Voriconazole Hikma 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.

Après reconstitution, chaque mL contient 10 mg de voriconazole. Une fois reconstituée, une dilution supplémentaire est nécessaire avant l’administration.

Excipients à effet notoire

Chaque flacon contient 217,6 mg de sodium Chaque flacon contient 3 200 mg de cyclodextrine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution pour perfusion (poudre pour perfusion)

Poudre lyophilisée blanche à presque blanche.

pH de la solution reconstituée : 4,0 à 7,0.

Osmolalité : 500 ± 50 mOsm/kg

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :

• Traitement des aspergilloses invasives.
• Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.
• Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.
• Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Le voriconazole doit être principalement administré aux patients atteints d’infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

Posologie

Les perturbations électrolytiques telles qu’une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d’administrer le voriconazole à un débit maximal de 3 mg/kg/heure pendant 1 à 3 heures.

Traitement

Adultes Voriconazole Hikma 200 mg, poudre pour solution pour perfusion est administré par voie intraveineuse uniquement. Les formes orales de voriconazole sont commercialisées par d’autres fabricants.

Le traitement doit être débuté soit avec la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse soit avec celle de la forme orale de voriconazole, afin d’obtenir, le premier jour, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permet.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :

                          Voie intraveineuse         Voie orale*
                                                     Patients de 40 kg et       Patients de moins de
                                                     plus**                     40 kg**
Dose de charge           6 mg/kg toutes les          400 mg toutes les          200 mg toutes les
(pendant les premières 12 heures                     12 heures                  12 heures

24 heures)

Dose d’entretien         4 mg/kg deux fois par     200 mg deux fois par     100 mg deux fois par
(après les premières     jour                      jour                     jour

24 heures) * Les formes orales de voriconazole sont commercialisées par d’autres fabricants. ** Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition à long terme au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation posologique (adultes) Si le patient ne tolère pas le traitement par voie intraveineuse à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’administration par voie orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne tolère pas le traitement à ces doses plus élevées, réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de faible poids (de 12 à 14 ans et < 50 kg) La dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants car le métabolisme du voriconazole de ces jeunes adolescents est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

                                 Voie intraveineuse                    Voie orale*
Dose de charge                   9 mg/kg toutes les 12 heures          Non recommandée
(pendant       les   premières

24 heures)

Dose d’entretien                8 mg/kg deux fois par jour         9 mg/kg deux fois par jour
(après les premières 24 heures)                                    (dose maximale de 350 mg deux

fois par jour) * Les formes orales de voriconazole sont commercialisées par d’autres fabricants. Remarque : selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration clinique significative. Il est à noter qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids) La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation de la posologie (enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunes adolescents de faible poids [de 12 à 14 ans et < 50 kg]) Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie par voie intraveineuse peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg. Si le patient ne tolère pas le traitement, réduire la posologie par voie intraveineuse par paliers de 1 mg/kg.

L’utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu’à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en cas d’immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes d’âges respectifs. Voir les tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie La sécurité et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essais cliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les instructions suivantes s’appliquent à la fois au traitement curatif et à la prophylaxie.

Adaptation posologique Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événements indésirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liés au traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration La rifabutine ou la phénytoïne peuvent être co-administrées avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse, deux fois par jour, voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être co-administré avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, le SBECD. Chez ces patients, le voriconazole doit être administré par voie orale, sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole par voie intraveineuse. Il convient de surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et, en cas d’augmentation, d’envisager le relais par la forme orale (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. Une hémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Le véhicule intraveineux, le SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 mL/min.

Insuffisance hépatique Il est recommandé d’utiliser les doses de charge standard mais de diviser par deux la dose d’entretien chez les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients présentant une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazole chez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, tels que l’ictère et doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voriconazole Hikma doit être reconstitué et dilué (voir rubrique 6.6) avant d’être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas injecter en bolus.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante du voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments dont le métabolisme dépend fortement du CYP3A4 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5) :

• Terfénadine, Astémizole
• Cisapride
• Pimozide, Lurasidone
• Quinidine
• Ivabradine
• Ergot de seigle (ex. ergotamine, dihydroergotamine)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finérenone
• Vénétoclax : l’administration concomitante est contre-indiquée au début du traitement et

pendant la phase de titration de dose de vénétoclax.

L’administration concomitante du voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments inducteurs du CYP3A4 et qui diminuent de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole :

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, les barbituriques d’action longue (ex. phénobarbital) et le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

• Efavirenz :

L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Pour des informations sur l’administration concomitante du voriconazole et pour des doses plus faibles d’éfavirenz, voir rubrique 4.4.

• Ritonavir :

L’administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Pour des informations sur l’administration concomitante avec des doses plus faibles de ritonavir, voir rubrique 4.4.

Hypersensibilité

Il convient d’être prudent en cas d’administration de Voriconazole Hikma chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres azolés (voir également rubrique 4.8).

Durée du traitement

La durée du traitement avec la formulation intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir rubrique 5.3).

Système cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des affections potentiellement pro-arythmogènes, telles que :

• Allongement du QTc congénital ou acquis.
• Cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque.
• Bradycardie sinusale.
• Présence d’arythmie symptomatique.
• Médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques

telles qu’une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a évalué, chez des volontaires sains, l’effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalière habituelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 ms, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, principalement des bouffés congestives et des nausées, ont été observées lors de l’administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques graves sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d’autres affections sous-jacentes graves (principalement des hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pas d’autres facteurs de risques identifiables. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique chez les patients recevant du voriconazole. La prise en charge clinique des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l’ASAT et de l’ALAT) au début du traitement par voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n’est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par Voriconazole Hikma doit être interrompu, à moins que l’évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifie sa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables cutanés graves

• Phototoxicité Voriconazole Hikma a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il existe un risque potentiel accru de réactions cutanées/toxicité en cas d'utilisation concomitante d'agents photosensibilisants (par exemple, le méthotrexate, etc.). Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par Voriconazole Hikma et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger du soleil ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

• Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez des patients ; certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt de Voriconazole Hikma et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Cependant, si le traitement par Voriconazole Hikma est poursuivi, un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique

et régulière, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. Voriconazole Hikma doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinome épidermoïde cutané (voir ci-dessous la rubrique Traitement à long terme).

• Effets indésirables cutanés sévères Des effets indésirables cutanés sévères (EICS), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital ou être d’issue fatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole. En cas de rash, le patient doit être étroitement surveillé et Voriconazole Hikma doit être interrompu en cas de progression des lésions.

Événements cortico-surrénaliens Des cas réversibles d’insuffisance cortico-surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant des azolés, y compris le voriconazole. Des cas d’insuffisance cortico-surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant des azolés avec ou sans corticostéroïdes concomitants. Chez les patients recevant des azolés sans corticostéroïdes, l’insuffisance cortico-surrénalienne est liée à l’inhibition directe de la stéroïdogenèse par les azolés. Chez les patients sous corticostéroïdes, l’inhibition de leur métabolisme par le CYP3A4 associée au voriconazole peut entraîner un excès de corticostéroïdes et une suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5). Des cas de syndrome de Cushing, avec ou sans insuffisance cortico- surrénalienne ultérieure, ont également été rapportés chez des patients recevant du voriconazole en même temps que des corticostéroïdes.

Les patients sous traitement à long terme par voriconazole et corticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et des symptômes du syndrome de Cushing ou d’insuffisance cortico-surrénalienne.

Traitement à long terme Une exposition à long terme au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Les médecins doivent donc envisager de limiter l’exposition à Voriconazole Hikma (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés comme étant liés au traitement par Voriconazole Hikma à long terme (voir rubrique 4.8).

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt de Voriconazole Hikma doit être envisagé après avis pluridisciplinaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables visuels Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables rénaux Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies sévères traitées par voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique Les patients, en particulier les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par voriconazole. La surveillance de l’amylase ou de la lipase sérique peut être envisagée dans cette situation clinique.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité chez les sujets pédiatriques de moins de deux ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les patients pédiatriques à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

• Effets indésirables cutanés graves (incluant un CEC) La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter de s’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, y compris après l’arrêt du traitement.

Prophylaxie En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole ainsi que le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450) Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L’utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Éfavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4) Lors de l’administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Glasdegib (substrat du CYP3A4) L’administration concomitante de voriconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de glasdegib et accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante ne peut être évitée, une surveillance fréquente de l’ECG est recommandée.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase (substrat du CYP3A4) L’administration concomitante de voriconazole et d’inhibiteurs de la tyrosine kinase métabolisés par le CYP3A4 devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et le risque d’effets indésirables. Si l’utilisation concomitante ne peut être évitée, une réduction de la dose de l’inhibiteur de tyrosine kinase et une surveillance clinique étroite sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450) Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4) L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour)

doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Évérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la P-gp) L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4) Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4) Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l’alfentanil de 4 fois et que, d’après une étude indépendante publiée, l’utilisation concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC0-∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.

Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4) Une réduction de la dose d’oxycodone et d’autres opiacés d’action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4) L’administration orale concomitante de voriconazole et de fluconazole a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l’ASCτ du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Excipients

Sodium Ce médicament contient 217,6 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 10,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Cyclodextrines La poudre pour solution pour perfusion contient des cyclodextrines (3 200 mg de cyclodextrines dans chaque flacon, ce qui équivaut à 160 mg/mL après reconstitution dans 20 mL, voir rubriques 2 et 6.1) qui peuvent influencer les propriétés (telles que la toxicité) de la substance active et d’autres médicaments. Les aspects relatifs à la sécurité des cyclodextrines ont été pris en compte lors du développement et de l’évaluation de la sécurité du produit pharmaceutique.

Une accumulation de cyclodextrine peut se produire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur une banque de données globale incluant plus de 2 000 sujets (dont 1 603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des troubles de la vision, une fièvre, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des céphalées, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité en fonction de l’âge, de la race ou du sexe.

Tableau listant les effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, par classe de systèmes d’organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1 873 adultes provenant d’un ensemble d’études cliniques sur le traitement (1 603) et sur la prophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par voriconazole :

  Classe de         Très         Fréquent             Peu fréquent        Rare         Fréquenc
  systèmes        fréquent        ≥ 1/100,             ≥ 1/1 000,      ≥ 1/10 000,          e
  d’organes        ≥ 1/10          < 1/10               < 1/100         < 1/1 000      indétermi

née (ne peut être estimée sur la base des données disponible s)

 Infections et               sinusite             colite pseudo-
 infestations                                     membraneuse
 Tumeurs                     Carcinome
 bénignes,                   épidermoïde
 malignes et                 cutané (y
 non                         compris CEC in
 précisées                   situ ou maladie
 (incluant                   de Bowen)*,**

kystes et polypes)

 Affections                  agranulocytose1,     insuffisance      coagulation
 hématologiq                 pancytopénie,        médullaire,       intravasculair
 ues et du                   thrombopénie2,       lymphadénopathie, e disséminée
 système                     leucopénie,          éosinophilie
 lymphatique                 anémie
 Affections                                       hypersensibilité    réaction
 du système                                                           anaphylactoïd
 immunitaire                                                          e
 Affections                                       insuffisance        hyperthyroïdi
 endocrinien                                      cortico-            e
 nes                                              surrénalienne,

hypothyroïdie

 Troubles du œdème           hypoglycémie,
 métabolism périphérique     hypokaliémie,
 e et de la                  hyponatrémie

nutrition

 Affections                  dépression,
 psychiatriqu                hallucinations,
 es                          anxiété,

insomnie, agitation, état confusionnel

 Affections      céphalées   convulsion,          œdème cérébral,     encéphalopat
 du système                  syncope,             encéphalopathie4,   hie hépatique,
 nerveux                     tremblements,        syndrome            syndrome de
                             hypertonie3,         extrapyramidal5,    Guillain-
                             paresthésie,         neuropathie         Barré,
                             somnolence,          périphérique,       nystagmus
                             sensations           ataxie,
                             vertigineuses        hypoesthésie,

dysgueusie

Affections atteintes hémorragie trouble du nerf atrophie

 Classe de         Très            Fréquent              Peu fréquent         Rare        Fréquenc
 systèmes        fréquent           ≥ 1/100,              ≥ 1/1 000,       ≥ 1/10 000,         e
 d’organes        ≥ 1/10             < 1/10                < 1/100          < 1/1 000     indétermi

née (ne peut être estimée sur la base des données disponible s)

oculaires       visuelles6      rétinienne          optique7, œdème       optique,
                                                    papillaire8, crise    opacité
                                                    oculogyre,            cornéenne

diplopie, sclérite, blépharite

Affections                                          hypoacousie,
de l’oreille                                        vertige,
et du                                               acouphènes

labyrinthe

Affections                      arythmie            fibrillation          torsades de
cardiaques                      supraventriculair   ventriculaire,        pointes, bloc
                                e, tachycardie,     extrasystoles         auriculo-
                                bradycardie         ventriculaires,       ventriculaire
                                                    tachycardie           complet, bloc
                                                    ventriculaire,        de branche,
                                                    allongement de        rythme nodal

l’intervalle QT à l’électrocardio- gramme, tachycardie supraventriculaire

Affections                      hypotension,        thrombophlébite,
vasculaires                     phlébite            lymphangite
Affections      détresse        syndrome de
respiratoires   respiratoire9   détresse
,                               respiratoire
thoraciques                     aiguë, œdème
et                              pulmonaire

médiastinale s

Affections      diarrhée,       chéilite,           péritonite,
gastro-         vomissemen      dyspepsie,          pancréatite,
intestinales    ts, douleurs    constipation,       œdème de la
                abdominales     gingivite           langue, duodénite,
                , nausées                           gastro-entérite,

glossite

Affections    anomalie          ictère, ictère      insuffisance
hépatobiliair des tests de      cholestatique,      hépatique,
es            la fonction       hépatite10          hépatomégalie,
              hépatique                             cholécystite,

cholélithiase

Affections    rash              dermatite           syndrome de           nécrolyse       lupus
de la peau et                   exfoliative,        Stevens-Johnson,      épidermique     érythémate
du tissu                        alopécie, rash      purpura, urticaire,   toxique8,       ux

   Classe de         Très            Fréquent               Peu fréquent            Rare           Fréquenc
   systèmes        fréquent           ≥ 1/100,               ≥ 1/1 000,          ≥ 1/10 000,             e
   d’organes        ≥ 1/10             < 1/10                 < 1/100             < 1/1 000        indétermi

née (ne peut être estimée sur la base des données disponible s)

 sous-cutané                     maculo-                dermatite              réaction           cutané*,
                                 papuleux, prurit,      allergique, rash       médicamente        éphélides*
                                 érythème,              papuleux, rash         use avec           , lentigo*
                                 phototoxicité          maculaire, eczéma      éosinophilie
                                 **                                            et symptômes

systémiques (syndrome DRESS)8, angio-œdème, kératose actinique*, pseudoporphy rie, érythème polymorphe, psoriasis, éruption d’origine médicamente use

 Affections                      dorsalgie              Arthrite,
 musculosqu                                             périostite*

elettiques et du tissu conjonctif

 Affections                      insuffisance           nécrose tubulaire
 du rein et                      rénale aiguë,          rénale, protéinurie,
 des voies                       hématurie              néphrite

urinaires

 Troubles      fièvre            douleurs               réaction au site
 généraux et                     thoraciques,           d’injection,
 anomalies                       œdème                  syndrome pseudo-
 au site                         facial11, asthénie,    grippal
 d’administra                    frissons

tion

 Investigatio                    augmentation de        augmentation de
 ns                              la créatinine          l’urée sérique,
                                 sérique                augmentation du

taux de cholestérol * Effets indésirables rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation. ** La catégorie de fréquence est basée sur une étude observationnelle utilisant des données en conditions réelles provenant de sources de données secondaires en Suède. 1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie. 2 Y compris purpura thrombopénique immun. 3 Y compris raideur de la nuque et tétanie. 4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.

Y compris akathisie et parkinsonisme. Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8. 7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation. Voir rubrique 4.4. 8 Voir rubrique 4.4. 9 Y compris dyspnée et dyspnée d’effort. 10 Y compris lésion hépatique d’origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité. 11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal.

Description de certains effets indésirables

Atteintes visuelles Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l’acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d’entre elles ont disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel à long terme cliniquement significatif n’a été observé. Des preuves d’atténuation ont été observées en cas d’administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère ; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’ont pas été associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ou à des doses plus élevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des cas d’événements indésirables visuels prolongés ont été rapportés au cours de l’expérience post- commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Des effets indésirables cutanés sévères ont été observés sous voriconazole, incluant un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peu fréquent), une nécrolyse épidermique toxique (NET) (rare), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (rare) et un érythème polymorphe (rare) (voir rubrique 4.4).

Le patient qui développe un rash doit être étroitement surveillé et le traitement par Voriconazole Hikma interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles qu’éphélides, lentigo et kératose actinique ont été rapportées, en particulier lors des traitements à long terme (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez les patients traités par voriconazole à long terme ; le mécanisme d’action n’a pas été établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique Au cours du programme clinique portant sur le voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un événement indésirable) était de 18,0 % (319/1 768) chez les adultes et de 25,8 % (73/283) chez les sujets pédiatriques ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement, soit sans adaptation posologique,

soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement.

Chez des patients présentant d’autres affections sous-jacentes graves, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique grave, y compris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains, des réactions de type anaphylactoïde, incluant bouffées congestives, fièvre, transpiration, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausées, prurit et rash, ont été observées. Les symptômes sont apparus dès la mise en place de la perfusion (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie Dans une étude multicentrique, comparative, en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % des sujets dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament à l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.

Population pédiatrique La sécurité du voriconazole a été étudiée au cours d’essais cliniques menés chez 288 patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans (169) et de 12 à < 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d’un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 patients pédiatriques supplémentaires âgés de 2 à < 12 ans dans le cadre de programmes d’usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, rapportées comme événements indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les patients pédiatriques en comparaison avec les adultes (14,2 % d’élévations des transaminases chez les patients pédiatriques contre 5,3 % chez les adultes). Les données post-commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1). Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients pédiatriques.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD)

Voriconazole Hikma contient la substance active voriconazole. Voriconazole Hikma est un médicament antifongique. Il agit en tuant ou en empêchant la croissance des champignons qui provoquent ces infections.

Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants âgés de plus de 2 ans) ayant :

• une aspergillose invasive (un type d’infection fongique due à Aspergillus spp.) ;
• une candidémie (autre type d’infection fongique due à Candida spp.) chez les patients non neutropéniques (patients n’ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang) ;
• des infections invasives graves dues à Candida spp. quand le champignon est résistant au fluconazole (autre médicament antifongique) ;
• des infections fongiques graves dues à Scedosporium spp. ou à Fusarium spp. (deux espèces différentes de champignons).

Voriconazole Hikma est destiné aux patients atteints d’infections fongiques s’aggravant et pouvant engager le pronostic vital.

Prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse à haut risque.

Ce médicament doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.

Ne prenez jamais Voriconazole Hikma :

• si vous êtes allergique à la substance active voriconazole ou au sulfobutyle éther bêta- cyclodextrine de sodium (mentionnés dans la rubrique 6).

Il est extrêmement important d’avertir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre médicament, même obtenu sans ordonnance, ou des médicaments à base de plantes.

Les médicaments suivants ne doivent en aucun cas être pris pendant votre traitement par Voriconazole Hikma :

• Terfénadine (utilisée pour traiter l’allergie)
• Astémizole (utilisé pour traiter l’allergie)
• Cisapride (utilisé pour les problèmes d’estomac)
• Pimozide (utilisé pour traiter certaines maladies mentales)
• Quinidine (utilisée pour les battements de cœur irréguliers)
• Rifampicine (utilisée pour le traitement de la tuberculose)
• Éfavirenz (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, une fois par jour
• Carbamazépine (utilisée pour le traitement des convulsions)
• Phénobarbital (utilisé pour traiter les insomnies sévères et les convulsions)
• Alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple, ergotamine et dihydroergotamine ; utilisés pour le traitement de la migraine)
• Sirolimus (utilisé chez les patients qui ont reçu une greffe)
• Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, deux fois par jour
• Millepertuis (Hypericum perforatum) (préparations à base de plantes)
• Naloxégol (utilisé pour traiter la constipation spécifiquement causée par des médicaments contre la douleur, appelés opioïdes [par exemple, morphine, oxycodone, fentanyl, tramadol, codéine])
• Tolvaptan (utilisé pour traiter l’hyponatrémie [faible taux de sodium dans le sang] ou pour ralentir l’altération de la fonction rénale chez les patients atteints de polykystose rénale)
• Lurasidone (utilisée pour traiter la dépression)
• Finérénone (utilisée pour traiter la maladie rénale chronique)
• Vénétoclax (utilisé pour traiter les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique — LLC)

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Voriconazole Hikma :

• si vous avez déjà eu une réaction allergique à d’autres médicaments azolés ;
• si vous souffrez ou avez souffert d’une maladie du foie. Si vous souffrez d’une maladie du foie, le médecin pourrait vous prescrire une dose plus faible de Voriconazole Hikma. Votre médecin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par Voriconazole Hikma en pratiquant des analyses de sang ;
• si vous avez une cardiomyopathie, des battements de cœur irréguliers, un rythme du cœur ralenti ou une anomalie détectée à l’électrocardiogramme (ECG), appelée « syndrome du QTc long ».

Vous devez éviter toute exposition au soleil pendant votre traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil et d’utiliser de la crème solaire ayant un indice de protection (IP) élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil. Cela peut être aggravé par d’autres médicaments qui sensibilisent la peau à la lumière du soleil, comme le méthotrexate Ces précautions s’appliquent également aux enfants.

Pendant votre traitement par Voriconazole Hikma :

• informez immédiatement votre médecin si vous présentez o un coup de soleil ; o une éruption cutanée sévère ou des cloques ; o des douleurs osseuses.

Si vous présentez des problèmes de peau comme décrits ci-dessus, votre médecin peut vous adresser à un dermatologue qui, après vous avoir reçu en consultation, peut décider qu’il est important de vous revoir régulièrement. Il existe un faible risque de développer un cancer de la peau lors de l’utilisation de Voriconazole Hikma sur une longue durée.

Si vous présentez des signes d’« insuffisance cortico-surrénalienne », c’est-à-dire si les glandes

surrénales ne produisent pas des quantités suffisantes de certaines hormones stéroïdiennes telles que le cortisol, ce qui peut entraîner des symptômes tels que : fatigue chronique ou de longue durée, faiblesse musculaire, perte d’appétit, perte de poids, douleurs abdominales, informez-en votre médecin.

Si vous présentez des signes du « syndrome de Cushing », où l’organisme produit trop d’hormone cortisol, ce qui peut entraîner des symptômes tels que : prise de poids, bosse graisseuse entre les épaules, visage arrondi, assombrissement de la peau du ventre, des cuisses, des seins et des bras, amincissement de la peau, ecchymoses faciles, glycémie élevée, croissance excessive des cheveux, transpiration excessive, veuillez en informer votre médecin.

Votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins au moyen d’analyses de sang.

Enfants et adolescents Voriconazole Hikma ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.

Autres médicaments et Voriconazole Hikma Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance.

Certains médicaments pris en même temps que Voriconazole Hikma peuvent modifier l’action de voriconazole Hikma ou Voriconazole Hikma peut affecter la manière dont ils agissent.

Avertissez votre médecin si vous prenez le médicament suivant, car un traitement simultané avec Voriconazole Hikma doit être évité, dans la mesure du possible :

• Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 100 mg deux fois par jour.
• Glasdegib (utilisé pour le traitement du cancer) — si vous devez utiliser les deux médicaments, votre médecin surveillera fréquemment votre rythme cardiaque.

Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car un traitement simultané avec Voriconazole Hikma doit être évité dans la mesure du possible. Une adaptation de la posologie de voriconazole peut être nécessaire :

• Rifabutine (utilisée pour le traitement de la tuberculose). Si vous êtes déjà traité(e) par la rifabutine, votre formulation sanguine et les effets indésirables pouvant être liés à la prise de rifabutine devront être surveillés.
• Phénytoïne (utilisée pour le traitement de l’épilepsie). Si vous êtes déjà traité(e) par la phénytoïne, votre concentration sanguine de phénytoïne devra être surveillée pendant votre traitement par Voriconazole Hikma et la dose qui vous est administrée pourra être adaptée.

Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car une adaptation de la posologie ou une surveillance peuvent être nécessaires afin de vérifier que ces médicaments et/ou Voriconazole Hikma ont toujours l’effet recherché :

• Warfarine et autres anticoagulants (par exemple, phenprocoumone, acénocoumarol) (utilisés pour ralentir la coagulation du sang)
• Ciclosporine (utilisée chez les patients ayant reçu une greffe)
• Tacrolimus (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)
• Sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glyburide) (utilisées chez les diabétiques)
• Statines (par exemple, atorvastatine, simvastatine) (utilisées pour faire baisser le taux de cholestérol)
• Benzodiazépines (par exemple, midazolam, triazolam) (utilisées pour traiter les insomnies sévères et le stress)
• Oméprazole (utilisé pour le traitement des ulcères)
• Contraceptifs oraux (si vous prenez simultanément Voriconazole Hikma et des contraceptifs oraux, vous pouvez avoir des effets indésirables comme des nausées et des troubles menstruels)
• Alcaloïdes de la pervenche (par exemple, vincristine et vinblastine) (utilisés pour le traitement du

cancer)

• Inhibiteurs de la tyrosine kinase (par exemple, axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (utilisés pour traiter le cancer)
• Trétinoïne (utilisée pour traiter la leucémie)
• Indinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH (utilisés pour le traitement du VIH)
• Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple, éfavirenz, delavirdine, névirapine) (utilisés pour le traitement du VIH) (certaines doses d’éfavirenz NE peuvent PAS être prises en même temps que Voriconazole Hikma)
• Méthadone (utilisée pour traiter la dépendance à l’héroïne)
• Alfentanil et fentanyl et autres opiacés à courte durée d’action tels que sufentanil (antidouleurs utilisés lors d’interventions chirurgicales)
• Oxycodone et autres opiacés à longue durée d’action tels que hydrocodone (utilisés pour les douleurs modérées à sévères)
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple, ibuprofène, diclofénac) (utilisés pour le traitement des douleurs et de l’inflammation)
• Fluconazole (utilisé contre les infections fongiques)
• Évérolimus (utilisé pour traiter le cancer du rein à un stade avancé et chez les patients transplantés)
• Létermovir (utilisé pour prévenir la maladie à cytomégalovirus [CMV] après une greffe de moelle osseuse)
• Ivacaftor (utilisé pour traiter la mucoviscidose)
• Flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes)

Grossesse et allaitement Voriconazole Hikma ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’avis contraire de votre médecin. Les femmes susceptibles d’avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace. Si vous démarrez une grossesse au cours d’un traitement par Voriconazole Hikma, contactez immédiatement votre médecin.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Voriconazole Hikma peut troubler la vue ou accroître de manière gênante votre sensibilité à la lumière. Si c’est le cas, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines. Contactez votre médecin si vous constatez ce type de réaction.

Voriconazole Hikma contient du sodium Ce médicament contient 217,6 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon. Cela équivaut à 10,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Voriconazole Hikma contient des cyclodextrines Ce médicament contient 3 200 mg de cyclodextrines par flacon, ce qui équivaut à 160 mg/mL après reconstitution dans 20 mL. Si vous souffrez d’une maladie rénale, parlez-en à votre médecin avant de recevoir ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

Votre médecin déterminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d’infection dont vous souffrez.

Votre médecin pourrait changer la dose en fonction de votre état.

La dose recommandée chez les adultes (y compris les patients âgés) est la suivante : Voie intraveineuse

Dose pendant les premières 24 heures      6 mg/kg toutes les 12 heures pendant
(Dose de charge)                          les premières 24 heures

Dose après les premières 24 heures 4 mg/kg deux fois par jour (Dose d’entretien)

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra diminuer la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.

Le médecin peut décider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose légère à modérée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents La dose recommandée chez les enfants et les adolescents est la suivante : Voie intraveineuse

Enfants âgés de 2 à moins de Adolescents âgés de 12 à 14 ans 12 ans et adolescents âgés de 12 à pesant 50 kg ou plus ; et tous les

                                   14 ans pesant moins de 50 kg       adolescents de plus de 14 ans
Dose pendant les premières          9 mg/kg toutes les 12 heures       6 mg/kg toutes les 12 heures
24 heures                         pendant les premières 24 heures    pendant les premières 24 heures

(Dose de charge)

Dose après les premières 8 mg/kg deux fois par jour 4 mg/kg deux fois par jour 24 heures (Dose d’entretien)

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra augmenter ou diminuer la dose quotidienne.

Voriconazole Hikma, poudre pour solution pour perfusion sera reconstitué et dilué à la concentration correcte par le pharmacien ou l’infirmier/ère de l’hôpital. (Voir à la fin de cette notice pour plus d’informations).

Le médicament vous sera administré par perfusion intraveineuse (dans une veine) à une vitesse maximale de 3 mg/kg par heure et pendant 1 à 3 heures.

Si vous ou votre enfant prenez Voriconazole Hikma en prévention d’infections fongiques, votre médecin pourra arrêter Voriconazole Hikma si vous ou votre enfant développez des effets indésirables liés au traitement.

Si une dose de Voriconazole Hikma a été oubliée Comme vous recevrez ce traitement sous surveillance médicale étroite, il est peu probable qu’une dose soit oubliée. Toutefois, si vous pensez que c’est le cas, informez-en votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous arrêtez de prendre Voriconazole Hikma Le traitement par Voriconazole Hikma durera aussi longtemps que votre médecin le conseillera ; cependant la durée de traitement par voriconazole ne devra pas durer plus de 6 mois.

Les patients dont le système immunitaire est affaibli ou dont l’infection est grave pourront avoir besoin d’un traitement à long terme afin d’empêcher le retour de l’infection. Dès que votre état s’améliorera, vous pourrez passer d’un traitement intraveineux à un traitement par comprimés.

Si votre médecin décide d’arrêter le traitement par Voriconazole Hikma, vous ne devriez pas ressentir

d’effet particulier.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si c’est le cas, la plupart des effets indésirables seront probablement mineurs et passagers. Toutefois, certains peuvent être graves et nécessiter une surveillance médicale.

Effets indésirables graves – arrêtez de prendre Voriconazole Hikma et consultez un médecin immédiatement

• Éruption cutanée
• Jaunisse ; modifications des tests sanguins de la fonction hépatique
• Pancréatite

Autres effets indésirables

Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10

• Atteintes visuelles (modification de la vision, y compris vision trouble, altération de la vision des couleurs, intolérance anormale à la perception visuelle de la lumière, daltonisme, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, vision oscillante, apparition d’étincelles, aura visuelle, baisse de l’acuité visuelle, brillance visuelle, perte d’une partie du champ visuel habituel, taches devant les yeux)
• Fièvre
• Éruption cutanée
• Nausées, vomissements, diarrhée
• Maux de tête
• Gonflement des extrémités
• Douleurs à l’estomac
• Difficultés pour respirer.
• Élévation des enzymes hépatiques.

Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10

• Inflammation des sinus, inflammation des gencives, frissons, faiblesse
• Diminution, y compris sévère, de certains types de globules rouges (parfois d’origine immunitaire) et/ou blancs (parfois accompagnée de fièvre), diminution du nombre des cellules sanguines appelées plaquettes qui permettent la coagulation du sang
• Faible taux de sucre dans le sang, faible taux de potassium dans le sang, faible taux de sodium dans le sang
• Anxiété, dépression, confusion, agitation, incapacité à trouver le sommeil, hallucinations
• Crises d’épilepsie, tremblements ou mouvements musculaires incontrôlés, picotements ou sensations anormales sur la peau, augmentation du tonus musculaire, somnolence, sensations vertigineuses
• Saignement dans les yeux
• Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de cœur très rapides ou très lents, évanouissement
• Pression artérielle basse, inflammation d’une veine (pouvant être associée à la formation d’un caillot sanguin)

• Difficulté aiguë pour respirer, douleur dans la poitrine, gonflement du visage (bouche, lèvres et contour des yeux), accumulation de liquide dans les poumons
• Constipation, indigestion, inflammation des lèvres
• Jaunisse, inflammation et lésion du foie
• Éruptions cutanées pouvant conduire à la formation importante de vésicules et à un décollement de la peau caractérisé par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes, rougeur de la peau
• Démangeaisons
• Chute de cheveux
• Mal de dos
• Insuffisance rénale, sang dans les urines, modifications des tests de la fonction rénale
• Coup de soleil ou réaction cutanée sévère faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil
• Cancer de la peau

Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100

• Syndrome pseudo-grippal, irritation et inflammation du tractus gastro-intestinal, inflammation du tractus gastro-intestinal provoquant une diarrhée associée à la prise d’antibiotiques, inflammation des vaisseaux lymphatiques
• Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l’abdomen et recouvre les organes abdominaux
• Gonflement des ganglions lymphatiques (parfois douloureux), défaillance de la moelle osseuse, augmentation du nombre d’éosinophiles
• Diminution du fonctionnement des glandes surrénales, glande thyroïde insuffisamment active
• Trouble cérébral, symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson, lésion nerveuse entraînant un engourdissement, une douleur, un picotement ou une sensation de brûlure des mains et des pieds
• Problèmes d’équilibre et de coordination
• Œdème cérébral
• Vision double, problèmes oculaires graves incluant : douleur et inflammation des yeux et des paupières, mouvements anormaux des yeux, lésion du nerf optique entraînant un handicap visuel, gonflement de la papille optique
• Diminution de la sensibilité au toucher
• Sensations anormales du goût
• Difficultés auditives, bourdonnements dans les oreilles, vertige
• Inflammation de certains organes internes : pancréas et duodénum, gonflement et inflammation de la langue
• Augmentation de la taille du foie, insuffisance hépatique, maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires
• Inflammation des articulations, inflammation des veines sous la peau (pouvant être associée à la formation d’un caillot sanguin)
• Inflammation des reins, présence de protéines dans les urines, lésion des reins
• Fréquence cardiaque très rapide ou pause dans les battements cardiaques, parfois accompagnée d’impulsions électriques erratiques
• Électrocardiogramme (ECG) anormal
• Augmentation du taux de cholestérol dans le sang, augmentation du taux d’urée dans le sang
• Réactions cutanées allergiques (parfois sévères), incluant une maladie de la peau entraînant des vésicules douloureuses et des ulcérations de la peau et des muqueuses, en particulier dans la bouche et engageant le pronostic vital, inflammation de la peau, urticaire, rougeur de la peau et irritation, coloration rouge ou violette de la peau pouvant être causée par la diminution du nombre de plaquettes, eczéma
• Réaction au site de perfusion
• Réaction allergique ou réponse immunitaire exagérée
• Inflammation du tissu entourant les os

Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000

• Glande thyroïde trop active
• Détérioration de la fonction cérébrale liée à une complication grave d’une maladie hépatique
• Perte de la plupart des fibres du nerf optique, opacification de la cornée, mouvements involontaires des yeux
• Photosensibilité bulleuse
• Trouble dans lequel le système immunitaire du corps attaque une partie du système nerveux périphérique
• Problèmes de rythme cardiaque ou de conduction cardiaque (engageant parfois le pronostic vital)
• Réaction allergique engageant le pronostic vital
• Troubles de la coagulation sanguine
• Réactions cutanées allergiques (parfois sévères) avec gonflement rapide (œdème) du derme, du tissu sous-cutané, de la muqueuse et des tissus sous-muqueux, plaques de peau épaisse et rouge qui démangent ou douloureuses avec desquamation argentée de la peau, irritation de la peau et des muqueuses, maladie de la peau engageant le pronostic vital et entraînant le décollement de grandes parties de l’épiderme (la couche la plus superficielle de la peau) des couches plus profondes
• Petites plaques de peau sèches et squameuses, parfois épaisses et accompagnées d’excroissances ou de « cornes »

Effets indésirables de fréquence indéterminée :

• Taches de rousseurs et taches pigmentées

Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée, mais qui doivent être signalés immédiatement à votre médecin :

• Plaques rouges, squameuses ou lésions de la peau en forme d’anneau qui peuvent être un symptôme d’une maladie auto-immune appelée lupus érythémateux cutané

Des réactions pendant la perfusion sont survenues dans de rares cas avec Voriconazole Hikma (y compris rougeur brusque du visage, fièvre, transpiration, accélération du rythme cardiaque et essoufflement). Votre médecin pourra arrêter la perfusion si ces réactions surviennent.

Comme Voriconazole Hikma peut affecter le foie et les reins, votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins au moyen d’analyses de sang. Veuillez informer votre médecin si vous avez des douleurs à l’estomac ou si l’aspect de vos selles a changé.

Des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez les patients traités par voriconazole à long terme.

Les coups de soleil ou les réactions cutanées sévères faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil ont été plus fréquemment observés chez les enfants. Si vous ou votre enfant développez des problèmes cutanés, votre médecin vous adressera peut-être à un dermatologue qui, après la consultation, pourra décider qu’il est important pour vous ou votre enfant d’être suivi régulièrement. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été observées plus fréquemment chez les enfants.

Si l’un de ces effets indésirables persiste ou devient gênant, informez-en votre médecin.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Voriconazole Hikma

• La substance active est le voriconazole. Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole, équivalent à une solution de 10 mg/mL après reconstitution selon les instructions du pharmacien ou de l’infirmière de l’hôpital.
• L’autre composant est le sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium.

Comment se présente Voriconazole Hikma et contenu de l’emballage extérieur

Voriconazole Hikma est une poudre lyophilisée blanche à presque blanche.

Voriconazole Hikma est conditionné en boîte de 1 ou 5 flacons de verre contenant une poudre pour solution pour perfusion. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portugal

Fabricants Hikma Italia S.p.A. Viale Certosa, 10 27100 Pavia Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

AT / BE / DE / NL                                       IT
Hikma Pharma GmbH                                       Hikma Italia S.p.A.
Tel: +49 89-45450-302                                   Tél/Tel: + 39 0382 1751801

BG / CY / CZ / DK / EE / EL / FI / HR / HU / IE / IS / LI / LT / LU / LV / MT / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Tel.: +351 219 608 410

FR                                                      ES
Hikma France                                            HIKMA ESPAÑA, S.L.U.
Tel.: +33(0) 1 87 69 98 43                              Tel: + 34 910075141

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Informations sur la reconstitution et la dilution Voriconazole Hikma, poudre pour solution pour perfusion doit d’abord être reconstituée avec 19 mL d’eau pour préparations injectables ou 19 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%), pour obtenir un volume total utilisable de 20 mL d’une solution limpide à 10 mg/mL de voriconazole.

Il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 20 mL (non automatique) pour s’assurer que la quantité exacte (19,0 mL) d’eau pour préparations injectables ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) est délivrée.

Après reconstitution avec 19 mL d’eau pour préparations injectables ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution limpide est obtenue.

Ajouter ensuite le volume nécessaire de solution à diluer reconstituée à une solution pour perfusion compatible (voir liste ci-dessous) pour obtenir une solution finale de Voriconazole Hikma contenant 0,5 à 5 mg/mL de voriconazole.

Ce médicament est seulement à usage unique et toute solution inutilisée doit être éliminée ; seules les solutions limpides et exemptes de particules doivent être utilisées.

Ne pas injecter en bolus.

Avant utilisation, ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Volumes requis de solution à diluer de Voriconazole Hikma à 10 mg/mL

 Poids corporel    Volume de solution à diluer de Voriconazole Hikma (10 mg/mL) requis pour :
      (kg)      Dose de 3 mg/kg Dose de 4 mg/kg Dose de 6 mg/kg Dose de 8 mg/kg Dose de 9 mg/kg
                  (nombre de      (nombre de       (nombre de      (nombre de     (nombre de
                    flacons)        flacons)         flacons)        flacons)       flacons)
       10               -         4,0 mL (1)             -         8,0 mL (1)     9,0 mL (1)
       15               -         6,0 mL (1)             -         12,0 mL (1)    13,5 mL (1)
       20               -         8,0 mL (1)             -         16,0 mL (1)    18,0 mL (1)
       25               -         10,0 mL (1)            -         20,0 mL (1)    22,5 mL (2)
       30         9,0 mL (1)      12,0 mL (1)      18,0 mL (1)     24,0 mL (2)    27,0 mL (2)
       35         10,5 mL (1)     14,0 mL (1)      21,0 mL (2)     28,0 mL (2)    31,5 mL (2)
       40         12,0 mL (1)     16,0 mL (1)      24,0 mL (2)     32,0 mL (2)    36,0 mL (2)
       45         13,5 mL (1)     18,0 mL (1)      27,0 mL (2)     36,0 mL (2)    40,5 mL (3)
       50         15,0 mL (1)     20,0 mL (1)      30,0 mL (2)     40,0 mL (2)    45,0 mL (3)
       55         16,5 mL (1)     22,0 mL (2)      33,0 mL (2)     44,0 mL (3)    49,5 mL (3)
       60         18,0 mL (1)     24,0 mL (2)      36,0 mL (2)     48,0 mL (3)    54,0 mL (3)
       65         19,5 mL (1)     26,0 mL (2)      39,0 mL (2)     52,0 mL (3)    58,5 mL (3)
       70         21,0 mL (2)     28,0 mL (2)      42,0 mL (3)           -              -
       75         22,5 mL (2)     30,0 mL (2)      45,0 mL (3)           -              -
       80         24,0 mL (2)     32,0 mL (2)      48,0 mL (3)           -              -
       85         25,5 mL (2)     34,0 mL (2)      51,0 mL (3)           -              -

      90             27,0 mL (2)      36,0 mL (2)        54,0 mL (3)          -                -
      95             28,5 mL (2)      38,0 mL (2)        57,0 mL (3)          -                -
      100            30,0 mL (2)      40,0 mL (2)        60,0 mL (3)          -                -

Voriconazole Hikma est une substance lyophile stérile sans conservateur pour une dose unique.

Stabilité après reconstitution : La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 36 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pour la solution reconstituée.

Stabilité après dilution : La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 36 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C suivie d’une période de 3 heures à température ambiante.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Solutions pour perfusion compatibles : La solution reconstituée peut être diluée avec :

Une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) Une perfusion intraveineuse de lactate de sodium composé Une solution à 5 % de glucose et une solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse Une solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse Une solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse Une solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse Une solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse Une solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

La compatibilité de Voriconazole Hikma avec des diluants autres que ceux mentionnés ci-dessus (ou mentionnés au paragraphe « Incompatibilités ») n’est pas connue.

Incompatibilités :

Voriconazole Hikma ne doit pas être perfusé dans la même ligne ou canule en même temps que d’autres préparations intraveineuses injectables, y compris pour nutrition parentérale (par exemple, Aminofusine 10 % Plus).

Ne pas pratiquer de perfusion de produits sanguins en même temps que Voriconazole Hikma.

Une perfusion de nutrition parentérale totale peut être pratiquée en même temps que la perfusion de Voriconazole Hikma mais pas via la même ligne ou la même canule.

Voriconazole Hikma ne doit pas être dilué avec une solution à 4,2 % de bicarbonate de sodium pour perfusion.