2Composition qualitative et quantitative
Un flacon contient 2100 unités de conestat alfa, correspondant à 2 100 unités par 14 ml après reconstitution, soit une concentration de 150 unités/ml.
Conestat alfa est un analogue recombinant de l’inhibiteur de la C1 estérase humain (rhC1-INH) produit par la technique de l’ADN recombinant à partir du lait de lapines transgéniques.
1 unité d’activité de conestat alfa est définie comme l’équivalent de l’activité de l’inhibiteur de la C1 estérase présente dans 1 ml de mélange de plasma normal.
Excipient à effet notoire : Chaque flacon contient approximativement 19,5 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour solution injectable. Poudre de couleur blanche à blanc cassé.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Ruconest est indiqué dans le traitement des crises aiguës d’angiœdème chez les adultes, les adolescents et les enfants (âgés de 2 ans et plus) présentant un angiœdème héréditaire (AOH) en raison d’un déficit en inhibiteur de la C1 estérase.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Ruconest doit être instauré selon les conseils et sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’angiœdème héréditaire.
Posologie chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus Poids corporel jusqu’à 84 kg
- Une injection intraveineuse de 50 U/kg de poids corporel.
Poids corporel de 84 kg ou plus
- Une injection intraveineuse de 4200 U (2 flacons).
Dans la majorité des cas, une dose unique de Ruconest suffit à traiter une crise aiguë d’angiœdème. En cas de réponse clinique insuffisante, une dose supplémentaire (50 U/kg de poids corporel, jusqu’à 4200 U) peut être administrée à la discrétion du médecin (voir rubrique 5.1).
- Chez les adultes et les adolescents, une dose supplémentaire peut être administrée si le patient n’a pas répondu de manière adéquate après 120 minutes.
- Chez les enfants, une dose supplémentaire peut être administrée si le patient n’a pas répondu de manière adéquate après 60 minutes.
Il convient de ne pas administrer plus de deux doses en 24 heures.
Calcul de la dose Déterminer le poids corporel du patient.
Poids corporel jusqu’à 84 kg
- Pour les patients pesant jusqu’à 84 kg, calculer le volume nécessaire à administrer selon la formule ci-dessous :
Volume à poids corporel (kg) fois 50 (U/kg) poids corporel (kg)
administrer (ml) = 150 (U/ml) = 3
Poids corporel de 84 kg ou plus
- Pour les patients pesant 84 kilos ou plus, le volume nécessaire à administrer est de 28 ml, correspondant à 4200 U (2 flacons).
Population pédiatrique Ruconest peut être utilisé chez les patients pédiatriques (âgés de 2 ans et plus) à la même dose que celle de l’adulte (50 U/kg de poids corporel). La sécurité et l’efficacité de Ruconest chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée clinique n’est disponible.
Patients âgés (≥ 65 ans) Les données sur les patients de plus de 65 ans sont limitées. Rien ne laisse penser que les patients âgés de plus de 65 ans répondent différemment à Ruconest.
Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sachant que le conestat alfa n’a pas une clairance rénale.
Insuffisance hépatique Il n’y a pas d’expérience clinique avec Ruconest chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. L’insuffisance hépatique peut prolonger la demi-vie plasmatique du conestat alfa, mais ceci n’est pas considéré comme étant une préoccupation clinique. Aucune recommandation s’agissant d’un ajustement de la dose ne peut être donnée.
Mode d’administration Voie intraveineuse. Ruconest doit être administré par un professionnel de santé. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. Le volume requis de solution reconstituée devra être administré en injection intraveineuse lente sur environ 5 minutes.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Le conestat alfa est extrait du lait de lapines transgéniques et contient des traces de protéines de lapin. Avant l’instauration du traitement par Ruconest, les patients devront être interrogés à propos d’une exposition préalable aux lapins, ainsi que des signes et des symptômes évoquant une réaction
allergique.
Des réactions d’hypersensibilité ne peuvent être exclues et sont susceptibles de provoquer des symptômes similaires à des crises d’angiœdème. Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et d’une observation minutieuse afin de déceler tout symptôme d’hypersensibilité pendant et après la période d’administration du médicament. Les patients devront être informés des signes précoces de réaction d’hypersensibilité, tels que par exemple éruptions urticariennes, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent après l’administration du médicament, les patients devront alerter leur médecin. En cas de réactions anaphylactiques ou choc, un traitement médical d’urgence devra être administré.
Bien qu’une réactivité croisée entre le lait de vache et le lait de lapine soit considérée comme peu probable, la possibilité d’une telle réactivité croisée chez un patient présentant des signes d’allergie clinique au lait de vache ne peut être exclue et le patient doit faire l’objet d’une surveillance pour déceler tout signe et symptôme d’hypersensibilité suite à l’administration de Ruconest.
Événements thromboemboliques De graves événements thromboemboliques (TE) artériels et veineux ont été rapportés à la dose recommandée de produits à base d'inhibiteur de la C1 estérase dérivé du plasma chez des patients présentant des facteurs de risque connus (p. ex. cathéters à demeure, antécédents de thrombose, athérosclérose sous-jacente, utilisation de contraceptifs oraux ou de certains androgènes, obésité morbide, immobilité). Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
Sodium Chaque flacon de Ruconest contient 19.5 mg de sodium. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
La littérature scientifique rapporte une interaction entre les médicaments contenant l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et ceux contenant l’inhibiteur C1 (C1-INH). Ruconest ne devra pas être administré en même temps que le tPA.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse et allaitement Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de Ruconest chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Une toxicité reproductive a été observée dans une étude chez l’animal (voir rubrique 5.3). Ruconest n’est pas recommandé pendant la grossesse ou l’allaitement sauf si le médecin traitant estime que les bénéfices l’emportent sur les risques possibles.
Fertilité Aucune donnée n’est disponible sur les effets de Ruconest sur la fertilité chez les hommes ou les femmes.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Compte tenu du profil connu de la pharmacologie et des effets indésirables de Ruconest, aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est attendu. Néanmoins, des cas de céphalées, de vertiges et de sensations vertigineuses ont été rapportés à la suite de l’utilisation de Ruconest. Ces symptômes peuvent toutefois également se produire suite à une crise d’AOH. Il
convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser des machines s’ils présentent des céphalées, des vertiges ou des sensations vertigineuses.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Un cas d’hypersensibilité a été observé dans les essais cliniques concernant Ruconest. La réaction indésirable la plus commune observée après administration de Ruconest consiste en des nausées.
Tableau listant les effets indésirables Les effets indésirables rapportés avec Ruconest dans le cadre du traitement de crises aiguës d’AOH, observés dans le cadre des essais cliniques et lors de la surveillance post-commercialisation, sont présentés sous forme de tableau ci-dessous. Dans le cadre des essais cliniques, l’incidence des effets indésirables était similaire pour chaque groupe de dose et n’a pas augmenté au cours d’une administration répétée.
La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100 jusqu’à <1/10) Peu fréquent (≥1/1 000 jusqu’à <1/100), Rare (≥1/10 000 jusqu’à <1/1 000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de système d’organes Effet indésirable Fréquence
Céphalées Peu fréquent
Vertiges Peu fréquent
Affections du système nerveux
Hypoesthésie Peu fréquent
Sensations vertigineuses Peu fréquent
Affections de l’oreille et du Gonflement auriculaire Peu fréquent
labyrinthe
Affections respiratoires, Irritation de la gorge Peu fréquent thoraciques et médiastinales
Nausées Fréquent
Diarrhée Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Gêne abdominale Peu fréquent
Paresthésie orale Peu fréquent
Affections de la peau et du Urticaire Peu fréquent
tissu sous-cutané
Anaphylaxie* Peu fréquent Affections du système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité* Fréquence indéterminée *Des informations complémentaires sont disponibles dans la rubrique 4.4
Population pédiatrique Dans le cadre du programme de développement clinique, 37 enfants et adolescents (âgés de 5 à 17 ans) atteints d’AOH ont été traités pour 124 crises aiguës d’angiœdème. La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux observés chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés dans l’angioedème héréditaire, Code ATC : B06AC04.
La protéine plasmatique C1-INH est le principal régulateur de l’activation des systèmes de contact et de complément in vivo. Les patients atteints d’AOH présentent un déficit hétérozygote de la protéine plasmatique C1-INH. Par conséquent, ils peuvent souffrir d’une activation non contrôlée des systèmes de contact et de complément, avec la formation de médiateurs inflammatoires, qui se manifeste sur le plan clinique par l’apparition de crises aiguës d’angiœdème.
Le conestat alfa, un inhibiteur de l’estérase du composant C1 du complément humain recombinant (rhC1-INH) est un analogue du C1-INH humain et est extrait de lait de lapines exprimant le gène codant pour le C1-INH humain. La séquence d’acides aminés du conestat alfa est identique à celle du C1-INH endogène.
Le C1-INH exerce un effet inhibiteur sur plusieurs protéases (les protéases cibles) des systèmes de contact et de complément. L’effet du conestat alfa sur les protéases cibles suivantes a été évalué in vitro : C1s activé, kallicréine, facteur XIIa et facteur XIa. La cinétique de l’inhibition s’est révélée comparable à celle observée pour le C1-INH humain dérivé du plasma.
Le composant du complément (protéine) C4 est un substrat pour le C1s activé. Les patients atteints d’AOH présentent de faibles taux de C4 dans la circulation. Tout comme pour le C1-INH dérivé du plasma, les effets pharmacodynamiques du conestat alfa sur le C4 montrent une restauration dose- dépendante de l’homéostasie du complément chez les patients atteints d’AOH à un niveau d’activité de C1-INH dans le plasma supérieur à 0,7 U/ml, ce qui constitue la limite inférieure de l’intervalle normal. Chez les patients atteints d’AOH, Ruconest à une dose de 50 U/kg entraîne une augmentation du niveau d’activité de C1-INH dans le plasma à une valeur supérieure à 0,7 U/ml pendant environ 2 heures (voir rubrique 5.2).
L’efficacité et la sécurité de Ruconest comme traitement des crises aiguës d’angiœdème chez des patients adultes et adolescents atteints d’AOH ont été évaluées dans deux études cliniques en double insu, randomisées et contrôlées contre placebo et dans quatre études cliniques ouvertes. Les doses évaluées dans les études cliniques allaient d’un unique flacon de 2100 U (correspondant à 18-40 U/kg) à 50 et 100 U/kg. L’efficacité de Ruconest comme traitement des crises aiguës d’angiœdème a été démontrée par des délais significativement plus courts en termes de début du soulagement des symptômes et d’apparition de symptômes minimaux, et peu d’échecs thérapeutiques. Le tableau ci- dessous présente les résultats (critères d’évaluation primaires et secondaires) des deux essais contrôlés randomisés :
Temps médian (minutes) Temps médian (minutes)
Étude Traitement avant début de soulagement jusqu’à l’apparition de
(IC 95 %) symptômes minimaux (IC 95
%)
C1 1205 RCT 100 U/kg 68 (62, 132) 245 (125, 270)
n = 13 p = 0,001 p = 0,04
50 U/kg n = 12 122 (72, 136) 247 (243, 484)
p < 0,001
Solution saline 258 (240, 495) 1101 (970, 1494) n = 13
C1 1304 RCT 100 U/kg 62 (40, 75) 480 (243, 723)
n = 16 p = 0,003 p = 0,005
Solution saline 508 (70, 720) 1440 (720, 2885)
n = 16
Les résultats des études ouvertes concordaient avec les résultats présentés ci-dessus et soutiennent l’utilisation répétée de Ruconest dans le traitement de crises d’angiœdème ultérieures.
Dans les essais contrôlés randomisés, 39/41 patients (soit 95 % des patients) traités par Ruconest ont obtenu un début de soulagement dans les 4 heures. Dans une étude ouverte, 146/151 crises (soit 97 %) traitées par une dose unique de 50 U/kg ont commencé à être soulagées dans les 4 heures. Une dose supplémentaire de 50 U/kg a été administrée pour 17/168 crises (soit 10 %).
Population pédiatrique Enfants Dans une étude ouverte menée chez 20 enfants atteints d’AOH (âgés de 5 à 14 ans), 64/67 crises (soit 96 %) traitées par une dose unique de 50 U/kg ont commencé à être soulagées dans les 4 heures. Une dose supplémentaire de 50 U/kg a été administrée pour 3/73 crises (soit 4 %).
Adolescents Dix adolescents atteints d’AOH (âgés de 13 à 17 ans) ont reçu un traitement de 50 U/kg pour 27 crises aiguës d’angiœdème, et 7 (âgés de 16 à 17 ans) ont reçu un traitement de 2100 U pour 24 crises aiguës d’angiœdème.
Les résultats d’efficacité et d’innocuité chez les enfants et les adolescents étaient cohérents avec ceux des adultes.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Distribution Aucune étude formelle de distribution n’a été réalisée. Le volume de distribution du conestat alfa était d’environ 3 L, comparable au volume plasmatique.
Biotransformation et élimination Les données chez l’animal indiquent que le conestat alfa est éliminé de la circulation par le foie par endocytose médiée par des récepteurs, suivie d’une hydrolyse/dégradation complète.
Après l’administration de Ruconest (50 U/kg) à des patients asymptomatiques atteints d’AOH, une Cmax de 1,36 U/ml a été observée. La demi-vie d’élimination du conestat alfa était d’environ 2 heures.
Excrétion Il n’y a pas d’excrétion étant donné que le conestat alfa est éliminé de la circulation par endocytose médiée par des récepteurs, suivie d’une hydrolyse/dégradation complète dans le foie.
Population pédiatrique Enfants Après avoir reçu une dose de conestat alfa de 50 U/kg, 18/20 enfants au total présentaient des concentrations de C1-INH fonctionnel équivalant à > 70 % de la norme (limite inférieure de l’intervalle normal) à des moments correspondant à 5 minutes et/ou à 2-4 heures après la dose. La Cmax moyenne arithmétique du C1-INH fonctionnel pour la première crise équivalait à 123 % de la norme
(intervalle de 62 % à 168 %) et l’ASC0-3 équivalait à 171 % de la norme (intervalle de 95 % à 244 %).
Un modèle PK de population montre qu’une dose de 50 U/kg permet d’atteindre des concentrations de C1-INH fonctionnel équivalant à > 70 % de la norme chez 96,0 % des enfants âgés de 2 à ≤ 13 ans et chez 90,5 % des enfants âgés de 2 à < 5 ans.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données précliniques n’indiquent aucune inquiétude en matière de sécurité pour ce qui est de l’utilisation du conestat alfa chez l’homme sur la base des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique, de toxicité subchronique sur deux semaines et de tolérance locale menées chez différentes espèces animales, y compris le rat, le chien, le lapin et le singe (macaque cynomolgus). Aucun potentiel génotoxique et carcinogène n’est attendu.
Lors d’études embryo-fœtales chez le rat et le lapin, des doses journalières uniques de véhicule ou de 625 U/kg/administration de conestat alfa ont été administrées par voie intraveineuse à des rates et des lapines fécondées. L’étude chez le rat n’a révélé aucune malformation fœtale, que ce soit dans le groupe sous conestat alfa ou le groupe témoin. Une étude d’embryotoxicité chez le lapin a révélé une augmentation de l’incidence des anomalies des vaisseaux du cœur des fœtus chez les animaux ayant reçu le conestat alfa (1,12 % dans le groupe sous traitement contre 0,03 % chez les témoins historiques).
6Données pharmaceutiques
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
4 ans.
Solution reconstituée La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures entre 5°C et 25°C. D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution n’ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
2100 unités de conestat alfa poudre en flacon de 25 ml (verre de type 1) muni d’un bouchon
(caoutchouc chlorobutyle siliconé) et opercule amovible (aluminium et plastique de couleur). Boîte de 1 flacon.
6.6Précautions particulières d'élimination
Chaque flacon de Ruconest est à usage unique seulement. Une technique aseptique devra être utilisée pour reconstituer, combiner et mélanger les solutions.
Reconstitution Chaque flacon de Ruconest (2100 U) doit être reconstitué avec 14 ml d’eau pour préparations injectables. L’eau pour préparations injectables devra être ajoutée lentement afin d’éviter une trop forte percussion avec la poudre. La solution devra être mélangée doucement afin de minimiser la formation de mousse. La solution reconstituée contient 150 U/ml de conestat alfa et apparaît comme une solution claire et incolore.
La solution reconstituée dans chaque flacon doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration. Une solution présentant des particules ou une décoloration ne doit pas être utilisée. Le médicament doit être utilisé immédiatement (voir rubrique 6.3).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Pharming Group N.V. Darwinweg 24 2333 CR Leiden Pays-Bas
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 octobre 2010 Date de dernier renouvellement : 18 septembre 2015
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments https://www.ema.europa.eu/.