Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés

Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 50 mg de voriconazole.

Excipient à effet notoire Chaque comprimé contient 63 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 200 mg de voriconazole

Excipient à effet notoire Chaque comprimé contient 251 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, d’approximativement 7,0 mm de diamètre, et portant l’inscription « V50 » gravée sur une face et sans inscription sur l’autre.

Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ovales, d’approximativement 15,6 mm de long et 7,8 mm de large, et portant l’inscription « V200 » gravée sur une face et sans inscription sur l’autre.

Voriconazole Accord est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :

Traitement des aspergilloses invasives.

Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.

Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.

Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Voriconazole Accord doit être principalement administré aux patients, atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

Posologie

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).

Le voriconazole est aussi disponible en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg et en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/mL. Traitement

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale du voriconazole, afin d’obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :

                            Voie intraveineuse                                 Voie orale
                                                        Patients de 40 kg et         Patients de moins
                                                        plus*                        de 40 kg*

  Dose de charge            6 mg/kg toutes              400 mg toutes                200 mg toutes
  (pendant les              les 12 heures               les 12 heures                les 12 heures

premières 24 heures)

  Dose d’entretien          4 mg/kg deux fois par       200 mg deux fois par         100 mg deux fois par
  (après les                jour                        jour                         jour

premières 24 heures)

*Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition au long cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation de la dose (Adultes) Si la réponse du patient au traitement n’est pas suffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne tolère pas le traitement à une dose plus forte, réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg) Pour les jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg), la dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants car leur métabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

                                  Voie intraveineuse              Voie orale
 Dose de charge                   9 mg/kg toutes les 12 heures    Non recommandée

(pendant les premières 24 heures)

 Dose d’entretien                                                 9 mg/kg deux fois par jour
 (après les                       8 mg/kg deux fois par jour      (dose maximale de 350 mg deux
 premières 24 heures)                                             fois par jour)

Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’initier le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sont basées sur des études dans lesquelles voriconazole a été administré sous forme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Compte tenu d'un temps de transit gastro-intestinal supposé limité chez les enfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants par rapport aux patients adultes. Il est par conséquent recommandé d’utiliser la forme suspension buvable chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids) La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunes adolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg]) Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne tolère pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu’à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en cas d’immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes d’âges respectifs. Voir les tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie La sécurité d’emploi et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essais cliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au Traitement curatif et à la Prophylaxie.

Adaptation posologique Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événements indésirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liés au traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 mg à 400 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’association du voriconazole avec la rifabutine doit si possible être évitée. Cependant, si l’association est absolument nécessaire, la dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujets âgés Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Insuffisance hépatique Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d’entretien chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazole chez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l’ictère et doit être utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration Les comprimés pelliculés de Voriconazole Accord doivent être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La liste des médicaments susceptibles d’induire une interaction figurant dans cette rubrique et à la rubrique 4.5 est fournie à titre indicatif et n’est pas considérée comme une liste exhaustive de tous les médicaments potentiellement contre-indiqués.

L’administration concomitante du voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments dont le métabolisme dépend fortement du CYP3A4 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5) :

• Terfénadine,
• Astémizole
• Cisapride
• Pimozide,
• Lurasidone
• Quinidine
• Ivabradine
• Ergot de seigle (ex. ergotamine, dihydroergotamine)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finérenone
• Éplérénone
• Voclosporine
• Vénétoclax : l’administration concomitante est contre-indiquée au début du traitement et pendant la phase de titration de dose de vénétoclax.

L'administration concomitante du voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments inducteurs du CYP3A4 et qui diminuent de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole :

• Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, les barbituriques d’action longue (ex. phénobarbital) et le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).
• Efavirenz : L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Pour des informations sur l’administration concomitante du voriconazole et pour des doses plus faibles d’éfavirenz, voir rubrique 4.4.
• Ritonavir : L’administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Pour des informations sur l’administration concomitante avec des doses plus faibles de ritonavir, voir rubrique 4.4.

Hypersensibilité

Il convient d’être prudent en cas d’administration de Voriconazole Accord chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).

Système cardiovasculaire

Le voriconazole, a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles que

• Allongement du QTc congénital ou acquis.
• Cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque.
• Bradycardie sinusale.
• Présence d’arythmie symptomatique.
• Médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).

Toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pas d’autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique chez les patients recevant Voriconazole Accord. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par Voriconazole Accord et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par Voriconazole Accord doit être interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifie sa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables cutanés graves

• Phototoxicité

Voriconazole Accord a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il existe un risque potentiel

accru de réactions cutanées/toxicité en cas d'utilisation concomitante d'agents photosensibilisants (par exemple, le méthotrexate, etc.). Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par Voriconazole Accord et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

• Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez des patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt de Voriconazole Accord et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par Voriconazole Accord est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. Voriconazole Accord doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinome épidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à long terme).

• Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital ou d’issue fatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole En cas d’éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et Voriconazole Accord doit être interrompu si les lésions progressent.

Événements cortico-surrénaliens Des cas réversibles d’insuffisance cortico-surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant des azolés, dont le voriconazole. Une insuffisance cortico-surrénalienne a été rapportée chez des patients recevant des azolés avec ou sans corticostéroïdes concomitants. Chez les patients recevant des azolés sans corticostéroïdes, l’insuffisance cortico-surrénalienne est liée à l’inhibition directe de la stéroïdogenèse par les azolés. Chez les patients prenant des corticostéroïdes, l’inhibition de leur métabolisme par le CYP3A4 associée au voriconazole peut entraîner un excès de corticostéroïdes et une suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5). Un syndrome de Cushing avec et sans insuffisance cortico-surrénalienne ultérieure a également été rapporté chez des patients recevant du voriconazole simultanément avec des corticostéroïdes.

Les patients sous traitement au long cours par voriconazole et corticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés du fait qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et symptômes du syndrome de Cushing ou d’une insuffisance cortico-surrénalienne

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l’exposition à Voriconazole Accord (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés lié à un traitement de Voriconazole Accord à long terme (voir rubrique 4.8).

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et

présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt de Voriconazole Accord doit être envisagé après avis pluridisciplinaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables visuels

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables rénaux

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies graves traités par le voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Voriconazole Accord. La surveillance de l’amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

• Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter de s’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, même après l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Glasdégib (substrat du CYP3A4) Il est attendu que l’administration concomitante de voriconazole augmente les concentrations plasmatiques de glasdégib et augmente le risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5). Si l’administration concomitante ne peut être évitée, il est recommandé d’effectuer fréquemment une surveillance ECG.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase (substrat du CYP3A4) Il est attendu que l’administration concomitante de voriconazole avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase métabolisés par le CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et le risque d’effets indésirables. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une réduction de la posologie de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et une surveillance clinique étroite sont recommandées (voir rubrique 4.5)

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l’alfentanil de 4 fois et que d’après la publication d’une étude indépendante, l’administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC 0-∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente

des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.

Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l’ASC du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Excipients

Lactose Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé. Les patients suivant un régime hyposodé doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur une banque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des atteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction de l’âge, la race ou le sexe.

Tableau des effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, par classe d’organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1873 adultes provenant d'un ensemble d’études cliniques dans le traitement (1603) et dans la prophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :

    Classe de        Très fréquent       Fréquent        Peu fréquent             Rare            Fréquence
    systèmes            ≥ 1/10           ≥ 1/100,         ≥ 1/1 000,           ≥ 1/10 000,      indéterminée
    d'organes                             < 1/10           < 1/100              < 1/1 000       (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles)

  Infections et                        sinusite         colite
  infestations                                          pseudomembr

aneuse

  Tumeurs                              carcinome
  bénignes,                            épidermoïde
  malignes et                          cutané (y
  non précisées                        compris CEC
  (incl kystes et                      in situ ou
  polypes)                             maladie de

Bowen)*,**

  Affections                           agranulocyto     défaillance de        coagulation
  hématologiqu                         se1,             la moelle             intravasculaire
  es et du                             pancytopénie     osseuse,              disséminée
  système                              ,                lymphadénopa
  lymphatique                          thrombocyto      thie,
                                       pénie2,          éosinophilie

leucopénie, anémie

  Affections du                                         hypersensibilit       réaction
  système                                               é                     anaphylactoïde

immunitaire

  Affections                                            insuffisance          hyperthyroïdie
  endocrinienn                                          cortico-
  es                                                    surrénalienne,

hypothyroïdie

  Troubles du       œdème              hypoglycémi
  métabolisme       périphérique       e,
  et de la                             hypokaliémie
  nutrition                            ,

hyponatrémi e

  Affections                           dépression,
  psychiatrique                        hallucination
  s                                    s, anxiété,

insomnie,

 Classe de         Très fréquent     Fréquent        Peu fréquent       Rare            Fréquence
 systèmes             ≥ 1/10         ≥ 1/100,         ≥ 1/1 000,     ≥ 1/10 000,      indéterminée
 d'organes                            < 1/10           < 1/100        < 1/1 000       (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles) agitation, état confusionnel

Affections du     céphalées        convulsion,   œdème              encéphalopathi
système                            syncope,      cérébral,          e hépatique,
nerveux                            tremblements  encéphalopathi     syndrome de
                                   , hypertonie3,e4, syndrome       Guillain-Barré,
                                   paresthésie,  extrapyramidal     nystagmus

5

somnolence, , neuropathie étourdisseme périphérique,

nts ataxie, hypoesthésie, dysgueusie

Affections        atteintes        hémorragie    trouble du nerf    atrophie
oculaires         visuelles6       rétinienne    optique7,          optique,
                                                 œdème              opacité
                                                 papillaire8,       cornéenne

crise oculogyre, diplopie, sclérite, blépharite

Affections de                                    hypoacousie,
l'oreille et du                                  vertiges,
labyrinthe                                       acouphènes
Affections                         arythmie      fibrillation       torsades de
cardiaques                         supraventricu ventriculaire,     pointes, bloc
                                   laire,        extrasystoles      auriculo-
                                   tachycardie,  ventriculaires,    ventriculaire
                                   bradycardie   tachycardie        complet, bloc
                                                 ventriculaire,     de branche,
                                                 allongement        rythme nodal

de l’intervalle QT à l'électrocardio gramme, tachycardie supraventricul aire

Affections                         hypotension, thrombophlébi
vasculaires                        phlébite      te,

lymphangite

Affections     détresse            syndrome de
respiratoires, respiratoire9       détresse
thoraciques et                     respiratoire
médiastinales                      aiguë,

œdème pulmonaire

 Classe de        Très fréquent    Fréquent        Peu fréquent           Rare            Fréquence
 systèmes            ≥ 1/10        ≥ 1/100,         ≥ 1/1 000,         ≥ 1/10 000,      indéterminée
 d'organes                          < 1/10           < 1/100            < 1/1 000       (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles)

Affections       diarrhée,        chéilite,        péritonite,
gastro-          vomissements,    dyspepsie,       pancréatite,
intestinales     douleurs         constipation,    œdème de la
                 abdominales,     gingivite        langue,
                 nausées                           duodénite,

gastro-entérite, glossite

Affections       anomalie des     ictère, ictère   insuffisance
hépatobiliaire   tests de la      cholestatique    hépatique,
s                fonction         , hépatite10     hépatomégalie,
                 hépatique                         cholécystite,

cholélithiase

Affections de    rash             dermatite        syndrome de         nécrolyse        lupus
la peau et du                     exfoliative,     Stevens-           épidermique       érythémateux
tissu sous-                       alopécie,        Johnson8, ,        toxique           cutané*,
cutané                            éruption         purpura,           (syndrome de      éphélides*,
                                  maculo-          urticaire,         Lyell)8, angio-   lentigo*
                                  papuleuse,       dermatite          œdème,
                                  prurit,          allergique,        kératose
                                  érythème,        éruption           actinique*,
                                  phototoxicité    papuleuse,         pseudo-
                                  **               éruption           porphyrie,
                                                   maculaire,         érythème
                                                   eczéma             polymorphe,

psoriasis, éruption d'origine médicamenteu se, syndrome d’hypersensibi lité médicamenteu se avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)8

Affections                        dorsalgie        Arthrite,
musculo-                                           périostite*,**

squelettiques et systémiques

Affections du                     insuffisance     nécrose
rein et des                       rénale aiguë,    tubulaire
voies                             hématurie        rénale,
urinaires                                          protéinurie,

néphrite

    Classe de       Très fréquent        Fréquent        Peu fréquent           Rare            Fréquence
    systèmes           ≥ 1/10            ≥ 1/100,         ≥ 1/1 000,         ≥ 1/10 000,      indéterminée
    d'organes                             < 1/10           < 1/100            < 1/1 000       (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles)

  Troubles         pyrexie             douleurs         réaction au site
  généraux et                          thoraciques,     d'injection,
  anomalies au                         œdème            syndrome
  site                                 facial11,        pseudogrippal
  d'administrati                       asthénie,
  on                                   frissons
  Investigation                        augmentation       augmentation
  s                                    de la              de l'urée
                                       créatinine         sérique,
                                       sérique            augmentation

du taux de cholestérol * Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation après commercialisation ** La catégorie de fréquence est basée sur une étude observationnelle utilisant des données en conditions réelles provenant de sources de données secondaires en Suède. 1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie. 2 Y compris purpura thrombopénique immun. 3 Y compris raideur de la nuque et tétanie. 4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique. 5 Y compris akathisie et parkinsonisme. 6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8. 7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation. Voir rubrique 4.4. 8 Voir rubrique 4.4. 9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort. 10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité. 11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal.

Description de certains effets indésirables

Atteintes visuelles Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre elles ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n’a été observé. Il a semblé que ces effets s’atténuaient en cas d’administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l’utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont été observées sous voriconazole, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) (rare), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voir rubrique 4.4).

Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par Voriconazole Accord doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles que éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez les patients traités par Voriconazole Accord au long cours ; le mécanisme n'a pas été établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.

La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique, ou après arrêt du traitement.

Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.

Population pédiatrique La sécurité du voriconazole a été étudiée dans les essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de

photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1).

Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration– voir Annexe V :

Comprimé nu

Lactose monohydraté Amidon prégélatinisé Croscarmellose de sodium Povidone Stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Lactose monohydraté Triacétine.

Voriconazole Accord contient la substance active voriconazole. Voriconazole Accord est un médicament antifongique. Il agit en tuant ou en empêchant la croissance des champignons qui provoquent ces infections.

Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants âgés de plus de 2 ans) ayant :

• une aspergillose invasive (un type d’infection fongique due à Aspergillus sp),
• une candidémie (autre type d’infection fongique due à Candida sp) chez les patients non neutropéniques (patients n’ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang),
• des infections invasives graves à Candida sp quand le champignon est résistant au fluconazole (autre médicament antifongique),
• des infections fongiques graves à Scedosporium sp. ou à Fusarium sp. (2 espèces différentes de champignons).

Voriconazole Accord est destiné aux patients atteints d’infections fongiques s’aggravant et pouvant menacer le pronostic vital.

Prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse à haut risque.

Ce produit doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.

Ne prenez jamais Voriconazole Accord : Si vous êtes allergique au voriconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Il est extrêmement important d'avertir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre médicament, même obtenu sans ordonnance, ou des médicaments à base de plantes.

Les médicaments suivants ne doivent en aucun cas être pris pendant votre traitement par Voriconazole Accord :

• Terfénadine (utilisé pour traiter l’allergie)
• Astémizole (utilisé pour traiter l’allergie)
• Cisapride (utilisé pour les problèmes d’estomac)
• Pimozide (utilisé pour traiter certaines maladies mentales)
• Quinidine (utilisé pour les battements de cœur irréguliers)
• Ivabradine (utilisé pour les symptômes d’insuffisance cardiaque chronique)
• Rifampicine (utilisé pour le traitement de la tuberculose)
• Efavirenz (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, une fois par jour
• Carbamazépine (utilisé pour le traitement des crises d’épilepsie)
• Phénobarbital (utilisé pour traiter les insomnies sévères et les crises d’épilepsie)
• Alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple ergotamine et dihydroergotamine; utilisés pour le traitement de la migraine)
• Sirolimus (utilisé chez les patients qui ont reçu une greffe)
• Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, deux fois par jour
• Millepertuis (Hypericum perforatum), contenu dans des préparations à base de plantes
• Naloxégol (utilisé pour traiter la constipation spécifiquement provoquée par des médicaments pour traiter la douleur appelés opioïdes, [par exemple, morphine, oxycodone, fentanyl, tramadol, codéine])
• Tolvaptan (utilisé pour traiter l’hyponatrémie [faible taux de sodium dans votre sang] ou pour ralentir le déclin de la fonction rénale chez les patients présentant une polykystose rénale)
• Lurasidone (utilisée pour traiter la dépression)
• Finérénone (utilisée pour traiter la maladie rénale chronique)
• Éplérénone (utilisée pour traiter les problèmes affectant le cœur et/ou les vaisseaux sanguins)
• Voclosporine (utilisée pour traiter les troubles du système immunitaire)
• Vénétoclax (utilisé pour traiter les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique-LLC).

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Voriconazole Accord :

• si vous avez déjà eu une réaction allergique à d’autres médicaments azolés.
• si vous souffrez ou avez souffert d’une maladie du foie. Si c’est le cas, le médecin pourrait vous prescrire une dose plus faible de Voriconazole Accord. Votre médecin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par Voriconazole Accord en pratiquant des analyses de sang.
• si vous avez une cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque), des battements de cœur irréguliers, un rythme du cœur ralenti ou une anomalie détectée à l’électrocardiogramme (ECG), appelée « Syndrome du QTc Long ».

Vous devez éviter toute exposition au soleil pendant votre traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil et d’utiliser de la crème solaire ayant un indice de protection (IP) élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil. Cela peut être aggravé par d’autres médicaments qui sensibilisent la peau à la lumière du soleil, comme le méthotrexate. Ces précautions s’appliquent également aux enfants.

Pendant votre traitement par Voriconazole Accord :

• informez immédiatement votre médecin : o si vous prenez un coup de soleil o si une éruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau o en cas de douleur osseuse

Si vous présentez des problèmes de peau comme décrits ci-dessus, votre médecin peut vous adresser à

un dermatologue qui, après vous avoir vu en consultation, peut décider qu’il est important de vous revoir régulièrement. Il existe un faible risque de développer un cancer de la peau lors de l’utilisation de Voriconazole Accord sur une longue durée.

Si vous présentez des signes d’« insuffisance cortico-surrénalienne », c’est-à-dire si les glandes surrénales ne produisent pas des quantités suffisantes de certaines hormones stéroïdiennes telles que le cortisol, ce qui peut entraîner des symptômes tels que : fatigue chronique ou de longue durée, faiblesse musculaire, perte d’appétit, perte de poids, douleurs abdominales, informez-en votre médecin.

Si vous présentez des signes du « syndrome de Cushing », où l’organisme produit trop de cortisol, une hormone pouvant entraîner des symptômes tels que : prise de poids, bosse graisseuse entre les épaules, un visage arrondi, assombrissement de la peau du ventre, des cuisses, des seins et des bras, amincissement de la peau, propension aux ecchymoses, un taux de sucre élevé dans le sang (hyperglycémie), pilosité excessive, transpiration excessive, veuillez en informer votre médecin.

Votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang.

Enfants et adolescents Voriconazole Accord ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 2 ans.

Autres médicaments et Voriconazole Accord Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance.

Certains médicaments pris en même temps que Voriconazole Accord peuvent modifier l'action de Voriconazole Accord ou Voriconazole Accord peut affecter la manière dont ils agissent.

Avertissez votre médecin si vous prenez le médicament suivant car il faut éviter, dans la mesure du possible de prendre Voriconazole Accord avec :

• Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 100 mg deux fois par jour.
• Glasdégib (utilisé pour le traitement du cancer) – si vous devez prendre ces deux médicaments, votre médecin devra surveiller fréquemment votre rythme cardiaque.

Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car un traitement simultané avec Voriconazole Accord doit être évité dans la mesure du possible et un ajustement de la posologie de voriconazole pourra être nécessaire :

• Rifabutine (utilisé pour le traitement de la tuberculose). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine, votre formulation sanguine et les effets indésirables pouvant être liés à la prise de rifabutine devront être surveillés.
• Phénytoïne (utilisé pour le traitement de l’épilepsie). Si vous êtes déjà traité par la phénytoïne, votre concentration sanguine de phénytoïne devra être surveillée pendant votre traitement par Voriconazole Accord et votre dose pourra être adaptée.

Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car un ajustement de la posologie ou une surveillance peuvent être nécessaires afin de vérifier que ces médicaments et/ou Voriconazole Accord ont toujours l’effet recherché :

• Warfarine et autres anticoagulants (par exemple phenprocoumone, acénocoumarol ; utilisés pour ralentir la coagulation du sang)
• Ciclosporine (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)
• Tacrolimus (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)
• Sulfonylurées (par exemple tolbutamide, glipizide, glyburide) (utilisés chez les diabétiques)
• Statines (par exemple atorvastatine, simvastatine) (utilisés pour faire baisser le taux de cholestérol)

• Benzodiazépines (par exemple midazolam, triazolam) (utilisés pour traiter les insomnies sévères et le stress)
• Oméprazole (utilisé pour le traitement des ulcères)
• Contraceptifs oraux (si vous prenez simultanément Voriconazole Accord et des contraceptifs oraux, vous pouvez avoir des effets indésirables comme des nausées et des troubles menstruels)
• Alcaloïdes de la pervenche (par exemple vincristine et vinblastine) (utilisés pour le traitement du cancer)
• Inhibiteurs de la tyrosine kinase (par exemple axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (utilisés pour le traitement du cancer)
• Trétinoïne (utilisée pour le traitement de la leucémie)
• Indinavir et les autres inhibiteurs de la protéase du VIH (utilisés pour le traitement du VIH) ;
• Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple éfavirenz, délavirdine, névirapine) (utilisés pour le traitement du VIH) (certaines doses d'éfavirenz NE peuvent PAS être prises en même temps que Voriconazole Accord)
• Méthadone (utilisée pour traiter la dépendance à l’héroïne)
• Alfentanil et fentanyl et autres opiacés d’action rapide tels que sufentanil (utilisés comme antidouleurs lors d'interventions chirurgicales)
• Oxycodone et autres opiacés d’action longue tels que hydrocodone (utilisés pour les douleurs modérées à intenses)
• Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (par exemple ibuprofène, diclofénac) (utilisés pour le traitement des douleurs et de l’inflammation)
• Fluconazole (utilisé contre les infections fongiques)
• Evérolimus (utilisé pour traiter le cancer du rein à un stade avancé et chez les patients transplantés)
• Létermovir (utilisé pour prévenir la maladie à cytomégalovirus [CMV] après une greffe de moelle osseuse)
• Ivacaftor : utilisé pour traiter la mucoviscidose
• Flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes)

Grossesse et allaitement Voriconazole Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’avis contraire de votre médecin. Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace. Si vous tombez enceinte au cours d’un traitement par Voriconazole Accord, contactez immédiatement votre médecin.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Voriconazole Accord peut troubler la vue ou accroître de manière gênante votre sensibilité à la lumière. Si c’est le cas, ne conduisez pas ou ne manipulez aucun outils ou machines. Contactez votre médecin si vous constatez ce type de réaction.

Voriconazole Accord contient du lactose Si votre médecin vous a informé(e) que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre Voriconazole Accord.

Voriconazole Accord contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 50 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 200 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin déterminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d’infection dont vous souffrez.

La dose recommandée chez les adultes (y compris les patients âgés) est la suivante :

Comprimés

Patients de 40 kg et plus Patients de moins de 40 kg

Dose pendant les                         400 mg toutes les 12 heures     200 mg toutes les 12 heures
premières 24 heures                      pendant les                     pendant les
(Dose de charge)                         premières 24 heures             premières 24 heures

Dose après les 200 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour premières 24 heures (Dose d’entretien)

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter la dose quotidienne à 300 mg deux fois par jour.

Le médecin peut décider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose légère à modérée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La dose recommandée chez les enfants et les adolescents est la suivante :

Comprimés Enfants âgés de 2 à moins Adolescents âgés de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans pesant 50 kg âgés de 12 à 14 ans pesant ou plus; et tous les moins de 50 kg adolescents de plus de 14 ans Dose pendant les 400 mg toutes les 12 heures

premières 24 heures Votre traitement commencera pendant les

(Dose de charge) par une perfusion premières 24 heures

Dose après les

    premières 24 heures                  9 mg/kg deux fois par jour         200 mg deux fois par jour
    (Dose d’entretien)                   (dose maximale de 350 mg

deux fois par jour)

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne.

• Les comprimés ne doivent être donnés que si l’enfant est capable de les avaler.

Prenez votre comprimé au moins une heure avant ou une heure après un repas. Avalez le comprimé sans le croquer, avec de l’eau.

Si vous ou votre enfant prenez Voriconazole Accord en prévention d’infections fongiques, votre médecin pourra arrêter Voriconazole Accord si vous ou votre enfant développez des effets indésirables liés au traitement.

Si vous avez pris plus de Voriconazole Accord que vous n’auriez dû Si vous prenez plus de comprimés que la quantité prescrite (ou si quelqu’un prend vos comprimés), vous devez consulter un médecin immédiatement ou vous rendre au service des urgences de l’hôpital le plus proche. Emportez votre boîte de Voriconazole Accord. Vous pouvez ressentir une intolérance anormale à la lumière qui résulterait de la prise plus importante que prévue de Voriconazole Accord.

Si vous oubliez de prendre Voriconazole Accord Il est important de prendre vos comprimés de Voriconazole Accord régulièrement, à la même heure chaque jour. Si vous oubliez de prendre une dose, prenez le comprimé suivant à l’heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Voriconazole Accord Il est démontré que le fait de prendre votre médicament à heures fixes peut en augmenter fortement l’efficacité. C’est pourquoi il est important de continuer à prendre Voriconazole Accord correctement, comme indiqué plus haut, à moins que votre médecin ne vous dise d’arrêter le traitement.

Continuez à prendre Voriconazole Accord jusqu’à ce que votre médecin vous dise de l’arrêter. N’interrompez pas le traitement trop tôt car votre infection pourrait ne pas être guérie. Les patients dont le système immunitaire est affaibli ou dont l’infection est grave peuvent avoir besoin d’un traitement au long cours afin d’empêcher le retour de l’infection.

Si votre médecin décide d'arrêter le traitement par Voriconazole Accord, il n'est pas attendu que vous ressentiez d'effet particulier.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

S’il s’en produit, la plupart seront probablement mineurs et passagers. Toutefois, certains peuvent être graves et nécessiter une surveillance médicale.

Effets indésirables graves – arrêtez de prendre Voriconazole Accord et consultez un médecin immédiatement

• Eruption cutanée
• Jaunisse ; changements dans les tests sanguins de la fonction hépatique
• Pancréatite (inflammation du pancréas)

Autres effets indésirables

Très fréquents : peuvent toucher plus de 1 personne sur 10

• Atteintes visuelles (modification de la vision, y compris vision trouble, altération de la vision des couleurs, intolérance anormale à la perception visuelle de la lumière, daltonisme, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, vision oscillante, apparition d'étincelles, aura visuelle, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, perte d'une partie du champ visuel habituel, taches devant les yeux)
• Fièvre
• Eruptions cutanées étendues

• Nausées, vomissements, diarrhée
• Maux de tête
• Gonflement des extrémités
• Douleurs à l’estomac
• Difficultés à respirer
• Elévation des enzymes hépatiques.

Fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10

• Inflammation des sinus, inflammation des gencives, frissons, faiblesse
• Diminution, y compris sévère, de certains types de globules rouges (parfois d’origine immunitaire) et/ou blancs (parfois accompagnée de fièvre), diminution du nombre des cellules sanguines appelées plaquettes qui permettent la coagulation du sang
• Faible taux de sucre dans le sang, faible taux de potassium dans le sang, faible taux de sodium dans le sang
• Anxiété, dépression, confusion, agitation, incapacité à trouver le sommeil, hallucinations
• Crises d’épilepsie, tremblements ou mouvements musculaires incontrôlés, picotements ou sensations anormales sur la peau, augmentation du tonus musculaire, somnolence, sensations vertigineuses
• Saignement dans les yeux
• Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de cœur très rapides ou très lents, syncope
• Pression artérielle basse, phlébite (formation de caillots sanguins dans les veines)
• Difficulté aiguë à respirer, douleur dans la poitrine, gonflement du visage (bouche, lèvres et contour des yeux), accumulation de liquide dans les poumons
• Constipation, indigestion, inflammation des lèvres
• Jaunisse, inflammation et lésion du foie
• Éruptions cutanées, pouvant conduire à la formation importante de vésicules et à un décollement de la peau caractérisé par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes, rougeur de la peau
• Démangeaisons
• Chute de cheveux
• Mal de dos
• Insuffisance rénale, sang dans les urines, modifications des tests de la fonction rénale
• Coup de soleil ou réaction cutanée sévère faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil
• Cancer de la peau

Peu fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100

• Syndrome pseudo-grippal, irritation et inflammation du tractus gastro-intestinal, inflammation du tractus gastro-intestinal provoquant une diarrhée associée à la prise d’antibiotiques, inflammation des vaisseaux lymphatiques
• Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l’abdomen et recouvre les organes abdominaux
• Gonflement des ganglions lymphatiques (parfois douloureux), défaillance de la moelle osseuse, augmentation du nombre d’éosinophiles
• Diminution du fonctionnement des glandes surrénales, glande thyroïde pas assez active (hypothyroïdie)
• Trouble cérébral, symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson, lésion nerveuse entraînant un engourdissement, une douleur, un picotement ou une sensation de brûlure des mains et des pieds
• Problèmes d’équilibre ou de coordination
• Œdème cérébral
• Vision double, problèmes oculaires graves incluant : douleur et inflammation des yeux et des paupières, mouvements anormaux des yeux, nerf optique abîmé entraînant un handicap visuel, gonflement de la papille optique
• Diminution de la sensibilité au toucher

• Sensations anormales du goût
• Difficultés auditives, bourdonnements dans les oreilles, vertiges
• Inflammation de certains organes internes : pancréas et duodénum, gonflement et inflammation de la langue
• Augmentation de la taille du foie, insuffisance hépatique, maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires
• Inflammation des articulations, inflammation des veines sous la peau (pouvant être associée à la formation d’un caillot sanguin)
• Inflammation des reins, présence de protéines dans les urines, lésion des reins
• Fréquence cardiaque très rapide ou pause dans les battements cardiaques, parfois accompagnée d'impulsions électriques erratiques
• Electrocardiogramme (ECG) anormal
• Augmentation du taux de cholestérol dans le sang, augmentation du taux d’urée dans le sang
• Réactions cutanées allergiques (parfois sévères), incluant une maladie de la peau entraînant des vésicules douloureuses et des ulcérations de la peau et des muqueuses, en particulier dans la bouche et mettant la vie en danger, inflammation de la peau, urticaire, rougeur de la peau et irritation, coloration rouge ou violette de la peau pouvant être causée par la diminution du nombre de plaquettes, eczéma
• Réaction au site de perfusion
• Réaction allergique ou réponse immunitaire exagérée
• Inflammation du tissu entourant les os

Rares : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1000

• Glande thyroïde trop active (hyperthyroïdie)
• Détérioration de la fonction cérébrale liée à une complication grave d’une maladie hépatique
• Perte de la plupart des fibres du nerf optique, opacification de la cornée, mouvements involontaires des yeux
• Photosensibilité bulleuse
• Trouble dans lequel le système immunitaire du corps attaque une partie du système nerveux périphérique
• Problèmes de rythme cardiaque ou de conduction cardiaque (mettant parfois la vie en danger)
• Réaction allergique mettant la vie en danger
• Troubles de la coagulation sanguine
• Réactions cutanées allergiques (parfois sévères) avec gonflement rapide (œdème) du derme, du tissu sous-cutané, de la muqueuse et des tissus sous-muqueux, plaques de peau épaisse et rouge qui démangent ou douloureuses avec desquamation argentée de la peau, irritation de la peau et des muqueuses, maladie de la peau mettant la vie en danger et entraînant le décollement de grandes parties de l'épiderme (la couche la plus superficielle de la peau) des couches plus profondes.
• Petites plaques de peau sèches et squameuses, parfois épaisses et accompagnées d’excroissances ou de « cornes »

Effets indésirables de fréquence indéterminée :

• Tâches de rousseurs et tâches pigmentées

Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée, mais qui doivent être signalés immédiatement à votre médecin :

• Plaques rouges, squameuses ou lésions de la peau en forme d’anneau qui peuvent être un symptôme d’une maladie auto-immune appelée lupus érythémateux cutané

Comme Voriconazole Accord peut affecter le foie et les reins, votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang. Veuillez informer votre médecin si vous avez des douleurs à l'estomac ou si l’aspect de vos selles a changé.

Des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez les patients traités par Voriconazole Accord au long cours.

Les coups de soleil ou les réactions cutanées sévères faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil ont été plus fréquemment observés chez les enfants. Si vous ou votre enfant développez des problèmes cutanés, votre médecin vous adressera peut-être à un dermatologue qui, après la consultation, pourra décider qu’il est important pour vous ou votre enfant d’être suivi régulièrement. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été observées plus fréquemment chez les enfants.

Si l’un de ces effets indésirables persiste ou devient gênant, informez-en votre médecin.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Voriconazole Accord

• La substance active est le voriconazole. Chaque comprimé contient soit 50 mg de voriconazole (pour Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés) soit 200 mg de voriconazole (pour Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés).

• Les autres composants sont pour le noyau du comprimé : lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, croscarmellose de sodium, povidone, stéarate de magnésium ; et pour le pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine. (voir rubrique 2, Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés ou Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés contient du lactose et du sodium).

Comment se présente Voriconazole Accord et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés Voriconazole Accord 50 mg sont blancs à blanc cassé, ronds, font approximativement 7,0 mm de diamètre et portent l’inscription « V50 » sur une face et ne portent aucune inscription sur l’autre.

Les comprimés pelliculés Voriconazole Accord 200 mg sont blancs à blanc cassé, ovales, font approximativement 15,6 mm de long et 7,8 mm de large et portent l’inscription « V200 » sur une face et ne portent aucune inscription sur l’autre.

Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés et Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés se présentent en boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 et 100 comprimés ou en doses unitaires sous plaquettes thermoformées (PVC / Aluminium) en boîtes de 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 ou 100x1 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espagne

Fabricant

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000 Malte

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Pologne

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Pays-Bas

Accord Healthcare single member S.A., 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grèce

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica A.E. Tel: +30 210 7488 821

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est en MM/AAAA

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu