concomitante de ritonavir et de disopyramide, de mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d’une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.

En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons protéiques des médicaments associés.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 (oméprazole et ranitidine par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de protéase co-administrés. Pour des informations spécifiques sur les effets de l’administration concomitante d’anti-acides, se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les études d’interactions menées avec des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l’administration concomitante d’oméprazole ou de ranitidine n’a pas d’effet significatif sur l’efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique malgré une légère modification de l’exposition (de l’ordre de 6 % à 18 %).

Grossesse

Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Ritonavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.

Allaitement

Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.

Il n’y a pas d’information concernant les effets du ritonavir sur l’enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d’une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et (3) d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par ritonavir.

Fertilité

Aucune donnée clinique de l'effet du ritonavir sur la fertilité humaine n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges sont un effet indésirable connu qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Symptômes

L'expérience chez l'Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours des études cliniques, un patient a pris 1 500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.

Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.

Conduite à tenir

Il n'y a pas d'antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d'une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l'administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE03.

La potentialisation de la pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l’inhibiteur de protéase co-administré et à l’impact de l’inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L’inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co- administrés est atteinte le plus fréquemment avec des doses de ritonavir de 100 mg à 200 mg par jour et dépend de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.

Pour plus d’informations concernant l’effet du ritonavir sur le métabolisme de l’inhibiteur de protéase co-administré, voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré concerné.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de12 heures au 3ème jour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3ème jour, l’exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l’état d’équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Résistance

Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.

La diminution de l’activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L’accumulation d’autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s’accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le RCP des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.

Données pharmacodynamiques cliniques

Le ritonavir a été initialement développé et autorisé avec une dose quotidienne maximale de 1 200 mg par jour comme agent antirétroviral en monothérapie. Les directives thérapeutiques actuelles recommandent d’utiliser le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase à des doses quotidiennes plus faibles, et il est le plus fréquemment utilisé à des doses de 100 à 200 mg/jour. Le RCP des inhibiteurs de protéase co-administrés décrit le développement clinique de l’utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique.

Population pédiatrique Dans une étude clinique en ouvert réalisée en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d’ARN en faveur d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.

Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies /ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l’âge des patients.

Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans

les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m2, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.

Absorption

Le ritonavir n’ayant pas de formulation parentérale, l’absorption et la biodisponibilité absolue n'ont pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d'une étude à doses multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples, l'accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l'induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L’élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.

Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous. Après administration unique d’un comprimé de 100 mg, les concentrations plasmatiques du ritonavir sont comparables à celles observées avec la capsule molle de 100 mg administrée avec un repas.

Tableau 7. Doses de ritonavir étudiées

                       100 mg une          100 mg deux            200 mg une        200 mg deux
                       fois par jour       fois par jour1 fois par jour     fois par jour
 Cmax (µg/ml)           0,84 ± 0,39             0,89                3,4 ± 1,3         4,5 ± 1,3
 Cmin (µg/ml)           0,08 ± 0,04             0,22               0,16 ± 0,10        0,6 ± 0,2
 ASC12 ou 24             6,6 ± 2,4              6,2                20,0 ± 5,6       21,92 ± 6,48

(µg•h/ml)

 t½ (h)                     ~5                   ~5                    ~4                 ~8
 Cl/F (l/h)              17,2 ± 6,6             16,1               10,8 ± 3,1         10,0 ± 3,2

1 Valeurs exprimées en moyennes géométriques. Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous les groupes étudiés.

L’interaction pharmacocinétique entre le rinotavir et l’indinavir a été évaluée dans 5 groupes de volontaires adultes sains dans une étude ouverte randomisée, à doses multiples. À l’état d’équilibre, le ritonavir a augmenté la concentration plasmatique d’indinavir avec une aire sous la courbe (ASC) augmentée jusqu’à 475 % et une concentration maximale (Cmax) augmentée jusqu’à 110 %.

Dans une étude visant à évaluer l’interaction pharmacocinétique entre le ritonavir et le saquinavir chez des volontaires sains dans 6 groupes d’une étude croisée à dose unique, la co-administration de ritonavir et de saquinavir a entraîné une multiplication par > 50 de l’ASC et une multiplication par 22 de la Cmax du saquinavir.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale

La prise d’aliments diminue légèrement la biodisponibilité du comprimé de ritonavir. L’administration d’une dose unique de 100 mg de comprimé de ritonavir avec un repas lipidique modéré (857 kcal, 31 % de calories d’origine lipidique) ou avec un repas hyperlipidique (907 kcal, 52 % de calories d’origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne de 20-23 % de l’ASC et de la Cmax du ritonavir.

Distribution

Le volume apparent de distribution (VB/F) de ritonavir est d'environ 20 - 40 l après administration d'une dose unique de 600 mg. Environ 98 - 99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma

humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations allant de 1,0 à 100 μg/ml. Le ritonavir se lie à l'alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l'albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.

Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (14C) chez les rats ont montré que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d'environ 1 dans les ganglions lymphatiques du rat suggère que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du ritonavir dans le cerveau est minime.

Biotransformation

Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par l’isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite de l'oxydation de l'isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l’ASC du métabolite M-2 est égale environ à 3 % de l’ASC de la molécule mère.

De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres composants métabolisés par le CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique 4.5).

Élimination

Les études effectuées chez l'homme avec du ritonavir marqué ont montré que l'élimination du ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que l’élimination rénale n’était pas la voie d’élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux observations des études animales.

Populations particulières

Aucune différence significative au niveau de l'ASC ou de la Cmax n'a été constatée entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont montré aucune corrélation statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle. Chez les patients âgés de 50 à 70 ans, l’exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l’absence d’autres inhibiteurs de protéase, est similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.

Patients insuffisants hépatiques Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) ainsi qu’à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh, 400 mg deux fois par jour) : l’exposition au ritonavir après normalisation de la dose n’était pas significativement différente entre les deux groupes.

Patients insuffisants rénaux La pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale du ritonavir est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Population pédiatrique La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m2 deux fois par jour à 400 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m2 deux fois par

jour chez les patients enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients enfants de plus de 2 ans que chez les adultes.

La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) diminuait avec l’âge avec des valeurs médianes de 9,0 L/h/m2 chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 L/h/m2 chez les enfants de 3 à 6 mois et 4,4 L/h/m2 chez les enfants de 6 à 24 mois.

Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d'identifier les principaux organes cibles tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques impliquaient des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnées d'une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l'épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le ritonavir mais n'ont pas été observées chez le chien. L'analyse ultrastructurale suggère que ces altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les études cliniques n'ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l'Homme. Toutes les modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques effectuées chez l'Homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n'ont révélé aucune altération clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l'inflammation chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies spontanées spécifiques à l'espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n'a été observée au cours des études cliniques.

Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids fœtal, retard d’ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies de développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids fœtal) se sont produites à des doses materno-toxiques.

Le ritonavir ne s'est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (Ames utilisant S. typhimurium et E. coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur la souris et aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains).

Des études de cancérogénèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.

Sans objet.

2 ans. Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) : utiliser dans les 45 jours après la première ouverture.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène avec opercule d'étanchéité en aluminium scellé par induction et un déshydratant.

Tailles de conditionnement : 30, 90, 100 et conditionnement multiple de 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Plaquette OPA/aluminium/PVC-aluminium de 30 et 90 comprimés. Plaquette perforée OPA/aluminium/PVC-aluminium de 30 x 1 et 90 x 1 comprimés (doses unitaires).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlande

EU/1/17/1242/001 EU/1/17/1242/002 EU/1/17/1242/003 EU/1/17/1242/004 EU/1/17/1242/005 EU/1/17/1242/006 EU/1/17/1242/007 EU/1/17/1242/008

L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 10 Novembre 2017 Date du dernier renouvellement :

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.