1Dénomination du médicament
Apexelsin 5 mg/mL poudre pour dispersion pour perfusion.
2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon contient 100 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.
Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour dispersion pour perfusion. La dispersion reconstituée a un pH compris entre 6,0 et 7,5 et une osmolalité de 300 à 360 mOsm/kg. Le produit est poudre lyophilisée compacte à fine, de couleur blanche tirant sur le jaune.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Apexelsin est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, chez les patients adultes en échec du traitement de première ligne du cancer métastasé, et pour qui le traitement standard incluant une anthracycline n’est pas indiqué (voir rubrique 4.4).
Apexelsin en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne de l’adénocarcinome du pancréas métastatique chez les patients adultes.
Apexelsin en association avec le carboplatine est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.
4.2Posologie et mode d'administration
Apexelsin ne doit être administré que sous la responsabilité d’un oncologue qualifié au sein d’une unité spécialisée dans l’administration d’agents cytotoxiques. Il ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de paclitaxel ou être utiliser à leur place.
Posologie
Cancer du sein La dose recommandée d’Apexelsin est de 260 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
Adaptations de la dose au cours du traitement du cancer du sein Les patients présentant une neutropénie sévère (taux de neutrophiles < 500/mm3 pendant au moins une semaine) ou d’une neuropathie sensitive sévère au cours du traitement par Apexelsin devront recevoir une dose réduite à 220 mg/m2 pour la suite du traitement. Suite à la récidive d’une neutropénie sévère ou d’une neuropathie sensitive sévère, la dose sera à nouveau réduite à 180 mg/m2. Apexelsin ne doit
pas être administré avant que le taux de neutrophiles ne redevienne > 1 500/mm3. Pour les neuropathies sensitives de grade 3, le traitement sera suspendu jusqu’à ce que la neuropathie régresse au grade 1 ou 2, et la dose administrée sera réduite pour l’ensemble des cures suivantes.
Adénocarcinome du pancréas La dose recommandée d’Apexelsin en association avec la gemcitabine est de 125 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose concomitante recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes immédiatement après la fin de l’administration d’Apexelsin les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Adaptations de la dose au cours du traitement de l’adénocarcinome du pancréas
Tableau 1 : Réductions de doses chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas Dose de gemcitabine
Palier de dose Dose d’Apexelsin (mg/m2) (mg/m2)
Pleine dose 125 1 000 re
1 réduction de dose 100 800 2e réduction de dose 75 600
Si une réduction supplémentaire
Arrêter le traitement Arrêter le traitement de la dose est nécessaire
Tableau 2 : Modifications de doses en cas de neutropénie et/ou de thrombopénie au début d’un cycle ou pendant un cycle chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas
Jour du Taux de PNN Taux de plaquettes Dose Dose de cycle (cellules/mm3) (cellules/mm3) d’Apexelsin gemcitabine
Différer le traitement jusqu’à la
Jour 1 < 1 500 OU < 100 000 récupération ≥ 50 000 mais
Jour 8 ≥ 500 mais < 1 000 OU Réduire les doses d’un palier < 75 000
< 500 OU < 50 000 Interrompre le traitement Jour 15 : Si les doses du jour 8 ont été administrées sans modification : Traiter aux doses du jour 8 puis administrer des facteurs de
≥ 50 000 mais croissance leucocytaire Jour 15 ≥ 500 mais < 1 000 OU
< 75 000 OU Réduire les doses du jour 8 d’un palier
< 500 OU < 50 000 Interrompre le traitement Jour 15 : Si les doses du jour 8 ont été réduites : Revenir aux doses du jour 1 puis administrer des facteurs de
Jour 15 ≥ 1 000 ET ≥ 75 000 croissance leucocytaire OU Traiter aux doses du jour 8 Traiter aux doses du jour 8 puis administrer des facteurs de
≥ 50 000 mais croissance leucocytaire ≥ 500 mais < 1 000 OU
< 75 000 OU Réduire les doses du jour 8 d’un palier
< 500 OU < 50 000 Interrompre le traitement
Jour du Taux de PNN Taux de plaquettes Dose Dose de cycle (cellules/mm3) (cellules/mm3) d’Apexelsin gemcitabine
Jour 15 : Si l’administration du traitement a été suspendue le jour 8 : Revenir aux doses du jour 1 puis administrer des facteurs de
Jour 15 ≥ 1 000 ET ≥ 75 000 croissance leucocytaire OU Réduire les doses du jour 1 d’un palier Réduire d’un palier de dose puis administrer des facteurs de
≥ 50 000 mais croissance leucocytaire ≥ 500 mais < 1 000 OU
< 75 000 OU Réduire les doses du jour 1 de deux paliers
< 500 OU < 50 000 Interrompre le traitement Abréviation : PNN = polynucléaires neutrophiles
Tableau 3 : Modifications de doses en cas d’autres effets indésirables chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas
Effet indésirable (EI) Dose d’Apexelsin Dose de gemcitabine
Interrompre le traitement jusqu’à résolution de la fièvre et taux de Neutropénie fébrile : PNN ≥ 1 500 ; reprendre le traitement au palier de dose grade 3 ou 4 immédiatement inférieura
Interrompre le traitement jusqu’à Neuropathie régression au grade ≤ 1 ;
périphérique : Traiter à la même dose reprendre le traitement au palier grade 3 ou 4 de dose immédiatement inférieura
Toxicité cutanée : Diminuer au palier de dose immédiatement inférieura ; si l’EI persiste,
grade 2 ou 3 arrêter le traitement
Toxicité
gastrointestinale : Interrompre le traitement jusqu’à régression au grade ≤ 1 ; reprendre
Mucite ou diarrhée de le traitement au palier de dose immédiatement inférieura
grade 3 a Voir le tableau 1 pour les réductions de doses.
Cancer bronchique non à petites cellules La dose recommandée d’Apexelsin est de 100 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de carboplatine est AUC = 6 mg•min/mL, seulement le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, immédiatement après la fin de l’administration d’Apexelsin.
Adaptations de la dose au cours du traitement du cancer bronchique non à petites cellules Apexelsin ne doit être administré le jour 1 d’un cycle que si le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) est ≥ 1 500 /mm3 et le taux de plaquettes ≥ 100 000 /mm3. Pour chaque administration hebdomadaire ultérieure d’Apexelsin, les patients doivent avoir un taux de PNN ≥ 500/mm3 et un taux de plaquettes > 50 000/mm3 sinon le traitement doit être suspendu jusqu’à la récupération. Après récupération des taux, reprendre le traitement la semaine suivante conformément aux critères présentés dans le tableau 4. La dose suivante ne doit être réduite que si les critères présentés dans le tableau 4 sont remplis.
Tableau 4 : Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules
Toxicité hématologique Survenue Dose Dose de carboplatine d’Apexelsin (AUC mg•min/mL) 1 (mg/m2) 1
Nadir des PNN < 500/mm3 avec fièvre Première 75 4,5 neutropénique > 38 °C
OU Deuxième 50 3,0 Report du prochain cycle en raison d’une neutropénie persistante2 (Nadir
des PNN < 1 500/mm3) Troisième Arrêter le traitement OU
Nadir des PNN < 500/mm3 pendant > 1 semaine
Première 75 4.5 Nadir des plaquettes < 50 000/mm3
Deuxième Arrêter le traitement 1 Le jour 1 du cycle de 21 jours, réduire simultanément les doses d’Apexelsin et de carboplatine. Le jour 8 ou le jour 15 du
cycle de 21 jours, réduire la dose d’Apexelsin ; réduire la dose de carboplatine lors du cycle suivant. 2 Pendant 7 jours au maximum après la dose programmée du jour 1 du prochain cycle.
En cas de toxicité cutanée de grade 2 ou 3, de diarrhée de grade 3 ou de mucite de grade 3, interrompre le traitement jusqu’à la régression de la toxicité à un grade ≤ 1, puis reprendre le traitement conformément aux recommandations figurant dans le tableau 5. En cas de neuropathie périphérique de grade ≥ 3, interrompre le traitement jusqu’à la régression de la neuropathie à un grade ≤ 1. Le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement inférieur lors des cycles suivants, conformément aux recommandations figurant dans le tableau 5. Pour toute autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, interrompre le traitement jusqu’à la régression de la toxicité à un grade ≤ 2, puis reprendre le traitement conformément aux recommandations figurant dans le tableau 5.
Tableau 5 : Réductions de dose en cas de toxicités non hématologiques chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules
Toxicité non hématologique Survenue Dose Dose de
d’Apexelsin carboplatine
(mg/m2) 1 (AUC mg•min/mL) 1
Toxicité cutanée de grade 2 ou 3 Première 75 4,5
Diarrhée de grade 3
Mucite de grade 3 Deuxième 50 3,0 Neuropathie périphérique de grade ≥ 3
Toute autre toxicité non hématologique Troisième Arrêter le traitement de grade 3 ou 4
Toxicité cutanée, diarrhée ou mucite de Première Arrêter le traitement grade 4 1 Le jour 1 du cycle de 21 jours, réduire simultanément les doses d’Apexelsin et de carboplatine. Le jour 8 ou le jour 15 du
cycle de 21 jours, réduire la dose d’Apexelsin ; réduire la dose de carboplatine lors du cycle suivant.
Populations particulières
Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LNS et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ 10 x LNS), quelle que soit l’indication. Ces patients doivent être traités aux mêmes doses que ceux ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients présentant un cancer du sein métastatique ou un cancer bronchique non à petites cellules atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 et ≤ 5 x LNS et ASAT ≤ 10 x LNS), une réduction de 20 % de la dose est recommandée. La dose réduite pourra être augmentée à la dose utilisée chez les patients ayant une fonction hépatique normale si le patient tolère
le traitement pendant au moins deux cycles (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou d’ASAT > 10 x LNS, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques, quelle que soit l’indication (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose initiale d’Apexelsin chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 et < 90 mL/min). Il n’existe pas de données suffisantes pour recommander une adaptation de la dose d’Apexelsin chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés Aucune réduction de dose supplémentaire, autre que les réductions indiquées pour tous les patients, n’est recommandée chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Chez les 229 patients ayant reçu des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie dans le traitement d’un cancer du sein dans l’étude randomisée, 13 % étaient âgés d’au moins 65 ans et < 2 % étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune toxicité n’a été observée plus fréquemment chez les patients âgées d’au moins 65 ans ayant reçu des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. Cependant, une analyse ultérieure portant sur 981 patients recevant des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie pour un cancer du sein métastatique, dont 15 % étaient âgés de ≥ 65 ans et 2 % de ≥ 75 ans, a montré une incidence plus élevée d’épistaxis, de diarrhée, de déshydratation, de fatigue et d’œdème périphérique chez les patients âgés de ≥ 65 ans.
Chez les 421 patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas ayant reçu des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine dans l’étude randomisée, 41 % étaient âgés de 65 ans et plus et 10 % étaient âgés de 75 ans et plus. Chez les patients âgés de 75 ans et plus ayant reçu des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et la gemcitabine, il a été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables graves et d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas âgés de 75 ans et plus doivent être évalués soigneusement avant d’envisager le traitement (voir rubrique 4.4).
Chez les 514 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules ayant reçu des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec le carboplatine dans l’étude randomisée, 31 % étaient âgés de 65 ans et plus et 3,5 % étaient âgés de 75 ans et plus. Les événements d’aplasie médullaire, de neuropathie périphérique et les arthralgies ont été plus fréquents chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients de moins de 65 ans. Les données sur l’utilisation de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec le carboplatine chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de ≥ 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine chez les enfants et adolescents âgés de 0 à moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Il n’existe pas d’utilisation justifiée de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine dans la population pédiatrique pour l’indication du cancer du sein métastatique, de
l’adénocarcinome du pancréas métastatique ou du cancer bronchique non à petites cellules.
Mode d’administration
Apexelsin est destiné à une administration par voie intraveineuse. Administrer la dispersion reconstituée d’Apexelsin par voie intraveineuse, à l’aide d’un set de perfusion muni d’un filtre de 15 μm. Après l’administration, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l’administration de la dose complète.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Allaitement (voir la rubrique 4.6). Patients dont le taux de neutrophiles avant traitement est < 1 500/mm3.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Apexelsin est une formulation de nanoparticules de paclitaxel-albumine pouvant avoir des propriétés pharmacologiques très différentes des autres formulations de paclitaxel (voir rubriques 5.1 et 5.2). Il ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de paclitaxel ou être utiliser à leur place.
Hypersensibilité De rares cas de réaction d’hypersensibilité sévère, dont de très rares réactions anaphylactiques d’évolution fatale, ont été rapportés. En cas de réaction d’hypersensibilité, ce médicament devra être immédiatement arrêté, un traitement symptomatique devra être mis en place et le patient ne devra pas être à nouveau exposé au paclitaxel.
Hématologie Une aplasie médullaire (principalement une neutropénie) est fréquente sous nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. La neutropénie est dose-dépendante et est une toxicité dose-limitante. Il est nécessaire d’effectuer une surveillance étroite de la numération sanguine tout au long du traitement par Apexelsin. Il convient de reprendre le traitement par Apexelsin uniquement si le taux de neutrophiles redevient > 1 500/mm3 et le taux de plaquettes > 100 000/mm3 (voir rubrique 4.2).
Neuropathie Les neuropathies sensitives sont fréquentes sous nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. Toutefois, des symptômes sévères se développent plus rarement. La survenue d’une neuropathie sensitive de grade 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose. En cas d’apparition d’une neuropathie sensitive de grade 3 pendant le traitement par Apexelsin en monothérapie, le traitement sera suspendu jusqu’à la régression de la neuropathie à un grade 1 ou 2, et il est alors recommandé de réduire la dose pour toutes les cures suivantes d’Apexelsin (voir rubrique 4.2). En cas d’apparition d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 pendant le traitement par Apexelsin en association avec la gemcitabine, l’administration d’Apexelsin doit être suspendue et le traitement par la gemcitabine poursuivi à la même dose. Le traitement par Apexelsin sera repris à dose réduite après résolution de la neuropathie périphérique au grade 0 ou 1 (voir rubrique 4.2). En cas d’apparition d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 pendant le traitement par Apexelsin en association avec le carboplatine, le traitement doit être suspendu jusqu’à la régression de la neuropathie au grade 0 ou 1, et sera repris en réduisant la dose pour toutes les cures suivantes d’Apexelsin et de carboplatine (voir rubrique 4.2).
Septicémie Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5 % chez les patients présentant ou non une neutropénie qui recevaient l’association Apexelsin – gemcitabine. Des complications liées au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d’un stent biliaire, ont
été identifiées comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe une fièvre (quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée. En cas de neutropénie fébrile, l’administration d’Apexelsin et de gemcitabine doit être suspendue jusqu’à ce que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit ≥ 1 500/mm3, puis le traitement sera repris à doses réduites (voir rubrique 4.2).
Pneumopathie Une pneumopathie est survenue chez 1 % des patients recevant des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie et chez 4 % des patients recevant Apexelsin en association avec la gemcitabine. Tous les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie est diagnostiquée et qu’une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par Apexelsin et la gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement et des mesures de soutien appropriés doivent être instaurés rapidement (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique La toxicité du paclitaxel pouvant être accrue en cas d’insuffisance hépatique, il convient de se montrer prudent lors de l’administration d’Apexelsin à des patients insuffisants hépatiques. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique présentent un risque accru de toxicité, particulièrement en termes de myélosuppression ; ces patients doivent être étroitement surveillés quant au risque de survenue d’une myélosuppression sévère.
Apexelsin n’est pas recommandé chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou d’ASAT > 10 x LNS. De plus, Apexelsin n’est pas recommandé chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 x LNS et ASAT ≤ 10 x LNS) (voir rubrique 5.2).
Cardiotoxicité De rares cas d’insuffisance cardiaque congestive et de dysfonctionnement ventriculaire gauche ont été observés chez des individus recevant des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. La plupart d’entre eux avaient été exposés au préalable à des médicaments cardiotoxiques, tels que les anthracyclines, ou présentaient une pathologie cardiaque sous-jacente. Par conséquent, les patients recevant Apexelsin doivent être étroitement surveillés par leur médecin quant au risque de survenue d’événements cardiaques.
Métastases du système nerveux central L’efficacité et l’innocuité des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine chez les patients ayant des métastases au niveau du système nerveux central (SNC) n’ont pas été établies. Les métastases du SNC sont généralement mal contrôlées par la chimiothérapie systémique.
Symptômes gastro-intestinaux Si les patients présentent des nausées, des vomissements et des diarrhées suite à l’administration d’Apexelsin, ils peuvent être traités avec des agents antiémétiques et antidiarrhéiques courants.
Affections oculaires Des cas d’œdème maculaire cystoïde ont été rapportés chez des patients traités par Apexelsin. Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser rapidement un examen ophtalmologique complet. En cas de diagnostic d’œdème maculaire cystoïde, le traitement par Apexelsin devra être arrêté et un traitement approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).
Patients âgés de 75 ans et plus Chez les patients âgés de 75 ans et plus, il n’a pas été démontré de bénéfice du traitement par Apexelsin en association à la gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie. Chez les patients très âgés (≥ 75 ans) ayant reçu Apexelsin et la gemcitabine, il a été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables graves et d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement, incluant toxicités hématologiques, neuropathie périphérique, diminution de l’appétit et déshydratation. La capacité à tolérer Apexelsin en association avec la gemcitabine doit être évaluée soigneusement chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas âgés de 75 ans et plus, en prenant particulièrement en compte
l’indice de performance, les comorbidités et le risque accru d’infections (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Autres Bien que les données disponibles soient limitées, il n’a pas été démontré de bénéfice évident en termes d’allongement de la survie globale chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas ayant un taux de CA 19-9 normal avant le début du traitement par Apexelsin plus gemcitabine (voir rubrique 5.1).
L’erlotinib ne doit pas être administré de façon concomitante avec Apexelsin en association avec la gemcitabine (voir rubrique 4.5).
Excipients Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le paclitaxel est partiellement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C8 et CYP3A4 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, en l’absence d’étude pharmacocinétique d’interactions médicamenteuses, il convient d’être prudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir), car la toxicité du paclitaxel peut augmenter étant donné l’augmentation de l’exposition au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée, car l’efficacité peut être compromise étant donné la diminution de l’exposition au paclitaxel.
Le paclitaxel et la gemcitabine n’ont pas de voie métabolique commune. La clairance du paclitaxel est due essentiellement au métabolisme par les CYP2C8 et CYP3A4 suivi d’une excrétion biliaire, tandis que la gemcitabine est inactivée par la cytidine désaminase puis excrétée par voie rénale. Les interactions pharmacocinétiques entre Apexelsin et la gemcitabine n’ont pas été étudiées chez l’homme.
Une étude pharmacocinétique a été menée avec des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et le carboplatine chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes entre les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et le carboplatine.
Apexelsin est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein, en association avec la gemcitabine dans le traitement de l’adénocarcinome du pancréas ou en association avec le carboplatine dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique 4.1). Apexelsin ne doit pas être utilisé en association avec d’autres agents anti-cancéreux.
Population pédiatrique Les études d’interaction ont uniquement été réalisées chez l’adulte.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Apexelsin et pendant au moins six mois après la dernière dose d'Apexelsin. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace et éviter de concevoir un enfant pendant le traitement par Apexelsin et pendant au moins trois mois après la dernière dose d’Apexelsin.
Grossesse Il existe des données très limitées sur l’utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel est susceptible de provoquer des malformations graves pour l’enfant lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement avec Apexelsin. Apexelsin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.
Allaitement Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables potentiels graves pour le nouveau-né allaité, Apexelsin est contre-indiqué pendant l’allaitement. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Apexelsin.
Fertilité Les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine sont responsables de stérilité chez les rats mâles (voir rubrique 5.3). Selon les résultats obtenus sur les animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise. Avant de commencer un traitement par Apexelsin, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme en raison du risque potentiel de stérilité irréversible lié au traitement.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Apexelsin a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Apexelsin peut provoquer des effets indésirables tels que la fatigue (très fréquente) et des vertiges (fréquents) qui peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser des machines s’ils se sentent fatigués ou pris de vertiges.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables cliniquement significatifs les plus fréquents associés aux nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine ont été une neutropénie, une neuropathie périphérique, des arthralgies/myalgies et des affections gastro- intestinales.
Liste tabulée des effets indésirables Le tableau 6 dresse la liste des effets indésirables associés aux nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie, toutes doses et indications confondues pendant des essais cliniques (N = 789), aux nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine pour le traitement de l’adénocarcinome pancréatique dans un essai clinique de phase III (N = 421), aux nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec le carboplatine pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules dans un essai clinique de phase III (N = 514) et en utilisation post- commercialisation. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 6 : Effets indésirables signalés avec les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine
Association à la Association au
Monothérapie (N = 789) gemcitabine carboplatine
(N = 421) (N = 514)
Infections et infestations
Infection, infection des voies Sepsis, pneumonie, Pneumonie, bronchite,
urinaires, folliculite, infection candidose orale infection des voies
Fréquent : des voies aériennes aériennes supérieures,
supérieures, candidiase, infection des voies
sinusite urinaires
1 1
Sepsis , sepsis neutropénique , Sepsis, candidose orale
candidose orale, rhinopharyngite, cellulite, Peu fréquent : herpès, infection virale, zona, infection fongique, infection liée au cathéter, infection au site d’injection, Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (inclus kystes et polypes) Nécrose de la tumeur, douleur Peu fréquent : métastatique, Affections hématologiques et du système lymphatique
Aplasie médullaire, Neutropénie, Neutropénie3,
neutropénie, thrombopénie, thrombopénie, anémie thrombopénie3,
Très fréquent :
anémie, leucopénie, anémie3, leucopénie3 lymphopénie
Neutropénie fébrile Pancytopénie Neutropénie fébrile, Fréquent : lymphopénie Purpura thrombotique pancytopénie Peu fréquent : thrombocytopénique
Rare : Pancytopénie Affections du système immunitaire
Hypersensibilité Hypersensibilité Peu fréquent : médicamenteuse,
hypersensibilité 1
Rare : Hypersensibilité sévère Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie Déshydratation, Appétit diminué Très fréquent : appétit diminué,
hypokaliémie
Déshydratation, appétit Déshydratation Fréquent : diminué, hypokaliémie Hypophosphatémie, rétention hydrique, hypoalbuminémie, Peu fréquent : polydipsie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie
Fréquence Syndrome de lyse tumorale1 indéterminée : Affections psychiatriques
Très fréquent : Dépression, insomnie
Fréquent : Dépression, insomnie, anxiété Anxiété Insomnie
Peu fréquent : Impatiences
Association à la Association au
Monothérapie (N = 789) gemcitabine carboplatine
(N = 421) (N = 514)
Affections du système nerveux
Neuropathie périphérique, Neuropathie Neuropathie
neuropathie, hypoesthésie, périphérique, périphérique
Très fréquent :
paresthésie sensation vertigineuse, céphalées, dysgueusie
Neuropathie périphérique Sensation vertigineuse,
sensitive, sensation céphalées, dysgueusie
vertigineuse, neuropathie Fréquent : motrice périphérique, ataxie, céphalées, trouble sensoriel, somnolence, dysgueusie
Polyneuropathie, aréflexie, Paralysie du septième
syncope, vertiges posturaux, nerf crânien
dyskinésie, hyporéflexie, Peu fréquent : névralgie, douleur neuropathique, tremblements, perte de la sensibilité
Fréquence Paralysies multiples des nerfs indéterminée : crâniens1 Affections oculaires
Vision trouble, augmentation Augmentation de la Vision trouble
de la sécrétion lacrymale, sécrétion lacrymale
Fréquent : sécheresse oculaire,
kératoconjonctivite sèche, madarose
Baisse de l’acuité visuelle, Œdème cystoïde
vision anormale, irritation maculaire
oculaire, douleur oculaire, Peu fréquent : conjonctivite, perturbation visuelle, prurit de l’œil, kératite
Rare : Œdème cystoïde maculaire1 Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : Vertige Acouphènes, douleur Peu fréquent : auriculaire Affections cardiaques
Arythmies, tachycardie, Insuffisance cardiaque Fréquent : tachycardie supraventriculaire congestive,
tachycardie Arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, dysfonctionnement Rare : ventriculaire gauche, bloc auriculo- ventriculaire1, bradycardie
Association à la Association au
Monothérapie (N = 789) gemcitabine carboplatine
(N = 421) (N = 514)
Affections vasculaires
Hypertension, lymphœdème, Hypotension, Hypotension, Fréquent : bouffée congestive, bouffées hypertension hypertension
de chaleur au visage et au cou
Hypotension, hypotension Bouffée congestive Bouffée congestive Peu fréquent : orthostatique, froideur des extrémités
Rare : Thrombose Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée, épistaxis, Dyspnée Très fréquent : toux 2
Pneumopathie interstitielle , Pneumopathie Hémoptysie, épistaxis,
dyspnée, épistaxis, douleur inflammatoire, toux
Fréquent :
pharyngolaryngée, toux, congestion nasale rhinite, rhinorrhée
Embolie pulmonaire, Gorge sèche, Pneumopathie
thromboembolie pulmonaire, sécheresse nasale inflammatoire
épanchement pleural, dyspnée d’exercice, congestion sinusienne, murmure Peu fréquent : vésiculaire diminué, toux productive, rhinite allergique, enrouement, congestion nasale, sécheresse nasale, sibilances
Fréquence Parésie des cordes vocales2 indéterminée : Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhées, vomissements, Diarrhées, Diarrhées,
nausées, constipation, vomissements, vomissements, nausées,
stomatite nausées, constipation, constipation,
douleur abdominale,
: douleur abdominale haute :
Fréquent : Reflux gastro-œsophagien, Obstruction Stomatite, dyspepsie,
dyspepsie, douleur intestinale, colite, dysphagie, douleur
abdominale, distension stomatite, bouche abdominale
abdominale, douleur sèche
abdominale haute, hypoesthésie orale Peu fréquent : Hémorragie rectale, dysphagie, flatulence, glossodynie, sécheresse buccale, douleur gingivale, selles liquides, œsophagite, douleur abdominale basse, ulcération de la bouche, douleur buccale, Affections hépatobiliaires
Fréquent : Cholangite Hyperbilirubinémie Peu fréquent : Hépatomégalie
Association à la Association au
Monothérapie (N = 789) gemcitabine carboplatine
(N = 421) (N = 514)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Alopécie, rash Alopécie, rash Alopécie, rash
Fréquent : Prurit, sécheresse cutanée, Prurit, sécheresse Prurit, trouble unguéal
trouble unguéal, érythème, cutanée, trouble
altération de la couleur unguéal
unguéale/pigmentation unguéale, hyperpigmentation cutanée, onycholyse, changements unguéaux
Peu fréquent : Réaction de photosensibilité, Exfoliation cutanée,
urticaire, peau douloureuse, dermatite allergique,
prurit généralisé, éruptions urticaire
prurigineuses, troubles cutanés, troubles pigmentaires, hyperhidrose, onychomadèse, éruption érythémateuse, éruption généralisée, dermatite, sueurs nocturnes, éruption maculopapuleuse, vitiligo, hypotrichose, sensibilité du lit de l’ongle, gêne au niveau de l’ongle, éruption maculaire, éruption papulaire, lésions cutanées, œdème du visage
Très rare : Syndrome de Stevens- Johnson1, nécrolyse épidermique toxique1
Fréquence Syndrome indétermi née : d'érythrodysesthésie palmo- plantaire1,4, sclérodermie1 Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : Arthralgie, myalgie Arthralgie, myalgie, Arthralgie, myalgie douleur des extrémités
Fréquent : Dorsalgie, douleur des Faiblesse musculaire, Dorsalgie, douleur des
extrémités, douleur osseuse, douleur osseuse extrémités, douleur
crampes musculaires, douleur musculo-squelettique
des membres Peu fréquent : Douleur de la paroi thoracique, faiblesse musculaire, douleur dans le cou, douleur de l’aine, spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique, douleur du flanc, gêne dans les membres, faiblesse musculaire
Association à la Association au
Monothérapie (N = 789) gemcitabine carboplatine
(N = 421) (N = 514)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Insuffisance rénale aiguë
Peu fréquent : Hématurie, dysurie, Syndrome pollakiurie, nocturie, polyurie, hémolytique et
incontinence urinaire urémique Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : Seins douloureux Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : Fatigue, asthénie, pyrexie Fatigue, asthénie, Fatigue, asthénie,
pyrexie, œdème œdème périphérique
périphérique, tremblements
Fréquent : Malaise, léthargie, faiblesse, Réaction au site Pyrexie, douleur
œdème périphérique, de perfusion thoracique
inflammation des muqueuses, douleur, frissons, œdème, diminution de l’indice de performance, douleur thoracique, syndrome grippal, hyperpyrexie
Peu fréquent : Gêne thoracique, démarche Inflammation des
anormale, gonflement, muqueuses,
réaction au site d’injection extravasation au site de
perfusion, inflammation au site de perfusion, rash au site de perfusion
Rare : Extravasation Investigations
Très fréquent : Perte de poids, alanine aminotransférase augmentée
Fréquent Perte de poids, alanine Aspartate Perte de poids, alanine
aminotransférase augmentée, aminotransférase aminotransférase
aspartate aminotransférase augmentée, bilirubine augmentée, aspartate
augmentée, diminution de sanguine augmentée, aminotransférase
l’hématocrite, diminution de créatine sanguine augmentée, phosphatase
la numération des globules augmentée alcaline sanguine
rouges, élévation de la augmentée
température corporelle, élévation du taux des gamma- glutamyltransférases, phosphatase alcaline sanguine augmentée
Peu fréquent : Pression artérielle augmentée, prise de poids, élévation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, créatinine sanguine augmentée, augmentation de la glycémie, de la phosphorémie, hypokaliémie, hyperbilirubinémie
Association à la Association au
Monothérapie (N = 789) gemcitabine carboplatine
(N = 421) (N = 514)
Lésions, intoxications et complications d’interventions Peu fréquent : Contusion
Rare : Réaction cutanée par réactivation de la zone antérieurement irradiée, pneumopathie radique 1 Rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post commercialisation des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine
sérique humaine. 2 La fréquence des pneumopathies est calculée à partir des données regroupées de 1 310 patients inclus dans les études
cliniques recevant des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie pour un cancer du sein et dans d’autres indications. 3 Sur la base des analyses biologiques : degré maximal de myélosuppression (population traitée). 4 Chez certains patients ayant été exposés à la capécitabine.
Description de certains effets indésirables Cette rubrique décrit les effets indésirables les plus fréquents et les plus cliniquement pertinents observés avec les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine.
Les effets indésirables ont été évalués chez 229 patients présentant un cancer du sein métastatique qui ont été traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine à 260 mg/m2 toutes les trois semaines dans l’étude clinique pivot de phase III (nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie).
Les effets indésirables ont été évalués chez 421 patients présentant un cancer du pancréas métastatique qui ont été traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine (nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine à 125 mg/m2 en association avec la gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m2, administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours) et 402 patients recevant la gemcitabine en monothérapie en traitement systémique de première ligne d’un adénocarcinome du pancréas métastatique(nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine).
Des effets indésirables ont été évalués chez 514 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules qui ont été traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec le carboplatine (nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine à 100 mg/m2, administrées les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours en association avec le carboplatine administré les jours 1 de chaque cycle) dans un essai clinique randomisé, contrôlé de phase III (nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine-carboplatine). La toxicité des taxanes rapportée par les patients a été évaluée à l’aide des quatre sous-échelles du questionnaire d’évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane. Dans une analyse pour mesures répétées, trois des quatre sous-échelles (neuropathie périphérique, douleurs dans les mains et les pieds et audition) ont été en faveur des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec le carboplatine (P ≤ 0,002). Pour l’autre sous-échelle (œdème), il n’a pas été observé de différence entre les bras de traitement.
Infections et infestations Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5 % chez les patients présentant ou non une neutropénie, qui recevaient l’association nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine – gemcitabine dans une étude menée dans l’adénocarcinome du pancréas. Sur les 22 cas de septicémies rapportés chez les patients traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine, 5 ont été d’issues fatales. Des complications liées au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d’un stent biliaire, ont été identifiés comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe une fièvre (quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée. En cas de neutropénie fébrile, l’administration de nanoparticules de paclitaxel liées à
l’albumine sérique humaine et de gemcitabine doit être suspendue jusqu’à ce que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit ≥ 1 500/mm3, puis le traitement sera repris à doses réduites (voir rubrique 4.2).
Affections hématologiques et du système lymphatique Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie – cancer du sein métastatique Chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, la neutropénie se distinguait comme la plus importante toxicité hématologique (signalée chez 79 % des patients) et était rapidement réversible et dose-dépendante ; la leucopénie a été signalée chez 71 % des patients. Une neutropénie de grade 4 (< 500/mm3) est survenue chez 9 % des patients traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. Une neutropénie fébrile est apparue chez quatre patients sous nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. Une anémie (Hb < 10 g/dl) a été observée chez 46 % des patients sous nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et a été sévère (Hb < 8 g/dl) dans trois cas. Une lymphopénie a été observée chez 45 % des patients.
Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine Le tableau 7 présente la fréquence et la sévérité des anomalies des paramètres hématologiques chez les patients traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine ou par la gemcitabine en monothérapie.
Tableau 7 : Anomalies des paramètres hématologiques dans l’étude de l’adénocarcinome du pancréas Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique Gemcitabine humaine (125 mg/m2)/ gemcitabine
Grades 1-4 Grades 3-4 Grades 1-4 Grades 3-4
(%) (%) (%) (%)
Anémiea,b 97 13 96 12
Neutropéniea,b 73 38 58 27
Thrombopénieb,c 74 13 70 9
a 405 patients évalués dans le groupe traité par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine. b 388 patients évalués dans le groupe traité par gemcitabine. c 404 patients évalués dans le groupe traité par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine.
Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/carboplatine L’anémie et la thrombopénie ont été rapportées plus fréquemment dans le bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et carboplatine que dans le bras Taxol et carboplatine (54 % versus 28 % et 45 % versus 27 % respectivement).
Affections du système nerveux Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie – cancer du sein métastatique Généralement, la fréquence et la sévérité de la neurotoxicité étaient dose-dépendantes chez les patients recevant des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. Une neuropathie périphérique (le plus souvent une neuropathie sensitive de grade 1 ou 2) a été observée chez 68 % des patients sous nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine dont 10 % de grade 3, et aucune de grade 4.
Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine Chez les patients traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine, le délai médian jusqu’à la première survenue de neuropathie périphérique de grade 3 a été de 140 jours. Le délai médian jusqu’à l’amélioration d’au moins un grade a été de 21 jours et le délai médian jusqu’à la régression de la neuropathie périphérique du grade 3 au grade 0 ou 1 a été de 29 jours. Chez les patients dont le traitement avait été interrompu en raison d’une neuropathie périphérique, le traitement par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine a pu être repris à dose réduite pour 44 % d’entre eux (31 patients sur 70). Aucun
patient traité par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine n’a présenté de neuropathie périphérique de grade 4.
Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/carboplatine Chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et le carboplatine, le délai médian jusqu’à la première survenue de neuropathie périphérique de grade 3 liée au traitement a été de 121 jours et le délai médian jusqu’à la régression du grade 3 au grade 1 a été de 38 jours. Aucun patient traité par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et le carboplatine n’a présenté de neuropathie périphérique de grade 4.
Affections oculaires Au cours de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de baisse d’acuité visuelle due à un œdème cystoïde maculaire ont été rapportés pendant le traitement par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine Une pneumopathie a été rapportée avec une incidence de 4 % pendant le traitement par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine. Sur les 17 cas de pneumopathie observés chez les patients traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine, deux ont été d’issue fatale. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie est diagnostiquée et qu’une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et la gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement de support approprié doit être instauré rapidement (voir rubrique 4.2).
Affections gastro-intestinales Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie – cancer du sein métastatique Des nausées ont été rapportées chez 29 % des patients et une diarrhée chez 25 % des patients.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie – cancer du sein métastatique Une alopécie a été observée chez plus de 80 % des patients traitées par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. Dans la majorité des cas, l’alopécie est survenue moins d’un mois après l’instauration du traitement par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine. Une perte importante d’au moins 50 % des cheveux est attendue chez la majorité des patients qui présentent une alopécie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie – cancer du sein métastatique Des arthralgies sont survenues chez 32 % des patients sous nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et ont été sévères dans 6 % des cas. Des myalgies sont survenues chez 24 % des patients sous nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et ont été sévères dans 7 % des cas. Les symptômes étaient habituellement transitoires, apparaissaient typiquement trois jours après l’administration de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine et étaient résolus dans la semaine suivante.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration Nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie – cancer du sein métastatique Une asthénie/fatigue a été signalée chez 40 % des patients.
Population pédiatrique L’étude comptait 106 patients, dont 104 étaient des patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 18 ans (voir rubrique 5.1). Chaque patient a présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient la neutropénie, l’anémie, la leucopénie et la fièvre. Les effets indésirables graves signalés chez plus de deux patients étaient la fièvre, des douleurs dorsales, un œdème périphérique et des vomissements. Aucun nouveau signal relatif à la sécurité d’emploi n’a été identifié parmi le nombre limité de patients pédiatriques traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine, et le profil de sécurité d’emploi était similaire à celui observé dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –Annexe V.
4.9Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit viser les principales complications prévisibles d’un surdosage que sont la myélosuppression, les neuropathies périphériques et la mucite.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments d'origine naturelle, taxanes, Code ATC : L01CD01
Mécanisme d’action Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui stimule l’assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise ces derniers en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l’interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire ainsi que la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
Apexelsin contient des nanoparticules de paclitaxel-albumine sérique humaine d’une taille d’environ 130 nm, le paclitaxel étant à l’état amorphe, non cristallin. Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l’albumine d’une taille d’environ 10 nm. L’albumine est connue pour faciliter la transcytose endothéliale par les cavéoles de composants plasmatiques et des études in vitro ont démontré que sa présence dans Apexelsin favorise le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport transendothélial cavéolaire facilité fait intervenir le récepteur de l’albumine gp60, et que l’accumulation de paclitaxel est augmentée dans la zone tumorale grâce à la protéine SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) qui se lie à l’albumine.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein Des données provenant de 106 patients ayant participé à deux études ouvertes simple bras, et de 454 patients traités au cours d’une étude comparative randomisée de phase III, sont disponibles pour
soutenir l’utilisation de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine dans le traitement du cancer du sein métastatique. Ces informations sont présentées ci-dessous.
Études ouvertes simple bras Dans une des deux études, des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine ont été administrées par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes à la dose de 175 mg/m2 à 43 patients atteints d’un cancer du sein métastatique. Lors du second essai, une dose de 300 mg/m2 a été administrée par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes chez 63 patients atteints d’un cancer du sein métastatique. Les patients n’avaient pas reçu de prémédication par corticoïdes ni de traitement par G-CSF. Les cycles étaient administrés à 3 semaines d’intervalle. Les taux de réponse observés chez les patients étaient respectivement de 39,5 % (IC à 95 % : 24,9 % - 54,2 %) et de 47,6 % (IC à 95 % : 35,3 % - 60,0 %). Le temps médian jusqu’à progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg/m2 ; IC à 95 % : 4,6 - 6,2 mois) et de 6,1 mois (300 mg/m2 ; IC à 95 % : 4,2 - 9,8 mois).
Étude comparative randomisée Cette étude multicentrique a été menée chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique traités toutes les 3 semaines avec du paclitaxel en monothérapie, soit par paclitaxel avec solvant à la dose de 175 mg/m2 administré en perfusion de 3 heures avec une prémédication pour prévenir le risque d’hypersensibilité (N = 225), soit par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine à la dose de 260 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).
Soixante-quatre pour cent des patients présentaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à l’entrée dans l’étude ; 79 % d’entre eux présentaient des métastases viscérales ; et 76 % présentaient plus de 3 sites métastatiques. Quatorze pour cent des patients n’avaient jamais été soumis à une chimiothérapie antérieure ; 27 % seulement avaient reçu une chimiothérapie en traitement adjuvant, 40 % uniquement en traitement métastatique et 19 % dans les deux situations (adjuvante et métastatique). Cinquante-neuf pour cent avaient reçu le médicament étudié au moins comme deuxième ligne de traitement. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient été antérieurement exposés aux anthracyclines.
Les résultats du taux de réponse globale et du temps jusqu’à la progression de la maladie, et ceux de la survie sans progression de la maladie et de la survie globale pour les patients ayant reçu plus d’une première ligne de traitement, sont présentés ci-dessous.
Tableau 8 : Taux de réponse globale, temps médian jusqu’à la progression de la maladie et survie sans progression de la maladie estimés par l’investigateur
Critères d’efficacité Nanoparticules de Paclitaxel à base de solvant Valeur p
paclitaxel liées à l’albumine (175 mg/m2)
sérique humaine (260 mg/m2) Taux de réponse [IC à 95 %] (%)
au-delà de la 1ère 26,5 [18,98 ; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54 ; 18,93] (n = 136) 0,006a ligne de chimiothérapie *Temps médian jusqu’à progression de la maladie [IC à 95 %] (semaines)
au-delà de la 1ère ligne 20,9 [15,7 ; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0 ; 19,3] (n = 135) 0,011b de chimiothérapie *Survie médiane sans progression [IC à 95 %] (semaines)
au-delà de la 1ère 20,6 [15,6 ; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0 ; 18,3] (n = 135) 0,010b ligne de chimiothérapie *Survie [IC à 95 %] (semaines)
au-delà de la 1ère 56,4 [45,1 ; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0 ; 55,3] (n = 136) 0,020b ligne de chimiothérapie *Ces données sont basées sur le rapport d’étude clinique : CA012-0 Addendum Final daté du 23 mars 2005. a Test du Chi2. b Test du log-rank.
La toxicité des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine a été évaluée chez deux cent vingt-neuf patients ayant reçu le produit au cours de cette étude clinique randomisée et contrôlée. La neurotoxicité liée au paclitaxel a été évaluée par l’amélioration d’un grade chez les patients souffrant d’une neuropathie périphérique de grade 3, et ce à tout moment au cours du traitement. L’évolution de la neuropathie périphérique due à une toxicité cumulative des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine après plus de 6 cycles de traitement vers un retour à l’état initial n’a pas été évaluée et reste inconnue.
Adénocarcinome du pancréas Une étude multicentrique internationale, randomisée en ouvert, a été menée chez 861 patients pour comparer l’association nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine versus gemcitabine en monothérapie en traitement de première ligne de l’adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients (N = 431) ont reçu des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg/m2, suivi de la gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1 000 mg/m2, administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitement comparateur, les patients (N = 430) ont reçu la gemcitabine en monothérapie conformément à la dose et au schéma posologique recommandés. Le traitement était administré jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’au développement d’une toxicité inacceptable. Chez les 431 patients présentant un adénocarcinome du pancréas ayant été randomisés pour recevoir des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec la gemcitabine, les patients étaient en majorité blancs (93 %), 4 % étaient noirs et 2 % étaient asiatiques. L’indice de Karnofsky (KPS) était de 100 chez 16 % des patients, de 90 chez 42 %, de 80 chez 35 %, de 70 chez 7 % et inférieur à 70 chez moins de 1 % des patients. Les patients ayant un risque cardiovasculaire élevé, des antécédents d’artériopathie périphérique et/ou de collagénose et/ou de pneumopathie interstitielle étaient exclus de l’étude.
La durée de traitement médiane a été de 3,9 mois dans le bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine et de 2,8 mois dans le bras gemcitabine ; 32 % des patients du bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine versus 15 % des patients du bras gemcitabine ont reçu au moins 6 cycles de traitement. Dans la population traitée, la dose-intensité relative médiane de la gemcitabine a été de 75 % dans le bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine et de 85 % dans le bras gemcitabine. La
dose-intensité relative médiane des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine a été de 81 %. La dose cumulée médiane administrée a été plus élevée dans le bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine (11 400 mg/m2) que dans le bras gemcitabine (9 000 mg/m2).
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie globale (SG). Les principaux critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale (TRG), évalués tous les deux par une analyse radiologique indépendante centralisée en aveugle selon les critères RECIST (version 1.0).
Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude randomisée chez des patients présentant un adénocarcinome du pancréas (population en intention de traiter)
Nanoparticules de paclitaxel Gemcitabine
liées à l’albumine sérique (N = 430)
humaine (125 mg/m2)/gemcitabine (N = 431) Survie globale
Décès, n (%) 333 (77) 359 (83) Médiane de survie globale,
8,5 (7,89 ; 9,53) 6,7 (6,01 ; 7,23) mois (IC à 95 %)
RR A+G/G (IC à 95 %)a 0,72 (0,617 ; 0,835) b
Valeur p < 0,0001 Taux de survie, % (IC à 95 %) à
1 an 35 % (29,7 ; 39,5) 22 % (18,1 ; 26,7)
2 ans 9 % (6.2 ; 13,1) 4 % (2.3 ; 7,2)
75e percentile de survie
14,8 11,4 globale (mois) Survie sans progression Décès ou progression, n
(%) 277 (64) 265 (62) Médiane de survie sans
progression, mois (IC à 5,5 (4,47 ; 5,95) 3,7 (3,61 ; 4,04) 95 %)
RR A+G/G (IC à 95 %)a 0,69 (0,581 ; 0,821) Valeur pb < 0,0001
Taux de réponse globale Réponse complète ou
99 (23) 31 (7) partielle confirmée, n (%)
IC à 95 % 19,1 ; 27,2 5,0 ; 10,1
p A+G /p G (IC à 95 %) 3,19 (2,178 ; 4,662)
Valeur p (test du Chi2) < 0,0001
IC = intervalle de confiance, RR A+G/G = rapport de risque des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine+gemcitabine/gemcitabine, p A+G /p G = rapport des taux de réponse des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine+gemcitabine/gemcitabine. a Modèle de risques proportionnels de Cox stratifié. b Test du log-rank stratifié par région géographique (Amérique du Nord versus autres régions), KPS (70 à 80 versus 90 à 100)
et présence de métastases hépatiques (oui versus non).
Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine plus gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SG médiane, une réduction globale de 28 % du risque de décès, une augmentation de 59 % du taux de survie à 1 an et de 125 % du taux de survie à 2 ans.
Les effets du traitement sur la survie globale ont été en faveur du bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine dans la majorité des sous-groupes prédéfinis (sexe, KPS, région géographique, siège primaire du cancer du pancréas, stade au moment du diagnostic, présence de métastases hépatiques, présence d’une carcinose péritonéale, antécédent de duodénopancréatectomie céphalique (intervention de Whipple), présence d’un stent biliaire lors de l’inclusion, présence de métastases pulmonaires et nombre de sites métastatiques). Chez les patients âgés de ≥ 75 ans des bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine et gemcitabine, le rapport de risque (RR) de survie a été de 1,08 (IC à 95 % 0,653 ; 1,797). Chez les patients ayant un taux de CA 19-9 normal lors de l’inclusion, le RR de survie a été de 1,07 (IC à 95 % 0,692 ; 1,661).
Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients traités par nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine/gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SSP médiane.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Une étude multicentrique randomisée en ouvert a été menée chez 1 052 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIb ou IV naïfs de chimiothérapie. L’étude visait à comparer les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en association avec le carboplatine versus paclitaxel avec solvant en association avec le carboplatine en traitement de première ligne chez des patients présentant un CBNPC avancé. Plus de 99 % des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients présentant une neuropathie préexistante de grade ≥ 2 ou des facteurs de risque médicaux graves impliquant un des systèmes d’organes majeurs étaient exclus. Les patients (N = 521) ont reçu des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, sans prémédication par corticoïdes et sans traitement prophylactique par G-CSF. Immédiatement après la fin de la perfusion de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine, le carboplatine était administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/mL le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours. Les patients (N = 531) ont reçu le paclitaxel avec solvant en perfusion intraveineuse de 3 heures à la dose de 200 mg/m2 avec la prémédication habituelle, suivi immédiatement du carboplatine administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/mL. Chaque médicament était administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.
Dans les deux bras de l’étude, le traitement était administré jusqu’à la progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Dans les deux bras de l’étude, les patients ont reçu un nombre médian de 6 cycles de traitement.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse globale, défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse objective, complète ou partielle confirmées par l’analyse radiologique en aveugle indépendante et centralisée selon les critères RECIST (version 1.0). Une différence significative a été observée sur le taux de réponse globale chez les patients du bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine plus carboplatine que chez les patients du bras comparateur : 33 % versus 25 %, p = 0,005 (tableau 10). Il a été observé une différence significative du taux de réponse globale dans le bras nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine plus carboplatine par rapport au bras comparateur chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d’histologie épidermoïde (N = 450, 41 % versus 24 %, p < 0,001) ; cependant, cette différence ne s’est pas traduite en différence de survie sans progression ou de survie globale. Il n’a pas été observé de différence dans le taux de réponse globale entre les bras de traitement chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d’histologie non épidermoïde (N = 602, 26 % versus 25 %, p = 0,808).
Tableau 10 : Taux de réponse globale dans l’étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)
Nanoparticules de Paclitaxel avec
paclitaxel liées à solvant (200 mg/m2
l’albumine sérique toutes les 3 semaines)
humaine + carboplatine
(100 mg/m2/semaine) (N = 531)
+ carboplatine
Critère d’efficacité (N = 521) Taux de réponse globale (analyse indépendante)
Réponse complète ou partielle confirmée, n (%) 170 (33 %) 132 (25 %)
IC à 95 %(%) 28,6 ; 36,7 21,2 ; 28,5
p A /p T (IC à 95,1 %) 1,313 (1,082 ; 1,593)
Valeur pa 0,005
IC = intervalle de confiance ; HR A/T = Hazard Ratio nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; p A /p T = rapport des taux de réponse nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine + carboplatine/paclitaxel avec solvant. + carboplatine. a Valeur p basée sur un test du Chi2.
Il n’a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de survie sans progression (selon l’évaluation radiologique en aveugle) et de survie globale. Conformément à la ligne directrice de l’EMA relative aux aspects méthodologiques pour l’utilisation du critère de SSP, une analyse de non-infériorité ultérieure a été effectuée pour la SSP et la SG avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 15 %. Le critère de non-infériorité a été atteint pour la SSP et la SG, la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % des Hazard Ratio associés étant inférieure à 1,176 (Tableau 11).
Tableau 11 : Analyses de non-infériorité de la survie sans progression et de la survie globale dans l’étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)
Nanoparticules de Paclitaxel avec solvant
paclitaxel liées à (200 mg/m2 toutes les
l’albumine sérique 3 semaines)
humaine + carboplatine
(100 mg/m2/semaine) (N = 531)
+ carboplatine
Paramètre d’efficacité (N = 521) Survie sans progressiona (analyse indépendante)
Décès ou progression, n (%) 429 (82 %) 442 (83 %)
SSP médiane (IC à 95 %) (mois) 6,8 (5,7 ; 7,7) 6,5 (5,7 ; 6,9)
HR A/T (IC à 95 %) 0,949 (0,830 ; 1,086)
Survie globale
Nombre de décès, n (%) 360 (69 %) 384 (72 %)
SG médiane (IC à 95 %) (mois) 12,1 (10,8 ; 12,9) 11,2 (10,3 ; 12,6)
RR A/T (IC à 95,1 %) 0,922 (0,797 ; 1,066)
IC = intervalle de confiance ; HR A/T = Hazard Ratio nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; p A /p T = rapport des taux de réponse nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine. a Conformément à la ligne directrice de l’EMEA relative aux aspects méthodologiques pour l’utilisation du critère de SSP, les
observations manquantes ou l’instauration d’un nouveau traitement ultérieur n’ont pas été censurées.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2).
L’étude ABI-007-PST-001, une étude de détermination de la dose de phase I/II, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité préliminaire des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine administrées une fois par semaine chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires, comprenait un total de 106 patients âgés de ≥ 6 mois à ≤ 24 ans.
La phase I de l’étude comprenait un total de 64 patients âgés de 6 mois à moins de 18 ans et a permis de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de 240 mg/m2, administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Dans la phase II, un total de 42 patients âgés de 6 mois à 24 ans et atteints d’un sarcome d’Ewing, d’un neuroblastome ou d’un rhabdomyosarcome en rechute ou réfractaire ont été inclus selon un plan minimax en deux étapes de Simon afin d’évaluer l’activité antitumorale en fonction du taux de réponse globale (TRG). Sur ces 42 patients, un patient était âgé de < 2 ans, 27 patients étaient âgés de ≥ 2 à < 12 ans, 12 patients étaient âgés de ≥ 12 à < 18 ans et 2 patients adultes étaient âgés de ≥ 18 à 24 ans.
Les patients ont reçu un traitement à la DMT d’une durée médiane de deux cycles. Sur les 4 patients admissibles à une évaluation de l’efficacité à la phase I, un patient du groupe rhabdomyosarcome (N = 14) a présenté une réponse partielle (RP) confirmée, se traduisant par un TRG de 7,1 % (IC à 95 % : 0,2, 33,9). Aucune réponse complète (RC) confirmée ni aucune RP n’ont été observée ni dans le groupe sarcome d’Ewing (N = 13) ni dans le groupe neuroblastome (N = 14). Aucun des bras de traitement n’est passé à la phase II, car le protocole définissait une exigence de ≥ 2 patients présentant une réponse confirmée, et cette exigence n’a pas été satisfaite.
La médiane de survie globale, qui tient compte de la période de suivi à un an, était de 32,1 semaines pour le groupe sarcome d’Ewing (IC à 95 % de 21,4 à 72,9), de 32,0 semaines pour le groupe neuroblastome (IC à 95 % de 12 à non établi) et de 19,6 semaines pour le groupe rhabdomyosarcome (IC à 95 % de 4 à 25,7).
Le profil de sécurité global des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine chez les
patients pédiatriques était conforme avec le profil de sécurité connu des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine chez l’adulte (voir rubrique 4.8). Ces résultats ont conduit à la conclusion que les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine en monothérapie n’apporte pas un bénéfice significatif en termes d’activité clinique ou de survie qui justifierait la poursuite de son développement pour la population pédiatrique.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du paclitaxel total suite à des perfusions de 30 et de 180 minutes de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine à des doses allant de 80 à 375 mg/m2 a été mesurée au cours d’études cliniques. L’exposition au paclitaxel (AUC) augmentait linéairement de 2 653 à 16 736 ng.h/mL après l’administration de doses allant de 80 à 300 mg/m2.
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, les caractéristiques pharmacocinétiques du paclitaxel suite à l’administration de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2 en perfusion de 30 minutes ont été comparées avec celles obtenues suite à la perfusion de 175 mg/m2 de paclitaxel avec solvant administrée en 3 heures. Selon une analyse pharmacocinétique non compartimentale, la clairance plasmatique du paclitaxel mesurée sous nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine était plus importante (43 %) que celle suivant l’injection de paclitaxel avec solvant et son volume de distribution était également plus élevé (53 %). Aucune différence n’a été observée dans les demi-vies d’élimination terminale. Lors d’une étude à doses répétées chez 12 patients recevant nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2, la variabilité intra-patient de l’AUC était de 19 % (de 3,21 % à 37,70 %). Aucun signe d’accumulation du paclitaxel n’a été observé lors des multiples cures de traitement.
Distribution Après administration de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine chez des patients présentant des tumeurs solides, le paclitaxel est distribué de façon égale dans les érythrocytes et dans le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94 %).
La liaison aux protéines du paclitaxel après administration de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine a été évaluée par ultrafiltration dans une étude de comparaison intra-patient. La fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine (6,2 %) qu’avec la formulation paclitaxel-solvant (2,3 %). Par conséquent, l’exposition au paclitaxel non lié a été plus importante avec les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine qu’avec la formulation paclitaxel-solvant, malgré une exposition totale comparable. Cela pourrait s’expliquer par le fait que le paclitaxel n’est pas piégé dans les micelles de Cremophor EL comme avec la formulation paclitaxel-solvant. Selon la littérature, les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines (utilisant des concentrations de paclitaxel allant de 0,1 à 50 µg/mL) indiquent que le taux de liaison protéique du paclitaxel n’est pas modifié en présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine.
Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution total est d’environ 1 741 litres ; le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire et/ou une fixation tissulaire importantes du paclitaxel.
Biotransformation et élimination Selon l’analyse de la littérature, les études menées in vitro sur des microsomes de foie humain et différentes coupes de tissu indiquent que le paclitaxel est principalement métabolisé en 6α-hydroxypaclitaxel et en deux métabolites mineurs, 3’-p-hydroxypaclitaxel et 6α-3’-p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4 et de façon concomitante par CYP2C8 et CYP3A4.
Chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique, après une perfusion de 30 minutes de nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine à la dose de 260 mg/m2, la valeur
moyenne de l’excrétion urinaire cumulée de substance active sous forme inchangée s’élevait à 4 % de la dose totale administrée, avec moins de 1 % sous forme de métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3’-p-hydroxypaclitaxel, ce qui indique l’importance de la clairance non rénale. Le paclitaxel est éliminé principalement par métabolisme hépatique et excrétion biliaire.
Dans l’éventail de doses cliniques allant de 80 à 300 mg/m2, la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel est de 13 à 30 l/h/m² et la demi-vie terminale moyenne de 13 à 27 heures.
Insuffisance hépatique L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse incluait des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du Organ Dysfunction Working Group du NCI). Les résultats montrent que l’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LNS) n’a pas d’effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 et ≤ 3 x LNS) ou sévère (bilirubine totale > 3 et ≤ 5 x LNS), la vitesse d’élimination maximale du paclitaxel est diminuée de 22 % à 26 % et l’AUC moyenne augmentée d’environ 20 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L’insuffisance hépatique n’a pas d’effet sur la C max moyenne du paclitaxel. De plus, l’élimination du paclitaxel présente une corrélation inverse avec la bilirubine totale et une corrélation positive avec l’albuminémie.
La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique indique qu’il n’y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (indiquée par le taux initial d’albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l’exposition aux nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine.
Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ni chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale L’analyse pharmacocinétique de population incluait des patients ayant une fonction rénale normale (n = 65) et des patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère (n = 61), modérée (n = 23) ou sévère (n = 1) (conformément aux critères 2010 du projet de ligne directrice [Draft guidance] de la FDA). L’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 et < 90 mL/min) n’a pas d’effet cliniquement important sur la vitesse d’élimination maximale et l’exposition systémique (AUC et C max ) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques ne sont pas suffisantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale.
Sujets âgés L’analyse pharmacocinétique de population des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine incluait des patients âgés de 24 à 85 ans ; elle montre que l’âge n’a pas d’influence significative sur la vitesse d’élimination maximale et l’exposition systémique (AUC et C max ) du paclitaxel.
Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de ≥ 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement, bien que l'âge n’ait pas d’effet sur l’exposition plasmatique au paclitaxel.
Population pédiatrique La pharmacocinétique du paclitaxel après une administration intraveineuse de 30 minutes à des doses de 120 mg/m2 à 270 mg/m2 a été déterminée chez 64 patients (2 à ≤ 18 ans) dans la phase I d’une étude de phase I/II menée chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires. Après une augmentation de la dose de 120 à 270 mg/m2, l’AUC (0-inf) et la C max moyennes du paclitaxel variaient respectivement de 8 867 à 14 361 ng.h/ml et de 3 488 à 8 078 ng/ml.
Les valeurs d’exposition au médicament maximales normalisées en fonction de la dose étaient comparables dans la gamme de doses étudiées ; cependant, les valeurs d’exposition au médicament totales normalisées en fonction de la dose étaient comparables uniquement entre 120 mg/m2 et 240 mg/m2, avec l’AUC ∞ normalisée en fonction de la dose la plus basse pour le niveau de dose de 270 mg/m2. À la DMT de 240 mg/m2, la clairance moyenne était de 19,1 l/h et la demi-vie terminale moyenne était de 13,5 heures.
Chez les enfants et les adolescents, l’exposition au paclitaxel augmentait avec l’administration de doses plus élevées et les expositions hebdomadaires au médicament étaient plus élevées que chez les patients adultes.
Autres facteurs intrinsèques Les analyses pharmacocinétiques de population des nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine indiquent que le sexe, l’origine ethnique (Asiatiques versus Blancs) et le type de tumeur solide n’ont pas d’effet cliniquement important sur l’exposition systémique (AUC et C max ) du paclitaxel. L’AUC du paclitaxel est diminuée d’environ 25 % chez les patients pesant 50 kg par rapport aux patients pesant 75 kg. La pertinence clinique de cette observation est incertaine.
5.3Données de sécurité préclinique
Le potentiel cancérogène du paclitaxel n’a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique aux doses utilisées en clinique en raison de son mécanisme d’action pharmacodynamique. Le paclitaxel s’est révélé clastogène in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s’est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus chez les souris) mais ne s’est pas révélé mutagène dans le test d’Ames ni dans celui de mutation génique directe dans des cellules d’ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyl- transférase (CHO/HGPRT).
Le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une baisse de la fertilité lorsqu’il est administré avant et pendant la période d’accouplement chez des rats mâles et femelles et à une fœtotoxicité chez le rat. Les études effectuées chez l’animal avec les nanoparticules de paclitaxel liées à l’albumine sérique humaine ont montré des effets toxiques, non réversibles sur les organes reproductifs mâles à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés en clinique.
Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Après administration intraveineuse de paclitaxel radiomarqué à des rates aux jours 9 et 10 du postpartum, les concentrations de radioactivité dans le lait étaient plus élevées que dans le plasma et ont diminué parallèlement aux concentrations plasmatiques.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Solution d’albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et du N-acétyl-L-tryptophan).
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
Flacons non ouverts 3 ans
Stabilité de la dispersion reconstituée dans le flacon La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Stabilité de la dispersion reconstituée dans la poche pour perfusion La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pour une période allant jusqu’à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivie d’une période de 4 heures à 25 °C, à l’abri de la lumière.
Cependant, du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution et de remplissage des poches pour perfusion n’exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement après la reconstitution et le remplissage des poches pour perfusion.
S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit reconstitué relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche pour perfusion, lorsqu’il est réfrigéré et à l’abri de la lumière est de 24 heures. Ensuite, le médicament peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à 25 °C.
6.4Précautions particulières de conservation
Flacons non ouverts Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ni la congélation, ni la réfrigération n’affectent de manière indésirable la stabilité du produit. Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Dispersion reconstituée Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 50 mL (verre de type 1) avec bouchon de 20 mm (caoutchouc butyle) et capsule de type flip-off de 20 mm (aluminium), contenant 100 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.
Boîte d’un flacon.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Précautions à prendre pour la préparation et l’administration Le paclitaxel est un produit anticancéreux cytotoxique et, comme avec tout composé potentiellement toxique, Apexelsin doit être manipulé avec prudence. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection. En cas de contact de la dispersion avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Apexelsin doit être dilué et administré par un personnel expérimenté, formé à la manipulation d’agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l’équipe soignante ne doivent pas manipuler Apexelsin.
En raison du risque d’extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin de déceler toute infiltration éventuelle durant l’administration du médicament. Le fait de limiter la durée de la perfusion d’Apexelsin à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le
risque de réactions associées à la perfusion.
Reconstitution et administration du produit Apexelsin est commercialisé sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer avant utilisation. Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.
À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 20 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon d’Apexelsin.
La solution de chlorure de sodium doit être dirigée vers la paroi interne du flacon. Afin d’éviter tout risque de formation de mousse, la solution de chlorure de sodium ne doit pas être injectée directement dans la poudre.
Une fois l’ajout terminé, le flacon doit être maintenu en position verticale pendant au moins 5 minutes afin de permettre la mouillabilité adéquate de la poudre lyophilisée. Ensuite, tourner délicatement et/ou retourner le flacon lentement pendant au moins 2 minutes jusqu’à la remise en dispersion complète de toute la poudre lyophilisée. Éviter toute formation de mousse. En cas de formation de mousse ou d’agrégats, maintenir le flacon en position verticale pendant au moins 15 minutes jusqu’à leur disparition.
La dispersion reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipité visible. Des agrégats de dispersion reconstituée peuvent se former. En cas de présence de précipités ou d’agrégats, le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d’assurer la remise en dispersion complète avant utilisation.
Inspecter la dispersion contenue dans le flacon pour vérifier l’absence de toute particule de matière. Ne pas administrer la dispersion reconstituée si des particules de matière sont observées dans le flacon.
Calculer le volume total de dispersion à 5 mg/mL correspondant à la dose requise pour le patient et injecter la quantité appropriée d’Apexelsin reconstitué dans une poche pour perfusion vide, stérile, en PVC ou non.
L’utilisation de dispositifs médicaux contenant de l’huile de silicone comme lubrifiant (c’est-à-dire, seringues et poches IV) pour reconstituer et administrer Apexelsin peut entraîner la formation de filaments protéiques. Administrer Apexelsin à l’aide d’un set de perfusion muni d’un filtre de 15 μm, afin d’éviter l’administration de ces filaments. L’utilisation d’un filtre de 15 µm élimine les filaments et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.
L’utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 μm peut provoquer une obturation de ces filtres.
L’utilisation de poches plastiques ou de systèmes de perfusion sans phtalate de di-2-éthylhexyle (DEHP) n’est pas nécessaire pour préparer ou administrer Apexelsin.
Après l’administration d’Apexelsin, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l’administration de la dose complète.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
WhiteOak Pharmaceutical B.V. Teleportboulevard 130, Amsterdam, 1043 EJ, Pays-Bas
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 24 juillet 2024
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu