1Dénomination du médicament
VANFLYTA 17,7 mg comprimés pelliculés VANFLYTA 26,5 mg comprimés pelliculés
2Composition qualitative et quantitative
VANFLYTA 17,7 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 17,7 mg de quizartinib (sous forme de dichlorhydrate).
VANFLYTA 26,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 26,5 mg de quizartinib (sous forme de dichlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé (comprimé)
VANFLYTA 17,7 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ronds de couleur blanche, de 8,9 mm de diamètre, portant la mention « DSC 511 » gravée en creux sur une face.
VANFLYTA 26,5 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ronds de couleur jaune, de 10,2 mm de diamètre portant la mention « DSC 512 » gravée en creux sur une face.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
VANFLYTA est indiqué en association avec une chimiothérapie d’induction standard à base de cytarabine et d’anthracycline et avec une chimiothérapie de consolidation standard à base de cytarabine, suivie d'un traitement d'entretien à base de VANFLYTA en monothérapie chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3-ITD.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par VANFLYTA doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.
Avant le début du traitement par VANFLYTA chez les patients atteints de LAM, la présence de la mutation FLT3-ITD doit être confirmée à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV)
avec marquage CE pour l’usage prévu correspondant. Si un tel dispositif de DIV n’est pas disponible, la positivité pour la mutation FLT3-ITD doit être confirmée à l’aide d’un autre test validé. Avant le début du traitement, des ECGs doivent être réalisés et les anomalies électrolytiques doivent être corrigées (voir rubrique 4.4).
Posologie
VANFLYTA doit être administré en association avec la chimiothérapie standard à la dose de 35,4 mg (2 × 17,7 mg) une fois par jour pendant deux semaines lors de chaque cycle d’induction. Chez les patients qui obtiennent une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi), VANFLYTA doit être administré à la dose de 35,4 mg une fois par jour pendant deux semaines lors de chaque cycle de chimiothérapie de consolidation, puis en monothérapie en traitement d’entretien à une dose initiale de 26,5 mg une fois par jour. Après deux semaines, la dose d’entretien doit être augmentée à 53 mg (2 × 26,5 mg) une fois par jour si l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) est ≤ 450 ms (voir tableau 2 et rubrique 4.4). Le traitement d’entretien en monothérapie peut être poursuivi pendant une durée allant jusqu’à 36 cycles.
Pour des informations supplémentaires sur la posologie, voir les tableaux 1 à 3.
Tableau 1 : Schéma posologique
Instauration Inductiona Consolidationb Entretien du
traitement À partir du jour 8 Premier jour de traitement
par (pour le À partir du jour 6 d’entretien
VANFLYTA schéma 7 + 3)c
- Dose initiale de 26,5 mg une fois par jour pendant deux semaines si l’intervalle QTcF
35,4 mg une fois par 35,4 mg une fois par est ≤ 450 ms.
Dose • Après deux semaines, si
jour jour
l’intervalle QTcF est ≤ 450 ms, la dose doit être augmentée à 53 mg une fois par jour. Durée de Une fois par jour sans pause
traitement Deux semaines lors de Deux semaines lors de entre les cycles pendant une
(cycles de chaque cycle chaque cycle durée allant jusqu’à 36 cycles. 28 jours) a Les patients peuvent recevoir jusqu’à deux cycles de chimiothérapie d’induction. b Les patients peuvent recevoir jusqu’à quatre cycles de chimiothérapie de consolidation. c Pour le schéma 5 + 2 en second cycle de chimiothérapie d’induction, le traitement par VANFLYTA doit être débuté le jour 6.
Greffe de cellules souches hématopoïétiques Chez les patients devant recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de CSH), le traitement par VANFLYTA doit être arrêté 7 jours avant le début d’un protocole de conditionnement. Il peut être repris après la greffe, conformément aux recommandations posologiques ci-dessus, en fonction du taux de leucocytes et à l’appréciation du médecin traitant, chez les patients qui présentent une récupération hématologique suffisante et une réaction du greffon contre l’hôte (GvH) de grade ≤ 2 ne nécessitant pas l’instauration d’un nouveau traitement systémique de la GvH dans les 21 jours.
Modifications posologiques Le traitement par VANFLYTA ne doit être instauré que si l’intervalle QTcF est ≤ 450 ms (voir rubrique 4.4).
Pour les modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables, voir le tableau 2. Pour les ajustements de la posologie en cas d’effets indésirables et/ou d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, voir le tableau 3.
Tableau 2 : Modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables
Effet indésirable Action recommandée Intervalle QTcF de 450 à • Maintenir la dose de VANFLYTA. 480 ms (grade 1) Intervalle QTcF de 481 à • Réduire la dose de VANFLYTA (voir le tableau 3) sans
500 ms interrompre le traitement. (grade 2) • Lors du cycle suivant, reprendre le traitement par VANFLYTA à la
dose précédente si l’intervalle QTcF a diminué à moins de 450 ms. Pendant le premier cycle à la dose augmentée, surveiller étroitement le patient pour détecter un allongement de l’intervalle QT.
Intervalle QTcF • Interrompre le traitement par VANFLYTA. ≥ 501 ms • Reprendre le traitement par VANFLYTA à une dose réduite (voir le (grade 3) tableau 3) après retour de l’intervalle QTcF à < 450 ms.
- Ne pas augmenter la dose à 53 mg une fois par jour pendant le traitement d’entretien si un intervalle QTcF > 500 ms a été observé pendant la phase d’induction et/ou de consolidation et qu’une relation avec VANFLYTA est suspectée. Maintenir la dose de 26,5 mg une fois par jour.
Intervalle QTcF • Arrêter définitivement le traitement par VANFLYTA en cas de ≥ 501 ms récurrent récurrence d’une valeur de l’intervalle QTcF > 500 ms malgré une (grade 3) réduction de la dose appropriée et la correction ou la suppression
d’autres facteurs de risque (par exemple anomalies de l’ionogramme, traitement concomitant par des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT).
Torsades de pointes, • Arrêter définitivement le traitement par VANFLYTA. tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d’arythmies engageant le pronostic vital (grade 4)
Effets indésirables non • Interrompre le traitement par VANFLYTA. hématologiques de • Reprendre le traitement à la dose précédente si l’effet indésirable a grade 3 ou 4 régressé à un grade ≤ 1.
- Reprendre le traitement à une dose réduite (voir le tableau 3) si l’effet indésirable a régressé à un grade < 3.
- Arrêter définitivement le traitement si l’effet indésirable de grade 3 ou 4 persiste au-delà de 28 jours et qu’une relation avec VANFLYTA est suspectée.
Neutropénie ou • Réduire la dose (voir le tableau 3). thrombopénie de grade 4 persistante sans atteinte médullaire Les grades sont évalués selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).
Ajustements de la posologie en cas d’effets indésirables et/ou d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A
Tableau 3 : Ajustements de la posologie par phase de traitement en cas d’effets indésirables et/ou d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par VANFLYTA Réductions de dose Effet indésirable Administration et
Effet concomitante
Phase de traitement Pleine dose administration
indésirable d’inhibiteurs
concomitante puissants du d’inhibiteurs CYP3A puissants du CYP3A
Induction ou consolidation 35,4 mg 26,5 mg 17,7 mg Interrompre le traitement
Entretien (deux premières 26,5 mg Interrompre 17,7 mg Interrompre le semaines) le traitement traitement Entretien (après deux 53 mg 35,4 mg 26,5 mg 17,7 mg
semaines)
Oubli d’une dose ou vomissements Si une dose de VANFLYTA a été oubliée ou n’a pas été prise à l’heure habituelle, le patient doit la prendre le plus tôt possible le même jour, puis prendre la dose suivante au moment habituel le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour.
Si le patient vomit après avoir pris VANFLYTA, il ne doit pas prendre une autre dose ce jour-là, mais prendre la dose suivante le lendemain au moment habituel.
Populations particulières
Sujets âgés Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
VANFLYTA n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
Insuffisance rénale Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
VANFLYTA n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de VANFLYTA chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale. Les comprimés doivent être pris à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Allongement de l’intervalle QT
Le quizartinib entraîne un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.8). L’allongement de l’intervalle QT peut majorer le risque d’arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes. Les patients présentant un syndrome du QT long congénital et/ou ayant des antécédents de torsades de pointes étaient exclus du programme de développement clinique du quizartinib. VANFLYTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital.
VANFLYTA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque significatif d’allongement de l’intervalle QT. Cela comprend les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère ou non contrôlée (par exemple antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré (sans stimulateur cardiaque/pacemaker), d’infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, angor non contrôlé, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d’arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes cliniquement significatives) et les patients recevant un traitement concomitant par des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT. Les taux d’électrolytes doivent être maintenus dans les valeurs normales (voir rubrique 4.2).
Le traitement par VANFLYTA ne doit pas être instauré si l’intervalle QTcF est supérieur à 450 ms.
Pendant les phases d’induction et de consolidation, des ECG doivent être réalisés avant l’instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le traitement par le quizartinib ou plus fréquemment si le tableau clinique le justifie.
Pendant la phase d’entretien, des ECG doivent être réalisés avant l’instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le premier mois suivant le début du traitement et une augmentation de la dose, et en fonction du tableau clinique ensuite. La dose d’entretien initiale ne doit pas être augmentée si l’intervalle QTcF est supérieur à 450 ms (voir tableau 1).
Le traitement par VANFLYTA doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent un allongement de l’intervalle QT avec des signes ou symptômes d’arythmies engageant le pronostic vital (voir rubrique 4.2).
Le contrôle ECG de l’intervalle QT doit être réalisé plus fréquemment chez les patients présentant un risque significatif d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes.
Les taux de potassium et de magnésium doivent être contrôlés et l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Les valeurs de l’ionogramme et les paramètres ECG doivent être contrôlés plus fréquemment chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements.
Contrôles ECG chez les patients recevant des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT Les contrôles ECG doivent être effectués plus fréquemment en cas d’administration concomitante de VANFLYTA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A La dose de VANFLYTA doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A car ceux-ci peuvent augmenter l’exposition au quizartinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Infections chez les patients âgés
Des infections d’issue fatale sont survenues plus fréquemment lors du traitement par le quizartinib chez les patients âgés (de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes, en particulier en début de traitement. Les patients âgés de plus de 65 ans doivent être étroitement surveillés afin que l’apparition d’infections sévères pendant la phase d’induction puisse être détectée.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Selon les données chez l’animal, le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l’embryon et le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l’instauration du traitement par VANFLYTA. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.6).
Carte patient
Le prescripteur doit parler des risques du traitement par VANFLYTA avec le/la patient(e). Les patients recevront la carte patient lors de chaque délivrance du médicament (carte incluse dans la boîte du médicament).
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
In vitro, le quizartinib et son métabolite actif AC886 sont métabolisés principalement par le CYP3A.
Effet d’autres médicaments sur VANFLYTA
Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp) L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, (200 mg deux fois par jour pendant 28 jours) avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une augmentation de 1,17 fois et 1,94 fois respectivement de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe (ASCinf) du quizartinib et une diminution de 2,5 fois et 1,18 fois respectivement de la Cmax et de l’ASCinf de l’AC886, par rapport aux valeurs observées après administration de VANFLYTA seul. Il a été estimé qu’à l’état d’équilibre, l’exposition au quizartinib (Cmax et ASC0-24 h) était augmentée de 1,86 fois et 1,96 fois respectivement et que l’exposition à l’AC886 (Cmax et ASC0-24 h) était diminuée de 1,22 fois et 1,17 fois respectivement. L’augmentation de l’exposition au quizartinib peut majorer le risque de toxicité.
Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose de VANFLYTA doit être réduite comme il est indiqué dans le tableau ci-dessous. Pour des informations supplémentaires concernant les ajustements de la posologie, voir le tableau 3 à la rubrique 4.2.
Réductions de dose en cas
Pleine dose d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A 26,5 mg 17,7 mg 35,4 mg
53 mg 26,5 mg
Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp sont par exemple l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la néfazodone, la télithromycine et les antirétroviraux (certains médicaments utilisés pour traiter le VIH peuvent soit augmenter le risque d'effets indésirables [par exemple, le ritonavir], soit réduire l'efficacité [par exemple, l'éfavirenz ou l'étravirine] de VANFLYTA).
Inhibiteurs modérés du CYP3A L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, (200 mg deux fois par jour pendant 28 jours) avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une augmentation de 1,11 fois et 1,02 fois respectivement de la Cmax et de 1,20 fois et 1,14 fois respectivement de l’ASCinf du quizartinib et de l’AC886. Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Aucune modification de la posologie n’est recommandée.
Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A L’administration concomitante d’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, (phase d’instauration du traitement à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 14 jours) avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une diminution d’environ 1,18 fois et 9,7 fois respectivement de la Cmax et de l’ASCinf du quizartinib par rapport aux valeurs observées après administration de VANFLYTA seul. La Cmax et l’ASCinf de l’AC886 étaient diminuées d’environ 3,1 fois et 26 fois respectivement (voir rubrique 5.2).
La diminution de l’exposition au quizartinib peut entraîner une diminution de l’efficacité. L’administration concomitante de VANFLYTA avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 sont par exemple l’apalutamide, la carbamazépine, l’enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine et certains médicaments à base de plantes tels que le millepertuis (Hypericum perforatum). Les inducteurs modérés du CYP3A4 sont par exemple l’éfavirenz, le bosentan, l’étravirine, le phénobarbital et la primidone.
Médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT L’administration concomitante de VANFLYTA avec d’autres médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QT peut augmenter l’incidence d’allongement de l’intervalle QT. Les médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT sont par exemple, mais sans s’y limiter, les antifongiques azolés, l’ondansétron, le granisétron, l’azithromycine, la pentamidine, la doxycycline, la moxifloxacine, l’atovaquone, la prochlorpérazine et le tacrolimus. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT avec VANFLYTA (voir rubrique 4.4).
Agents réducteurs de l’acidité gastrique Le lansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a entraîné une diminution de 1,16 fois et 1,05 fois respectivement de la Cmax et de l’ASCinf du quizartinib. Cette diminution de l’absorption du quizartinib n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Aucune modification de la posologie n’est recommandée.
Effet de VANFLYTA sur d’autres médicaments
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) L’administration concomitante de quizartinib et de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) a entraîné une augmentation de 1,12 fois et 1,13 fois respectivement de la Cmax et de 1,13 fois et
1,11 fois respectivement de l’ASCinf du dabigatran total et libre (voir rubrique 5.2). Le quizartinib est un inhibiteur faible de la P-gp et aucune modification de la posologie n’est recommandée en cas d’administration concomitante de substrats de la P-gp avec VANFLYTA.
Substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) Des données in vitro indiquent que le quizartinib est un inhibiteur de la BCRP. La pertinence clinique n’est pas connue actuellement. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de quizartinib avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l’instauration du traitement par VANFLYTA.
Le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l’embryon et le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse (voir rubrique 5.3) ; par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après la dernière dose.
Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du quizartinib chez la femme enceinte. Selon les données chez l’animal, le quizartinib peut provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale lorsqu’il est administré pendant la grossesse (voir rubrique 5.3).
VANFLYTA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le quizartinib ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins cinq semaines après la dernière dose (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet du quizartinib sur la fertilité humaine. Selon les données chez l’animal, le traitement par VANFLYTA peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
VANFLYTA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents étaient : alanine aminotransférase augmentée (58,9 %), thrombopénie (40,0 %), anémie (37,4 %), diarrhée (37,0 %), nausées (34,0 %), douleur abdominale (29,4 %), céphalée (27,5 %), vomissements (24,5 %) et neutropénie (21,9 %).
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient : thrombopénie (40 %), anémie (35,5 %), neutropénie (21,5 %), alanine aminotransférase augmentée (12,1 %), bactériémie (7,2 %) et infections fongiques (5,7 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents dans le bras VANFLYTA étaient : neutropénie (3,0 %), infections fongiques (2,3 %) et infections herpétiques (2,3 %). Les effets indésirables d’issue fatale ont été : infections fongiques (0,8 %) et arrêt cardiaque (0,4 %).
Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption du traitement par VANFLYTA étaient : neutropénie (10,6 %), thrombopénie (4,5 %) et intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme (2,6 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose étaient : neutropénie (9,1 %), thrombopénie (4,5 %) et intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme (3,8 %).
L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement par VANFLYTA était la thrombopénie (1,1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité de VANFLYTA a été évaluée dans l’étude QuANTUM-First, une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes atteints de LAM avec mutation FLT3-ITD non préalablement traitée.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 : Effets indésirables Catégorie de
Tous grades Grade 3 ou 4
Effet indésirable fréquence
% %
(tous grades) Infections et infestations
Infections des voies aériennes 18,1 1,9 Très fréquent supérieuresa
Infections fongiquesb 15,1 5,7 Très fréquent c
Infections herpétiques 14,0 3,0 Très fréquent Bactériémied 11,3 7,2 Très fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopéniee 40,0 40,0 Très fréquent Anémiee 37,4 35,5 Très fréquent Neutropéniee 21,9 21,5 Très fréquent Pancytopénie 2,6 2,3 Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Appétit diminué 17,4 4,9 Très fréquent Affections du système nerveux
Céphaléef 27,5 0 Très fréquent
Catégorie de
Tous grades Grade 3 ou 4
Effet indésirable fréquence
% %
(tous grades) Affections cardiaques
Arrêt cardiaqueg 0,8 0,4 Peu fréquent g
Fibrillation ventriculaire 0,4 0,4 Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épistaxis 15,1 1,1 Très fréquent Affections gastro-intestinales
Diarrhéeh 37,0 3,8 Très fréquent Nausées 34,0 1,5 Très fréquent Douleur abdominalei 29,4 2,3 Très fréquent Vomissements 24,5 0 Très fréquent Dyspepsie 11,3 0,4 Très fréquent
Affections hépatobiliaires
ALAT augmentéee 58,9 12,1 Très fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Œdèmej 18,9 0,4 Très fréquent Investigations
Intervalle QT allongé à 14,0 3,0 Très fréquent k l’électrocardiogramme Chimiothérapie standard = cytarabine (cytosine arabinoside) et anthracycline (daunorubicine ou idarubicine). a Le terme « infection des voies aériennes supérieures » inclut : infection des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite, sinusite, rhinite, angine, laryngopharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngoamygdalite, pharyngite virale et sinusite aiguë. b Le terme « infections fongiques » inclut : candidose orale, aspergillose bronchopulmonaire, infection fongique, candidose vulvovaginale, infection à Aspergillus, infection fongique des voies aériennes inférieures, mycose orale, infection à Candida, infection cutanée fongique, mucormycose, candidose oropharyngée, aspergillose orale, infection hépatique fongique, candidose hépatosplénique, onychomycose, fongémie, candidose systémique et mycose systémique. c Le terme « infections herpétiques » inclut : herpès buccal, zona, infections à herpèsvirus, herpès, infection à herpèsvirus humain 6, herpès génital et dermatite herpétique. d Le terme « bactériémie » inclut : bactériémie, bactériémie à Klebsiella, bactériémie à staphylocoque, bactériémie à entérocoque, bactériémie à streptocoque, bactériémie liée au dispositif, bactériémie à Escherichia, bactériémie à Corynebacterium et bactériémie à Pseudomonas. e Termes basés sur les données de laboratoire. f Le terme « céphalée » inclut : céphalée, céphalée de tension et migraine. g Un patient a présenté deux événements (fibrillation ventriculaire et arrêt cardiaque). h Le terme « diarrhée » inclut : diarrhée et diarrhée hémorragique. i Le terme « douleur abdominale » inclut : douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse et douleur gastro-intestinale. j Le terme « œdème » inclut : œdèmes périphériques, œdème de la face, œdème, surcharge liquidienne, œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème localisé et gonflement du visage. k Le terme « intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme » inclut : intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme et intervalle QT anormal sur l’électrocardiogramme
Description de certains effets indésirables
Affections cardiaques Le quizartinib entraîne un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG. Des effets indésirables apparus sous traitement d’allongement de l’intervalle QT de tout grade ont été rapportés chez 14,0 % des patients traités par VANFLYTA et 3,0 % des patients ont présenté des effets indésirables de grade ≥ 3. L’allongement de l’intervalle QT a entraîné une réduction de la dose chez 10 patients (3,8 %), une interruption du traitement chez 7 patients (2,6 %) et l’arrêt du traitement chez 2 patients (0,8 %). Selon une revue centralisée des données ECG, un allongement de l’intervalle QTcF > 500 ms est survenu chez 2,3 % des patients. Deux patients (0,8 %) traités par VANFLYTA ont présenté un arrêt cardiaque avec fibrillation ventriculaire documentée, d’issue fatale chez un patient, les deux cas étant survenus dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Des électrocardiogrammes doivent être réalisés, les taux
de potassium et de magnésium doivent être contrôlés et l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Pour les modifications de la posologie chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT, voir la rubrique 4.2.
Autres populations particulières
Sujets âgés Des infections d’issue fatale sont survenues plus fréquemment lors du traitement par le quizartinib chez les patients âgés (de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (13 % versus 5,7 %), en particulier en début de traitement.
Les patients âgés de plus de 65 ans doivent être étroitement surveillés afin que l’apparition d’infections sévères pendant la phase d’induction puisse être détectée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu pour un surdosage de VANFLYTA. En cas de surdosage important, des mesures de soutien doivent être mises en place comme nécessaire, avec interruption du traitement, hémogramme et surveillance ECG, contrôle de l’ionogramme et prise en compte des médicaments concomitants susceptibles de prédisposer les patients à un allongement de l’intervalle QT et/ou à des torsades de pointes. Les patients doivent recevoir un traitement symptomatique et de support (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, code ATC : L01EX11
Mécanisme d’action
Le quizartinib est un inhibiteur du récepteur à activité tyrosine kinase FLT3. Le quizartinib et son principal métabolite AC886 se lient compétitivement à la poche de liaison adénosine triphosphate (ATP) du récepteur FLT3 avec une affinité élevée. Le quizartinib et l’AC886 inhibent l’activité kinase du récepteur FLT3 en empêchant l’autophosphorylation du récepteur, ce qui inhibe ensuite la signalisation en aval par le récepteur FLT3 et bloque la prolifération cellulaire dépendante du récepteur muté FLT3-ITD.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque Selon l’analyse exposition-réponse de l’étude QuANTUM-First, il est prédit un allongement de l’intervalle QTcF dépendant de la concentration de 24,1 ms [limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 90 % bilatéral : 26,6 ms] à la Cmax du quizartinib à l’état d’équilibre (dose de 53 mg) pendant le traitement d’entretien.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité du quizartinib versus placebo ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, l’étude QuANTUM-First. Dans l’étude ont été inclus 539 patients adultes âgés de 18 à 75 ans (25 % étaient âgés de 65 ans et plus) présentant une LAM avec mutation FLT3-ITD non préalablement traitée ; le statut mutationnel FLT3-ITD était déterminé prospectivement à l’aide d’un test spécifique à l’étude clinique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir VANFLYTA 35,4 mg une fois par jour (n = 268) ou le placebo (n = 271) pendant deux semaines lors de chaque cycle, en association avec une chimiothérapie standard (traitement d’induction suivi d’un traitement de consolidation chez les patients répondeurs), puis un traitement d’entretien par VANFLYTA en monothérapie (26,5 mg une fois par jour pendant deux semaines et 53 mg une fois par jour ensuite) ou le placebo pendant une durée allant jusqu’à 36 cycles (cycles de 28 jours).
Les patients recevaient jusqu’à deux cycles de chimiothérapie d’induction consistant en daunorubicine ou idarubicine administrée les jours 1, 2 et 3 et cytarabine administrée pendant 7 jours, suivie après la rémission d’un traitement comprenant jusqu’à 4 cycles de chimiothérapie de consolidation et/ou une greffe de CSH. La chimiothérapie de consolidation consistait en cytarabine administrée les jours 1, 3 et 5. Chez les patients devant recevoir une greffe de CSH, le traitement expérimental était arrêté 7 jours avant le début d’un protocole de conditionnement. Pour les recommandations posologiques concernant la daunorubicine, l’idarubicine et la cytarabine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Les deux groupes de traitement randomisé étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et cliniques et de facteurs de stratification initiaux. Chez les 539 patients, l’âge médian était de 56 ans (plage : 20 à 75 ans), 26,1 % des patients du bras quizartinib et 24 % des patients du bras placebo étaient âgés de 65 ans et plus, 54,5 % étaient des femmes et 45,5 % étaient des hommes, 59,7 % étaient blancs, 29,3 % étaient asiatiques, 1,3 % étaient noirs ou afro-américains et 9,7 % appartenaient à d’autres groupes ethniques. Quatre-vingt-quatre pour cent des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 lors de l’inclusion. La majorité des patients (72,4 %) avaient un statut cytogénétique de risque intermédiaire lors de l’inclusion. La fréquence allélique de la mutation FLT3-ITD était de 3 à 25 % chez 35,6 % des patients, supérieure à 25-50 % chez 52,1 % des patients et supérieure à 50 % chez 12,1 % des patients.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG), définie comme le délai entre la randomisation et le décès de toute cause.
L’étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras quizartinib (voir tableau 5 et figure 1). La durée médiane de suivi dans l’étude était de 39,2 mois.
Une différence des estimations des taux de survie (IC à 95 %) entre le bras quizartinib et le bras placebo a été observée aux temps d’évaluation principaux des mois 12, 24, 36 et 48 (voir tableau 5).
Le taux de rémission complète (RC) [IC à 95 %] était de 54,9 % (147/268) [48,7 ; 60,9] avec le quizartinib contre 55,4 % (150/271) [49,2 ; 61,4] avec le placebo.
Tableau 5 : Résultats d’efficacité de l’étude QuANTUM-First (population en intention de traiter)
Quizartinib Placebo
N = 268 N = 271
SG (mois)
Médiane (IC à 95 %)a 31,9 (21,0 ; NE) 15,1 (13,2 ; 26,2) b
HR par rapport au placebo (IC à 95 %) 0,776 (0,615 ; 0,979)
Valeur p (test du log-rank stratifié bilatéral) 0,0324
Taux de SG (%) (IC à 95 %)a
Mois 12 67,4 (61,3 ; 72,7) 57,7 (51,6 ; 63,4)
Mois 24 54,7 (48,4 ; 60,5) 44,7 (38,7 ; 50,6)
Mois 36 49,9 (43,7 ; 55,9) 41,1 (35,0 ; 47,0)
Mois 48 48,4 (41,9 ; 54,5) 37,0 (29,8, 44,2)
IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable. a Estimation selon la méthode de Kaplan-Meier. b Hazard ratio (HR) déterminé à l’aide d’un modèle de régression de Cox stratifié.
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale dans l’étude QuANTUM-First
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec VANFLYTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du quizartinib et de son métabolite actif AC886 a été évaluée chez des adultes volontaires sains (dose unique) et chez des patients atteints de LAM non préalablement traitée (à l’état d’équilibre).
Absorption
La biodisponibilité absolue du quizartinib administré sous forme de comprimé était de 71 %. Après administration par voie orale à jeun chez des volontaires sains, le temps jusqu’à la concentration maximale (tmax) médian du quizartinib et de l’AC886 mesuré post-dose était respectivement de 4 heures (plage : 2 à 8 heures) et de 5 à 6 heures (plage : 4 à 120 heures).
Après administration de quizartinib avec des aliments chez des volontaires sains, la Cmax du quizartinib était diminuée de 1,09 fois, l’ASCinf était augmentée de 1,08 fois et le tmax était prolongé de deux heures. Ces modifications de l’exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. VANFLYTA peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Selon un modèle de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LAM non préalablement traitée, pendant le traitement d’induction à la dose de 35,4 mg par jour, à l’état d’équilibre, les moyennes géométiques (coefficient de variation [%CV]) des Cmax du quizartinib et de l’AC886 estimées étaient respectivement de 140 ng/mL (71 %) et 163 ng/mL (52 %) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 2 680 ng•h/mL (85 %) et 3 590 ng•h/mL (51 %).
Pendant le traitement de consolidation à la dose de 35,4 mg par jour, à l’état d’équilibre, les moyennes géométiques (%CV) des Cmax du quizartinib et de l’AC886 estimées étaient respectivement de 204 ng/mL (64 %) et 172 ng/mL (47 %) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 3 930 ng•h/mL (78 %) et 3 800 ng•h/mL (46 %).
Pendant le traitement d’entretien à la dose de 53 mg par jour, à l’état d’équilibre, les moyennes géométriques (coefficient de variation [%CV]) des Cmax du quizartinib et de l’AC886 estimées étaient respectivement de 529 ng/mL (60 %) et 262 ng/mL (48 %) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 10 200 ng•h/mL (75 %) et 5 790 ng•h/mL (46 %).
Distribution
In vitro, la liaison du quizartinib et de l’AC886 aux protéines plasmatiques humaines est ≥ 99 %.
Les rapports sang/plasma du quizartinib et de l’AC886 dépendent de la concentration, ce qui indique une saturation de la distribution dans les érythrocytes. Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, le rapport sang/plasma est d’environ 1,3 pour le quizartinib et d’environ 2,8 pour l’AC886. Le rapport sang/plasma de l’AC886 dépend également de l’hématocrite, avec une tendance à l’augmentation à des taux d’hématocrite élevés.
Chez les volontaires sains, la moyenne géométrique (%CV) du volume de distribution du quizartinib était estimée à 275 L (17 %).
Biotransformation
In vitro, le quizartinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5 par des voies oxydatives pour former le métabolite actif AC886, qui est ensuite métabolisé par les mêmes isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Le rapport des ASC0-24 h AC886/quizartinib à l’état d’équilibre pendant le traitement d’entretien était de 0,57.
Élimination
Les demi-vies (t1/2) effectives moyennes (écart-type [ET]) du quizartinib et de l’AC886 sont respectivement de 81 heures (73) et 136 heures (113) chez les patients atteints de LAM non préalablement traitée. Les rapports d’accumulation moyens (ET) (ASC0-24 h) du quizartinib et de l’AC886 étaient respectivement de 5,4 (4,4) et 8,7 (6,8).
Le quizartinib et ses métabolites sont éliminés principalement par voie hépatobiliaire, avec une excrétion essentiellement dans les fèces (76,3 % de la dose radioactive administrée par voie orale). Dans les fèces, le quizartinib sous forme inchangée représentait environ 4 % de la dose radioactive administrée par voie orale. L’excrétion rénale était une voie d’élimination mineure du quizartinib radiomarqué (moins de 2 % de la dose administrée).
Chez les volontaires sains, la moyenne géométrique (%CV) de la clairance corporelle totale du quizartinib était estimée à 2,23 L/heure (29 %).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du quizartinib et de l’AC886 est linéaire dans l’intervalle de doses de 26,5 mg à 79,5 mg chez les volontaires sains et de 17,7 mg à 53 mg chez les patients atteints de LAM.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l’âge (18 à 91 ans), le groupe ethnique, le sexe, le poids ou l’insuffisance rénale (ClCr de 30 à 89 mL/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au quizartinib et à l’AC886.
Études d’interactions avec d’autres médicaments
Transporteurs Les études in vitro ont montré que le quizartinib est un substrat de la P-gp, mais pas de la BCRP, d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OAT2, de MATE1 ni de la MRP2. L’AC886 est un substrat de la BCRP, mais pas d’OATP1B1, d’OATP1B3, de MATE1 ni de la MRP2. Cependant l’administration d’une dose unique de quizartinib avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, a entraîné une augmentation d’environ 1,17 fois de la Cmax du quizartinib, ce qui semble indiquer que l’effet de la P-gp est minime. Un ajustement de la posologie étant nécessaire en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, dont de nombreux sont également des inhibiteurs de la P-gp, aucun ajustement de la posologie spécifique n’est nécessaire en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la P-gp.
Substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) Le quizartinib est un inhibiteur de la BCRP, avec une CI50 estimée de 0,813 μM in vitro. En l’absence de données cliniques, il ne peut être exclu qu’aux doses recommandées, le quizartinib puisse être un inhibiteur de ce transporteur.
Substrats de l’uridine diphosphate glucuronyltransférase (UGT) 1A1 Le quizartinib est un inhibiteur de l’UGT1A1, avec un Ki estimé de 0,78 μM in vitro. Selon l’analyse d’un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK), il est prédit que le quizartinib entraîne une augmentation de 1,03 fois de la Cmax et de l’ASCinf du raltégravir (un substrat de l’UGT1A1), qui n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Populations particulières
Insuffisance hépatique Dans une étude de phase I à dose unique (26,5 mg), la pharmacocinétique du quizartinib et de l’AC886 a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et comparée à la pharmacocinétique chez des sujets ayant une fonction hépatique normale. L’exposition (Cmax et ASCinf) au quizartinib et à l’AC886 était similaire (différence ≤ 30 %) dans tous les groupes. L’insuffisance hépatique n’a pas d’effet sur la liaison aux protéines du quizartinib et de l’AC886. Par conséquent, l’insuffisance hépatique n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au quizartinib et à l’AC886.
Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Il n’était pas inclus de patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) dans les études cliniques ; par conséquent, VANFLYTA n’est pas recommandé chez ces patients.
Insuffisance rénale Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la fonction rénale n’a pas d’influence sur la clairance du quizartinib et de l’AC886 chez les patients atteints de LAM présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 à 89 mL/min). Par conséquent, l’insuffisance rénale légère ou modérée n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au quizartinib et à l’AC886. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr< 30 mL/min) étaient exclus des études cliniques ; par conséquent, VANFLYTA n’est pas recommandé chez ces patients.
5.3Données de sécurité préclinique
Dans les études de génotoxicité, le quizartinib a été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries, mais pas dans un essai de mutation sur cellules de mammifère (test du lymphome de souris utilisant le gène de la thymidine kinase) ni dans un essai de mutations de cellules de rongeurs transgéniques in vivo. Le quizartinib n’a pas été clastogène et n’a pas induit de polyploïdie dans un essai d’aberration chromosomique et n’a pas été clastogène ni aneugène dans le test des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse à dose unique chez le rat. Le résultat d’un test des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat a été équivoque après administration répétée pendant 28 jours. Après administration d’une dose unique plus élevée, le résultat a été négatif.
Il n’a pas été réalisé d’études de la fertilité chez l’animal avec le quizartinib. Cependant, des effets nocifs sur les systèmes reproducteurs mâle et femelle ont été observés dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe. Chez la rate, des kystes ovariens et des modifications de la muqueuse vaginale ont été constatés aux doses représentant environ 10 fois la dose recommandée chez l’homme (DRH) sur la base de l’ASC. Les anomalies chez le singe femelle consistaient en une atrophie de l’utérus, des ovaires et du vagin, observée aux doses représentant environ 0,3 fois la DRH sur la base de l’ASC. Pour ces anomalies, les doses sans effet nocif observé (DSENO) correspondantes représentaient 1,5 fois et 0,1 fois respectivement la DRH sur la base de l’ASC. Chez le rat mâle, une dégénérescence des tubes séminifères et l’absence de libération de spermatozoïdes ont été observées aux doses représentant environ 8 fois la DRH sur la base de l’ASC. Les anomalies chez le singe mâle consistaient en une déplétion en cellules germinales dans les testicules, constatée aux doses représentant environ 0,5 fois la DRH sur la base de l’ASC. Pour ces anomalies, les DSENO correspondantes représentaient 1,4 fois et 0,1 fois respectivement la DRH sur la base de l’ASC. Après une période de récupération de quatre semaines, toutes ces anomalies ont été réversibles, à l’exception des modifications de la muqueuse vaginale chez la rate.
Dans les études de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal, une mortalité embryonnaire et fœtale et une augmentation des pertes post-implantation ont été observées aux doses maternotoxiques. Une fœtotoxicité (poids faible des fœtus, effets sur l’ossification du squelette) et une tératogénicité (anomalies fœtales incluant des œdèmes) ont été constatées aux doses représentant environ 3 fois la DRH sur la base de l’ASC. La DSENO représentait 0,5 fois la DRH sur la base de l’ASC. Le quizartinib est considéré comme potentiellement tératogène.
Études de toxicologie chez l’animal
Dans les études de toxicologie en administration répétée, il a été observé une toxicité sur les organes hématopoïétiques et lymphoïdes consistant en une diminution des taux de cellules sanguines dans le sang périphérique et une hypocellularité médullaire, une toxicité hépatique consistant en une augmentation des transaminases, une nécrose hépatocellulaire et un dépôt de cristaux biréfringents (chez le chien) et une toxicité rénale consistant en une basophilie tubulaire et un dépôt de cristaux biréfringents (chez le rat mâle). Ces anomalies ont été constatées aux doses représentant environ
0,4 fois, 0,4 fois et 9 fois respectivement la DRH sur la base de l’ASC. Les DSENO correspondantes représentaient environ 0,1 fois, 0,1 fois et 1,5 fois respectivement la DRH sur la base de l’ASC.
Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que le quizartinib peut présenter un risque pour le compartiment aquatique.
Études de pharmacologie de sécurité in vitro et chez l’animal
Dans les études de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire effectuées chez le singe cynomolgus, le quizartinib a entraîné un allongement de l’intervalle QT aux doses représentant environ 2 fois la DRH de 53 mg par jour sur la base de la Cmax. La DSENO représentait environ 0,4 fois la DRH sur la base de la Cmax. Le quizartinib a inhibé principalement le courant IKs, avec une inhibition maximale de 67,5 % à la concentration de 2,9 µM. L’inhibition maximale du courant IKs par l’AC886 était de 26,9 % à la concentration de 2,9 µM. À la concentration de 3 μM, le quizartinib et l’AC886 ont induit une inhibition statistiquement significative de 16,4 % et 12,0 % respectivement des courants hERG. Ni le quizartinib ni l’AC886 n’ont inhibé les courants INa, INa-L et ICa-L à l’une des concentrations testées.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
VANFLYTA 17,7 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé Hydroxypropylbetadex Cellulose microcristalline (E 460) Stéarate de magnésium
Pelliculage Hypromellose (E 464) Talc (E 553b) Triacétine (E 1518) Dioxyde de titane (E 171)
VANFLYTA 26,5 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé Hydroxypropylbetadex Cellulose microcristalline (E 460) Stéarate de magnésium
Pelliculage Hypromellose (E 464) Talc (E 553b) Triacétine (E 1518) Dioxyde de titane (E 171) Oxyde de fer jaune (E 172)
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes prédécoupées unitaires en aluminium/aluminium.
VANFLYTA 17,7 mg comprimés pelliculés
Boîte contenant 14 x 1 ou 28 x 1 comprimé pelliculé.
VANFLYTA 26,5 mg comprimés pelliculés
Boîte contenant 14 x 1, 28 x 1 ou 56 x 1 comprimé pelliculé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Ce produit peut présenter un risque pour l’environnement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Allemagne
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 novembre 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.