Zercepac 60 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Zercepac 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Zercepac 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Zercepac 60 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon contient 60 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spécifiques.

Zercepac 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spécifiques.

Zercepac 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spécifiques.

La solution reconstituée de Zercepac contient 21 mg/mL de trastuzumab.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon de 60 mg contient 0,24 mg de polysorbate 20 Chaque flacon de 150 mg contient 0,6 mg de polysorbate 20 Chaque flacon de 420 mg contient 1,7 mg de polysorbate 20

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle.

Cancer du sein

Cancer du sein métastatique

Zercepac est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein métastatique HER2 positif :

• en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.

• en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.

• en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

• en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

Cancer du sein précoce

Zercepac est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif :

• après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir rubrique 5.1).

• après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel.

• en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.

• en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement adjuvant avec Zercepac, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Zercepac ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Cancer gastrique métastatique

Zercepac est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine, chez les patients adultes n’ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.

Zercepac doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d’un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+, ou par un résultat IHC3+. Des méthodes d’analyse précises et validées doivent être utilisées (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement par Zercepac doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et doit être administré uniquement par un professionnel de santé.

La formulation intraveineuse de Zercepac n’est pas destinée à l’administration sous-cutanée et doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.

Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Zercepac (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Posologie

Cancer du sein métastatique

Administration toutes les trois semaines La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration de la dose de charge.

Administration hebdomadaire La dose de charge initiale recommandée de Zercepac est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien hebdomadaire recommandée de Zercepac est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après l’administration de la dose de charge.

Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel a été administré le lendemain de la première dose de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab, si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée.

Administration en association à un inhibiteur de l’aromatase Dans l’étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l’anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il n’y avait pas de restriction quant à l’ordre d’administration du trastuzumab et de l’anastrozole (pour la dose, voir le RCP de l’anastrozole ou des autres inhibiteurs de l’aromatase).

Cancer du sein précoce

Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines

Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge initiale recommandée de Zercepac est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée de Zercepac est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration de la dose de charge.

Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge initiale recommandée de Zercepac est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée de Zercepac est de 2 mg/kg de poids corporel administrée toutes les semaines.

Voir rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.

Cancer gastrique métastatique

Administration toutes les trois semaines

La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration de la dose de charge.

Cancer du sein et cancer gastrique

Durée du traitement Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou d’un cancer gastrique métastatique doivent être traités par Zercepac jusqu’à progression de la maladie. Les patients atteints d’un cancer du sein précoce doivent être traités par Zercepac pendant une durée de 1 an ou jusqu’à rechute de la maladie, si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement. L’extension de la durée du traitement dans le cancer du sein précoce au-delà de 1 an n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).

Réduction de dose Aucune réduction de la dose de Zercepac n’a été effectuée lors des études cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des complications neutropéniques. Se référer au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l’inhibiteur de l’aromatase pour des informations sur la réduction ou le report de la dose.

Si le pourcentage de fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée ou qu’elle s’est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Zercepac doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Oubli de dose Si le patient n’a pas reçu une dose programmée de Zercepac dans un délai d’une semaine ou moins, la dose habituelle d’entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les doses d’entretien suivantes doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs d’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.

Si le patient n’a pas reçu une dose programmée de Zercepac dans un délai de plus d’une semaine, une nouvelle dose de charge de Zercepac doit être administrée dès que possible pendant environ 90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 8 mg/kg). Les doses d’entretien suivantes de Zercepac (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs d’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.

Populations particulières Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'analyse d’une pharmacocinétique de population n'a pas montré que l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l’élimination du trastuzumab.

Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Zercepac dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Zercepac est exclusivement destiné à la voie intraveineuse. La dose de charge doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le produit ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux. La perfusion intraveineuse de Zercepac doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques et un kit d’urgence doit être disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la

première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes pour des symptômes tels que fièvre, frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’interruption ou la diminution de la vitesse de la perfusion peuvent aider à contrôler ces symptômes. La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.

Pour les instructions sur la reconstitution de la formulation intraveineuse de Zercepac avant administration, voir rubrique 6.6.

• Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendante.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d’analyses (voir rubrique 5.1).

A ce jour, aucune donnée d’études cliniques n’est disponible concernant le re-traitement des patients déjà traités par Zercepac en situation adjuvante.

Dysfonctionnement cardiaque

Considérations générales

Les patients traités par Zercepac présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces évènements ont été observés chez les patients recevant le trastuzumab seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d’une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.

Tous les patients susceptibles d’être traités par Zercepac, en particulier ceux déjà exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance magnétique. La surveillance peut permettre d’identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l’initiation du traitement doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Zercepac. Une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d’un traitement par Zercepac.

Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement avec Zercepac sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population de l’ensemble des données disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l’arrêt de Zercepac

peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d’anthracyclines jusqu’à 7 mois après l’arrêt de Zercepac. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.

Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l’évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l’objet de contrôles plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l’interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par Zercepac n’a été observé.

Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Zercepac chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n’a pas été étudié de manière prospective. Si le pourcentage de FEVG diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée, ou qu’elle s’est détériorée ou qu’une ICC symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Zercepac doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par Zercepac, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l’ICC comprenant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine (ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par trastuzumab s’avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.

Cancer du sein métastatique

Zercepac ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d’un cancer du sein en situation métastatique.

Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Zercepac, bien que ce risque soit plus faible qu’avec une utilisation simultanée de Zercepac et des anthracyclines.

Cancer du sein précoce

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à l’évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Zercepac. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une surveillance supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu’à 5 ans après la dernière administration de Zercepac, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.

Les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux, un antécédent ou une ICC existante (Classe II – IV de la NYHA), une FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques

pivots avec le trastuzumab dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.

Traitement adjuvant

Zercepac ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce en situation adjuvante, une augmentation de l’incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le trastuzumab était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à l’administration avec un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette augmentation était plus marquée lorsque le trastuzumab était administré en association avec des taxanes plutôt qu’administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans l’une des trois études cliniques pivots menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible (BCIRG006), une augmentation continue du taux cumulé des évènements cardiaques symptomatiques ou des effets sur la FEVG a été observée (jusqu’à 2,37 %) chez les patients ayant reçu le trastuzumab en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, comparé à environ 1 % dans les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis par taxane et taxane, carboplatine et trastuzumab).

Les facteurs de risque d’événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l’état initial, avant ou après l'initiation du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à 15 points et l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients recevant du trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque a été associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracycline donnée avant le début du traitement par trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2.

Traitement néoadjuvant-adjuvant

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant, Zercepac doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à faible dose c.-à-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m2 ou d’épirubicine de 360 mg/m2.

Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec Zercepac en association à un traitement complet d’anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après la chirurgie. Dans d’autres situations, la décision relative à la nécessité d’une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels.

L’expérience de l’administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracycline à faible dose est actuellement limitée à deux études cliniques (MO16432 et BO22227).

Dans l’étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m2).

L’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras trastuzumab.

Dans l’étude clinique pivot BO22227, le trastuzumab a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui contenait quatre cycles d’épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m 2). Après un suivi médian dépassant 70 mois, l’incidence d’insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque congestive était de 0,3 % dans le bras trastuzumab intraveineux.

L’expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Réactions liées à la perfusion et d'hypersensibilité

Des réactions graves liées à la perfusion de trastuzumab incluant une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, une hypertension, un bronchospasme, une tachycardie supraventriculaire, une désaturation en oxygène, une anaphylaxie, une détresse respiratoire, une urticaire et un angio-œdème ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque d'apparition de ces évènements. La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30 après le début de la première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu’à régression complète des symptômes (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec un analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la diphénhydramine. Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l’oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Zercepac (voir rubrique 4.3).

Une amélioration initiale suivie d’une détérioration clinique et des réactions retardées avec détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les heures et jusqu’à une semaine après la perfusion. A de très rares occasions, les patients ont présenté des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité d’une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces symptômes surviennent.

Evénements pulmonaires

Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de trastuzumab après sa commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d’autres anticancéreux connus pour y être associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Zercepac (voir rubrique 4.3). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un traitement concomitant avec des taxanes.

Excipient à effet notoire

Sodium Zercepac contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Polysorbate 20 Zercepac contient 0,24 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 60 mg, équivalent à 0,08 mg/mL (après reconstitution avec 3,0 mL d’eau stérile pour préparations injectables). Zercepac contient 0,6 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 150 mg, équivalent à 0,083 mg/mL (après reconstitution avec 7,2 mL d’eau stérile pour préparations injectables).

Zercepac contient 1,7 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 420 mg, équivalent à 0,085 mg/mL (après reconstitution avec 20,0 mL d’eau stérile pour préparations injectables).

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquentes rapportées à ce jour avec l’utilisation du trastuzumab sont : un dysfonctionnement cardiaque, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des infections et des réactions indésirables pulmonaires.

Liste tabulée des réactions indésirables

Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent ( 1/10), fréquent (  1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité.

Sont présentées dans le tableau 1 les réactions indésirables qui ont été rapportées avec l'utilisation de trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots et en post-commercialisation.

Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec du trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en post- commercialisation

Classe de systèmes Réaction indésirable Fréquence d’organes

  Infections et infestations     Infection                                         Très fréquent
                                 Rhinopharyngite                                   Très fréquent
                                 Neutropénie avec sepsis                           Fréquent
                                 Cystite                                           Fréquent
                                 Grippe                                            Fréquent
                                 Sinusite                                          Fréquent
                                 Infection cutanée                                 Fréquent
                                 Rhinite                                           Fréquent
                                 Infection des voies respiratoires hautes          Fréquent
                                 Infection urinaire                                Fréquent
                                 Pharyngite                                        Fréquent
  Tumeurs bénignes,              Progression d’une tumeur maligne                  Indéterminée
  malignes et non précisées      Progression d’une tumeur                          Indéterminée

(incluant kystes et polypes)

  Affections                     Neutropénie fébrile                               Très fréquent
  hématologiques et du           Anémie                                            Très fréquent
  système lymphatique            Neutropénie                                       Très fréquent

Classe de systèmes Réaction indésirable Fréquence d’organes

Diminution du nombre de globules Très fréquent blancs/leucopénie

                             Thrombocytopénie                          Très fréquent
                             Hypoprothrombinémie                       Indéterminée
                             Thrombocytopénie immune                   Indéterminée
Affections du système        Réaction d’hypersensibilité               Fréquent

+

immunitaire Réaction anaphylactique Rare +

                               Choc anaphylactique                     Rare
Troubles du métabolisme      Perte de poids                             Très fréquent
et de la nutrition           Anorexie                                   Très fréquent
                             Syndrome de lyse tumorale                 Indéterminée
                             Hyperkaliémie                             Indéterminée
Affections psychiatriques    Insomnie                                  Très fréquent
                             Anxiété                                   Fréquent
                             Dépression                                Fréquent

1

Affections du système         Tremblements                             Très fréquent
nerveux                      Etourdissements                           Très fréquent
                             Céphalée                                  Très fréquent
                             Paresthésie                               Très fréquent
                             Dysgueusie                                Très fréquent
                             Neuropathie périphérique                  Fréquent
                             Hypertonie                                Fréquent
                             Somnolence                                Fréquent
Affections oculaires         Conjonctivite                             Très fréquent
                             Augmentation du larmoiement               Très fréquent
                             Sécheresse oculaire                       Fréquent
                             Œdème papillaire                          Indéterminée
                             Hémorragie rétinienne                     Indéterminée
Affections de l’oreille et   Surdité                                   Peu fréquent

du labyrinthe 1

Affections cardiaques Diminution de la tension artérielle Très fréquent 1

Augmentation de la tension artérielle Très fréquent 1

Rythme cardiaque irrégulier Très fréquent

1

                               Flutter cardiaque                       Très fréquent
                             Diminution de la fraction d’éjection*     Très fréquent

+

Insuffisance cardiaque congestive Fréquent +1

                                Tachy-arythmie supra-ventriculaire     Fréquent
                             Cardiomyopathie                           Fréquent

1

                              Palpitations                             Fréquent
                             Epanchement péricardique                  Peu fréquent
                             Choc cardiogénique                        Indéterminée
                             Bruit de galop                            Indéterminée
Affections vasculaires       Bouffée de chaleur                        Très fréquent

+1

                                Hypotension                            Fréquent
                             Vasodilatation                            Fréquent

Classe de systèmes Réaction indésirable Fréquence d’organes +

Affections respiratoires,      Dyspnée                                   Très fréquent
thoraciques et               Toux                                        Très fréquent
médiastinales                Epistaxis                                   Très fréquent
                             Rhinorrhée                                  Très fréquent

+

                               Pneumonie                                 Fréquent
                             Asthme                                      Fréquent
                             Troubles pulmonaires                        Fréquent

+

Epanchement pleural Fréquent +1

                                Râles sibilants                          Peu fréquent
                             Pneumopathie                                Peu fréquent

+

Fibrose pulmonaire Indéterminée +

Détresse respiratoire Indéterminée +

Insuffisance respiratoire Indéterminée +

Infiltration pulmonaire Indéterminée +

Œdème aigu du poumon Indéterminée +

Syndrome de détresse respiratoire aiguë Indéterminée +

Bronchospasme Indéterminée +

Hypoxie Indéterminée +

                               Désaturation en oxygène                   Indéterminée
                             Œdème laryngé                               Indéterminée
                             Orthopnée                                   Indéterminée
                             Œdème pulmonaire                            Indéterminée
                             Pneumopathie interstitielle                 Indéterminée
Affections gastro-           Diarrhée                                    Très fréquent
intestinales                 Vomissements                                Très fréquent
                             Nausées                                     Très fréquent

1

                               Oedème labial                             Très fréquent
                             Douleur abdominale                          Très fréquent
                             Dyspepsie                                   Très fréquent
                             Constipation                                Très fréquent
                             Stomatite                                   Très fréquent
                             Hémorroïdes                                 Fréquent
                             Sécheresse buccale                          Fréquent
Affections hépatobiliaires   Atteinte hépatocellulaire                   Fréquent
                             Hépatite                                    Fréquent
                             Sensibilité du foie à la palpation          Fréquent
                             Ictère                                      Rare

Classe de systèmes Réaction indésirable Fréquence d’organes

  Affections de la peau et du    Erythème                                          Très fréquent
  tissu sous-cutané              Rash                                              Très fréquent

1

                                   Oedème facial                                   Très fréquent
                                 Alopécie                                          Très fréquent
                                 Trouble unguéal                                   Très fréquent
                                 Erythrodysesthésie palmo-plantaire                Très fréquent
                                 Acné                                              Fréquent
                                 Sécheresse cutanée                                Fréquent
                                 Ecchymose                                         Fréquent
                                 Hyperhydrose                                      Fréquent
                                 Rash maculopapuleux                               Fréquent
                                 Prurit                                            Fréquent
                                 Onychoclasie                                      Fréquent
                                 Dermatite                                         Fréquent
                                 Urticaire                                         Peu fréquent
                                 Angio-œdème                                       Indéterminée
  Affections musculo-            Arthralgie                                        Très fréquent

1

  squelettiques et                 Contraction musculaire                          Très fréquent
                                 Myalgie                                           Très fréquent

systémiques

                                 Arthrite                                          Fréquent
                                 Dorsalgie                                         Fréquent
                                 Douleur osseuse                                   Fréquent
                                 Spasmes musculaires                               Fréquent
                                 Cervicalgie                                       Fréquent
                                 Douleur des extrémités                            Fréquent
  Affections du rein et des      Trouble rénal                                     Fréquent
  voies urinaires                Glomérulonéphrite membraneuse                     Indéterminée
                                 Néphropathie glomérulaire                         Indéterminée
                                 Insuffisance rénale                               Indéterminée
  Affections gravidiques,        Oligohydramnios                                   Indéterminée
  puerpérales et périnatales     Hypoplasie rénale                                 Indéterminée
                                 Hypoplasie pulmonaire                             Indéterminée
  Affections des organes de      Inflammation du sein/Mastite                      Fréquent

reproduction et du sein

  Troubles généraux et           Asthénie                                          Très fréquent
  anomalies au site              Douleur thoracique                                Très fréquent
  d’administration               Frissons                                          Très fréquent
                                 Fatigue                                           Très fréquent
                                 Syndrome pseudo-grippal                           Très fréquent
                                 Réaction liée à la perfusion                      Très fréquent
                                 Douleur                                           Très fréquent
                                 Fièvre                                            Très fréquent
                                 Inflammation des muqueuses                        Très fréquent
                                 Œdème périphérique                                Très fréquent
                                 Malaise                                           Fréquent
                                 Œdème                                             Fréquent
   Lésions, intoxications et     Contusion                                         Fréquent

complications liées aux procédures + Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale. 1 Indique les réactions indésirables qui ont été largement rapportées en association à des réactions liées à la perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles. * Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.

Description de réactions indésirables spécifiques

Dysfonctionnement cardiaque L’insuffisance cardiaque congestive (Classe II-IV de la NYHA) est une réaction indésirable fréquente associée à l’utilisation du trastuzumab. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.4). Les signes et les symptômes d’un dysfonctionnement cardiaque tels qu’une dyspnée, une orthopnée, une augmentation de la toux, un œdème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par trastuzumab (voir rubrique 4.4).

Dans trois études cliniques pivots avec le trastuzumab en adjuvant administré en association avec une chimiothérapie, l’incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement une insuffisance cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie seule (c.-à-d. n’ayant pas reçu de trastuzumab) et chez les patients ayant reçu du trastuzumab séquentiellement après un taxane (0,3 – 0,4 %). L’incidence a été plus élevée chez les patients ayant reçu du trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l’expérience de l’administration de trastuzumab en association avec un traitement par une anthracycline à faible dose est limitée (voir rubrique 4.4).

Lorsque le trastuzumab a été administré après la fin d’une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance cardiaque de Classe III-IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an après un suivi médian de 12 mois. Dans l’étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l’incidence d’ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par trastuzumab était de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et asymptomatique était de 4,6 %.

La réversibilité d’une ICC sévère (définie comme une séquence d’au moins deux valeurs consécutives de FEVG ≥ 50 % après l’événement) a été montrée chez 71,4 % des patients traités par trastuzumab. La réversibilité d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par trastuzumab.

Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec le trastuzumab intraveineux, l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque le trastuzumab était associé au paclitaxel, comparé à 1 % - 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de 6 % - 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients recevant du trastuzumab en association avec une anthracycline ou du cyclophosphamide (27 %) et a été significativement plus élevé qu’avec une anthracycline ou du cyclophosphamide seul (7 % - 10 %). Dans une étude clinique ultérieure avec une surveillance prospective de la fonction cardiaque, l’incidence d’ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant du trastuzumab et du docétaxel, comparé à 0 % chez les patients recevant du docétaxel seul. La plupart des patients (79 %) ayant développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une amélioration après avoir reçu un traitement standard pour l’ICC.

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité Il est estimé qu’environ 40 % des patients qui sont traités par trastuzumab présenteront une forme de réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d’intensité légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c'est- à-dire durant la première, deuxième et troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène, une détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et des céphalées (voir rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à la perfusion de tous grades variait selon les études en fonction de l'indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le trastuzumab était administré en association à une chimiothérapie ou en monothérapie.

Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent généralement durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion de trastuzumab (voir rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale.

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.

Hématotoxicité Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d’une hypoprothrombinémie n’est pas déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline.

Evénements pulmonaires Des réactions indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation du trastuzumab et ont été associées à une issue fatale. Ceci inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir rubrique 4.4).

Les détails des mesures de réduction du risque conformes au plan de gestion des risques européen sont présentés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

Immunogénicité

Dans l’étude clinique de traitement néoadjuvant-adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités avec du trastuzumab intraveineux ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été décelés dans des échantillons post-administration chez 2 des 30 patients dans le bras trastuzumab intraveineux.

La pertinence clinique de ces anticorps n’est pas connue. La présence d’anticorps anti-trastuzumab n’a pas eu d’impact sur la pharmacocinétique, l’efficacité (déterminée par une réponse pathologique complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la sécurité déterminée par l’occurrence de réactions liées à l’administration de trastuzumab intraveineux.

Il n’y a pas de données d’immunogénicité disponibles pour le trastuzumab dans le cancer gastrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté L-histidine , -tréhalose dihydraté Polysorbate 20 (E432)

La substance active de Zercepac est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il stimule la croissance. Lorsque Zercepac se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et entraîne leur mort.

Votre médecin peut vous prescrire Zercepac pour le traitement d’un cancer du sein ou d’un cancer gastrique dans les cas suivants :

• Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d’une protéine appelée HER2.
• Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s’est diffusé au-delà de la tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. Zercepac peut être prescrit en association avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d’autres traitements n’ont pas montré d’efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de l’aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d’hormones sexuelles féminines).
• Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. Zercepac est utilisé en association avec d’autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le 5-fluoro-uracile et le cisplatine.

N’utilisez jamais Zercepac si :

• vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6).
• vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin d'un traitement par oxygène.

Avertissements et précautions Votre médecin surveillera de très près votre traitement par Zercepac.

Surveillance cardiaque Le traitement par Zercepac seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre cœur, en particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères et peuvent entrainer le décès. C’est pourquoi votre fonction cardiaque sera vérifiée avant, pendant (tous les trois mois) et après (jusqu’à deux à cinq ans) le traitement avec Zercepac. Si vous développez le moindre signe d’insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le cœur), votre fonction cardiaque devra être vérifiée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous devrez recevoir un traitement pour l’insuffisance cardiaque ou vous pouvez devoir arrêter votre traitement par Zercepac.

Dites à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant que Zercepac ne vous soit administré si :

• vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.

• vous avez déjà reçu ou que vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème cardiaque avec Zercepac.

• vous souffrez d’essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane. Zercepac peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première administration. Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients ayant de graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d’un traitement par Zercepac.

• vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.

Si vous recevez Zercepac en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels que le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l’aromatase, la capécitabine, le 5-fluoro-uracile ou le cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.

Enfants et adolescents L’utilisation de Zercepac n'est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Zercepac

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour que Zercepac soit éliminé de votre corps. De ce fait, vous devez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous avez été traité

par Zercepac, si vous prenez un nouveau médicament, quel qu'il soit, dans les 7 mois après l'arrêt de votre traitement par Zercepac.

Grossesse et allaitement

• Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou avez l’intention de le devenir, vous devez en informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
• Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par Zercepac et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement.
• Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l’administration de Zercepac pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique qui assure le développement du bébé dans l’utérus a été observée chez les femmes enceintes recevant Zercepac. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été associé à un développement incomplet des poumons entrainant la mort du fœtus.

N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Zercepac et pendant les 7 mois après la dernière perfusion de Zercepac car Zercepac pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Zercepac peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes n’ont pas disparu.

Sodium Zercepac contient moins de 1 mmol de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Polysorbate 20 Zercepac contient 0,24 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 60 mg, équivalent à 0,08 mg/mL (après reconstitution avec 3,0 mL d’eau stérile pour préparations injectables).

Zercepac contient 0,6 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 150 mg, équivalent à 0,083 mg/mL (après reconstitution avec 7,2 mL d’eau stérile pour préparations injectables).

Zercepac contient 1,7 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 420 mg, équivalent à 0,085 mg/mL (après reconstitution avec 20,0 mL d’eau stérile pour préparations injectables).

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par Zercepac. Zercepac doit uniquement être administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la dose et le protocole de traitement adaptés à votre cas. La dose de Zercepac dépend de votre poids corporel.

La formulation intraveineuse de Zercepac est administrée par perfusion intraveineuse (« goutte-à- goutte ») directement dans vos veines. La première dose de votre traitement est administrée en 90 minutes et vous serez surveillé(e) par un professionnel de santé pendant l’administration au cas où vous présenteriez un effet indésirable. Si la dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en 30 minutes (voir rubrique 2 : « Avertissements et précautions »). Le nombre de

perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.

Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Zercepac (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique métastatique, Zercepac est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique, Zercepac peut également être administré une fois par semaine.

Si vous arrêtez d’utiliser Zercepac N’arrêtez pas d’utiliser ce médicament avant d’en avoir d’abord parlé avec votre médecin. Toutes les doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre schéma d’administration). Cela permettra à votre traitement d’être le plus efficace.

Cela peut prendre jusqu’à 7 mois pour que Zercepac soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que votre médecin continue de vérifier votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, Zercepac peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être graves et conduire à l'hospitalisation.

Effets indésirables graves

Pendant la perfusion de Zercepac, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10). Les autres symptômes susceptibles d’être provoqués par la perfusion sont : mal au cœur (nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête, étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle, troubles du rythme cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du cœur), œdèmes du visage et des lèvres, éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : « Avertissements et précautions »).

Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse (« goutte-à-goutte » dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.

Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive, contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s’améliorer puis s’aggraver dans un deuxième temps.

D’autres effets indésirables graves qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout moment au cours du traitement par Zercepac. Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :

• Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l’arrêt du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à une insuffisance cardiaque, une inflammation (gonflement, rougeur, chaleur et douleur) de la membrane entourant le cœur et des troubles du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés respiratoires (y compris la nuit), une toux, une rétention d’eau (œdème) dans les bras ou les jambes, des palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2. Surveillance cardiaque).

Votre médecin surveillera régulièrement votre cœur pendant et après votre traitement mais vous devez l’avertir immédiatement si vous remarquez l’un des symptômes ci-dessus.

• Syndrome de lyse tumorale (un groupe de complications métaboliques apparaissant après le traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des problèmes rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques (palpitations, battements du cœur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des vomissements ou des diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.

Si vous présentez l’un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec Zercepac est terminé, vous devez consulter votre médecin et l’informer que vous avez été précédemment traité avec Zercepac.

Autres effets indésirables

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

• infections
• diarrhées
• constipation
• aigreurs d’estomac (dyspepsie)
• fatigue
• éruptions cutanées
• douleur thoracique
• douleur abdominale
• douleur articulaire
• faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l’infection) avec parfois de la fièvre
• douleur musculaire
• conjonctivite
• yeux qui pleurent
• saignement de nez
• nez qui coule
• perte de cheveux
• tremblements
• bouffée de chaleur
• vertiges
• problèmes au niveau des ongles
• perte de poids
• perte d’appétit
• difficultés d’endormissement (insomnie)
• altération du goût
• diminution du nombre de plaquettes
• bleus
• engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, qui peuvent occasionnellement s’étendre au reste du membre

• rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge
• douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds
• essoufflement
• mal de tête
• toux
• vomissement
• nausée

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

• réactions allergiques
• infections de la gorge
• infections urinaires et cutanées
• inflammation du sein
• inflammation du foie
• trouble rénal
• augmentation du tonus ou de la tension musculaire (hypertonie)
• douleur dans les bras et/ou les jambes
• éruption cutanée avec démangeaisons
• envie de dormir (somnolence)
• hémorroïdes
• démangeaisons
• sécheresse buccale et cutanée
• yeux secs
• sueurs
• sensation de faiblesse et de malaise
• anxiété
• dépression
• asthme
• infections des poumons
• troubles pulmonaires
• douleur du dos
• douleur du cou
• douleur osseuse
• acné
• crampes dans les jambes

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

• surdité
• éruption cutanée avec bosses
• respiration sifflante
• inflammation ou fibrose des poumons

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

• jaunisse
• réactions allergiques

Effets indésirables de fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

• coagulation sanguine anormale ou diminuée
• concentrations élevées en potassium

• œdème ou saignement à l’arrière des yeux
• choc
• rythme cardiaque anormal
• détresse respiratoire
• insuffisance respiratoire
• accumulation rapide de liquide dans les poumons
• rétrécissement rapide des voies aériennes
• baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang
• difficulté à respirer en position allongée
• trouble au niveau du foie
• gonflement de la face, des lèvres et de la gorge
• insuffisance au niveau des reins
• baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l’utérus
• développement anormal des poumons du bébé dans l’utérus
• développement anormal des reins du bébé dans l’utérus

Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer. Si vous recevez Zercepac associé à une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être causés par la chimiothérapie.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Zercepac sera conservé par les professionnels de santé à l’hôpital ou en clinique.

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N’utilisez pas Zercepac après la date de péremption indiquée sur la boite et l’étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
• Le flacon avant ouverture doit être conservé au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
• Ne pas congeler la solution reconstituée.
• Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• Ne pas utiliser Zercepac si vous remarquez avant l’administration toute présence éventuelle de particules ou une décoloration.
• Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Zercepac

• La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient :

• soit 60 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 3,0 mL d’eau pour préparations

injectables stérile,

• soit 150 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 7,2 mL d’eau pour préparations

injectables stérile,

• soit 420 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 20,0 mL d’eau pour préparations

injectables stérile.

• La solution obtenue contient environ 21 mg/mL de trastuzumab.
• Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, ,- tréhalose dihydraté, polysorbate 20 (E432) (voir rubrique 2 « Polysorbate 20 »).

Comment se présente Zercepac et contenu de l’emballage extérieur

Zercepac est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en flacon de verre contenant 60 mg, 150 mg ou 420 mg de trastuzumab avec un bouchon en caoutchouc. La poudre est blanche à jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelone, Espagne

Fabricant Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o ul Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Pologne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica A.E. Tel: +30 210 7488 821

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est 01/2026

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Zercepac est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.

Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Zercepac (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

Dans la mesure où le médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d’agent bactériostatique, les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie appropriées. Il est nécessaire de s’assurer de la stérilité des solutions préparées.

Un flacon de Zercepac reconstitué de façon aseptique avec de l'eau pour préparations injectables stérile (non fournie) est stable au plan physico-chimique pendant 48 heures entre 2°C et 8°C après reconstitution et ne doit pas être congelé.

Après dilution aseptique dans des poches de polyéthylène ou de polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la stabilité physico-chimique de Zercepac a été démontrée pendant 84 jours entre 2°C et 8°C, pendant 7 jours entre 23°C et 27°C et pendant 24 heures à 30°C.

Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Zercepac doivent être utilisées immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur, sauf en cas de reconstitution et de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Préparation, manipulation et conservation aseptiques : La préparation de la perfusion doit être :

• effectuée par du personnel qualifié conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits administrés par voie parentérale.
• réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
• suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin d’assurer le maintien des conditions aseptiques.

Instructions pour la reconstitution aseptique :

• Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement le volume approprié (indiqué ci-dessous) d’eau pour

préparations injectables stérile (non fournie) dans le flacon de Zercepac lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le lyophilisat. L’utilisation d’autres solvants de reconstitution doit être évitée.

• Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !

La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon au repos pendant environ 5 minutes. La solution de Zercepac reconstituée est transparente, incolore à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.

Zercepac 60 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Après reconstitution du flacon de 60 mg avec 3,0 mL d’eau pour préparations injectables stérile, une solution à usage unique de 3,1 mL est obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab, à un pH d’environ 6,0. Un volume supplémentaire de 8 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 60 mg figurant sur l’étiquette.

Zercepac 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Après reconstitution du flacon de 150 mg avec 7,2 mL d’eau pour préparations injectables stérile, une solution à usage unique de 7,5 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab, à un pH d’environ 6,0. Un volume supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg indiquée sur l’étiquette.

Zercepac 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Après reconstitution du flacon de 420 mg avec 20,0 mL d’eau pour préparations injectables stérile, une solution à usage unique de 20,6 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab, à un pH d’environ 6,0. Un volume supplémentaire de 3 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg indiquée sur l’étiquette.

Zercepac doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de Zercepac peut entraîner des difficultés pour prélever la quantité de Zercepac du flacon.

Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée :

Détermination du volume de solution requis :

• pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :

Volume (mL) = Poids corporel (kg) x dose (4 mg/kg pour une dose de charge ou 2 mg/kg pour une dose d’entretien) 21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)

• pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :

Volume (mL) = Poids corporel (kg) x dose (8 mg/kg pour une dose de charge ou 6 mg/kg pour une dose d’entretien) 21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)

Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l’aide d’une aiguille et d’une seringue stériles et introduit dans une poche à perfusion en polyéthylène ou en polypropylène contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas utiliser de solution contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être inspectées visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant administration.