2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de phosphate de tédizolide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé ovale (13,8 mm de longueur sur 7,4 mm de largeur) de couleur jaune portant la mention « TZD » gravée sur une face et « 200 » sur l’autre face.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Les comprimés de Sivextro sont indiqués dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez : les adultes les adolescents et les enfants pesant au moins 35 kg.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Le phosphate de tédizolide comprimés ou poudre pour solution à diluer pour perfusion peut être utilisé en traitement initial. Le traitement des patients initié avec la formulation parentérale peut être poursuivi avec la présentation orale du traitement selon le contexte clinique.
La dose recommandée chez les adultes, ainsi que chez les adolescents et les enfants pesant au moins 35 kg est de 200 mg une fois par jour pendant 6 jours.
En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise le plus tôt possible à tout moment jusqu’à 8 heures avant la prochaine dose prévue. Si le délai jusqu’à la prochaine dose est de moins de 8 heures, le patient doit attendre le moment de la prochaine dose prévue. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée.
Populations particulières
Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). L’expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée.
Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Les comprimés de phosphate de tédizolide à 200 mg sont destinés aux adolescents et aux enfants pesant au moins 35 kg. Pour les adolescents et les enfants pesant moins de 35 kg, le phosphate de tédizolide existe sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Mode d’administration
Pour administration orale. Les comprimés pelliculés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Après administration orale à jeun, le temps jusqu’à la concentration maximale de tédizolide est diminué de 6 heures par rapport à l’administration avec un repas hyperlipidique et hypercalorique (voir rubrique 5.2). Si un effet antibiotique rapide est nécessaire, l’administration par voie intraveineuse doit être envisagée.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients présentant une neutropénie
La sécurité et l’efficacité du phosphate de tédizolide chez les patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3) n’ont pas été étudiées. Dans un modèle animal d’infection, l’activité antibactérienne du tédizolide a été réduite en l’absence de granulocytes. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. D’autres traitements doivent être envisagés chez les patients présentant une IBAPTM et une neutropénie (voir rubrique 5.1).
Dysfonctionnement mitochondrial
Le tédizolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des effets indésirables tels qu’une acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique) peuvent survenir du fait de cette inhibition. Ces événements ont été observés avec un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones lorsqu’il était administré pendant une durée supérieure à celle recommandée pour le phosphate de tédizolide.
Myélosuppression
Une thrombopénie, une diminution de l’hémoglobine et des neutrophiles ont été observées pendant le traitement par le phosphate de tédizolide. Des cas d’anémie, de leucopénie et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones et le risque de ces effets semblait être lié à la durée du traitement. La plupart des cas de thrombopénie sont survenus avec un traitement d'une durée supérieure à celle recommandée. Il peut y avoir une association avec la thrombopénie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients qui développent une myélosuppression doivent être surveillés et le rapport bénéfice-risque doit être réévalué. Si le traitement est poursuivi, une surveillance étroite de la numération de la formule sanguine et des stratégies de prise en charge appropriées doivent être mises en place.
Neuropathie périphérique et affections du nerf optique
Des cas de neuropathie périphérique, ainsi que de neuropathie optique évoluant parfois vers une perte de vision, ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones pendant des durées de traitement supérieures à celle recommandée pour le phosphate de tédizolide. Il n’a pas été rapporté de neuropathie (optique et périphérique) chez les patients traités par le phosphate de tédizolide pendant la durée de traitement recommandée de 6 jours. Tous les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler les symptômes à type de troubles visuels tels que des modifications de l’acuité visuelle, des modifications de la vision des couleurs, une vision floue ou une anomalie du champ visuel. Dans ces cas, il est recommandé d’effectuer rapidement un examen en adressant le patient à un ophtalmologiste si nécessaire.
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés lors du traitement par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones. Il n’a pas été rapporté d’acidose lactique chez les patients traités par le phosphate de tédizolide pendant la durée recommandée de 6 jours.
Réactions d’hypersensibilité
Le phosphate de tédizolide doit être administré avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres oxazolidinones en raison du risque d’hypersensibilité croisée.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile
Des cas de diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont été rapportés avec le phosphate de tédizolide (voir rubrique 4.8). Leur sévérité peut varier d’une diarrhée légère jusqu’à une colite d’issue fatale. Le traitement par antibiotiques altère la flore intestinale normale et peut permettre la prolifération de C. difficile.
Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée sévère après une antibiothérapie. Une anamnèse attentive est nécessaire car la survenue de DACD a été rapportée jusqu’à plus de deux mois après l’administration d’antibiotiques.
En cas de suspicion ou de confirmation d’une DACD, le phosphate de tédizolide et si possible, les autres antibiotiques ne ciblant pas directement C. difficile, doivent être arrêtés et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Des mesures thérapeutiques appropriées, un traitement antibiotique de l’infection à C. difficile et un examen chirurgical doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur non sélectif réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro (voir rubrique 4.5).
Syndrome sérotoninergique
Des cas spontanés de syndrome sérotoninergique associé à l’administration concomitante d’oxazolidinones, y compris le phosphate de tédizolide, et d’agents sérotoninergiques (tels que des antidépresseurs et des opioïdes) ont été rapportés (voir rubrique 4.5).
Des précautions doivent être prises lorsque le tédizolide est utilisé avec ces médicaments. Les patients doivent être étroitement surveillés pour rechercher les signes et symptômes du syndrome sérotoninergique tels qu’un dysfonctionnement cognitif, une hyperpyrexie, une hyperréflexie et une mauvaise coordination. Si ces signes ou ces symptômes apparaissent, les médecins doivent envisager d’arrêter l’un ou les deux agents.
Micro-organismes non sensibles
La prescription de phosphate de tédizolide en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement suspectée augmente le risque de développement de bactéries résistantes.
Le tédizolide n’est généralement pas actif contre les bactéries à Gram négatif.
Limites des données cliniques
Dans les études menées dans les IBAPTM, les types d’infections traitées étaient limités aux cellulites et aux érysipèles ou aux abcès cutanés importants et aux infections de plaies seulement. Les autres types d’infections cutanées n’ont pas été étudiés.
Il existe des données limitées sur le phosphate de tédizolide dans le traitement de patients présentant de façon concomitante des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous et une bactériémie secondaire et il n’existe pas de données dans le traitement des IBAPTM avec sepsis sévère ou choc septique.
Les études cliniques contrôlées n’ont pas inclus de patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3) ou de patients présentant une immunodépression sévère.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (10 mg) de rosuvastatine (substrat de la Protéine de Résistance au Cancer du Sein [Breast Cancer Resistance Protein - BCRP]) seule ou associée au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour), l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d’environ 70 % et 55 %, en cas de co- administration avec le phosphate de tédizolide. Par conséquent, le phosphate de tédizolide administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal. Si possible, une interruption du médicament substrat de la BCRP co-administré (tels que l'imatinib, le lapatinib, le méthotrexate, la pitavastatine, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan) doit être envisagée pendant les 6 jours de traitement par le phosphate de tédizolide administré par voie orale.
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat du CYP3A4) seul ou associé au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour pendant 10 jours), l'ASC et la Cmax du midazolam lors de la co-administration avec le phosphate de tédizolide étaient respectivement 81 % et 83 % de l'ASC et de la Cmax du midazolam administré seul. Cet effet n'est pas cliniquement significatif et aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A4 co-administrés n'est nécessaire pendant le traitement par le phosphate de tédizolide.
Interactions pharmacodynamiques
Inhibition de la monoamine oxydase Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro ; cependant, aucune interaction n’est attendue lorsque l’on compare la CI50 pour l’inhibition de la MAO-A et les expositions plasmatiques attendues chez l’homme. Des études d’interactions médicamenteuses ont été menées chez des volontaires sains pour déterminer les effets d’une dose orale de 200 mg de phosphate de tédizolide à l’état d’équilibre sur les effets vasopresseurs de la pseudoéphédrine et de la tyramine. Il n’a pas été observé de modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque avec la pseudoéphédrine chez les volontaires sains, ni d’augmentation cliniquement pertinente de la sensibilité à la tyramine.
Interactions sérotoninergiques potentielles Le potentiel d’interactions sérotoninergiques n’a pas été étudié chez des patients ou des volontaires
sains (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Expérience depuis la commercialisation : des cas de patients présentant un syndrome sérotoninergique lors de la prise de tédizolide et d’agents sérotoninergiques (antidépresseurs, opioïdes) ont été rapportés, qui se sont résolus à l’arrêt de l’un ou des deux médicaments.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du phosphate de tédizolide chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis en évidence des effets sur le développement (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du phosphate de tédizolide pendant la grossesse.
Allaitement.
On ne sait pas si le phosphate de tédizolide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le tédizolide est excrété dans le lait chez la rate (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise, soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec le phosphate de tédizolide en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du phosphate de tédizolide sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Les études du phosphate de tédizolide effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sivextro peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des vertiges, une fatigue ou, peu fréquemment, une somnolence (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le phosphate de tédizolide dans les études cliniques de phase III contrôlées poolées (phosphate de tédizolide 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) étaient des nausées (6,9 %), des céphalées (3,5 %), une diarrhée (3,2 %) et des vomissements (2,3 %), et ont été généralement de sévérité légère à modérée.
Le profil de sécurité a été similaire lors de la comparaison des patients recevant le phosphate de tédizolide seul par voie intraveineuse et des patients recevant la présentation orale seule, à l’exception d’un taux plus élevé d’affections gastro-intestinales associées à l’administration orale.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans deux études pivots de phase III comparatives chez des adultes traités par Sivextro (Tableau 1). Une augmentation des ALAT, une augmentation des ASAT et des anomalies dans les tests de la fonction hépatique ont été les seuls effets indésirables rapportés dans une étude de phase III comparative chez des patients âgés de 12 à < 18 ans. Les effets indésirables sont présentés par terme préférentiel et classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence rapportée dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation
Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables d’organes
Infections et infestations Peu fréquent : Mycose vulvo-vaginale, infection fongique, candidose vulvo-vaginale, abcès, colite à Clostridioides difficile, dermatophytose, candidose buccale, infection des voies respiratoires
Affections hématologiques et Peu fréquent : Lymphadénopathie du système lymphatique Fréquence Thrombopénie*
indéterminée* :
Affections du système Peu fréquent : Hypersensibilité médicamenteuse immunitaire
Troubles du métabolisme et de Peu fréquent : Déshydratation, diabète sucré déséquilibré, la nutrition hyperkaliémie Affections psychiatriques Peu fréquent : Insomnie, troubles du sommeil, anxiété,
cauchemars
Affections du système Fréquent : Céphalées, sensation vertigineuse nerveux Peu fréquent : Somnolence, dysgueusie, tremblements,
paresthésies, hypoesthésies
Affections oculaires Peu fréquent : Vison floue, myodésopsies Affections cardiaques Peu fréquent : Bradycardie Affections vasculaires Peu fréquent : Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur Affections respiratoires, Peu fréquent : Toux, sécheresse nasale, congestion pulmonaire
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales Fréquent : Nausées, diarrhée, vomissements,
Peu fréquent : Douleurs abdominales, constipation, gêne
abdominale, sécheresse buccale, dyspepsie, douleur abdominale haute, flatulence, reflux gastro-œsophagien, hématochézie, haut-le-coeur
Affections de la peau et du Fréquent : Prurit généralisé tissu sous-cutané Peu fréquent : Hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, urticaire,
alopécie, éruption érythémateuse, éruption généralisée, acné, prurit allergique, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse
Affections Peu fréquent : Arthralgie, spasmes musculaires, dorsalgie, gêne musculo-squelettiques et du dans les membres, cervicalgie
tissu conjonctif
Affections du rein et des voies Peu fréquent : Odeur anormale des urines urinaires
Affections des organes de Peu fréquent : Prurit vulvo-vaginal reproduction et du sein
Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables d’organes
Troubles généraux et Fréquent : Fatigue anomalies au site Peu fréquent : Frissons, irritabilité, pyrexie, œdème périphérique
d’administration
Investigations Peu fréquent : Diminution de la force de préhension, élévation des transaminases, diminution du taux de leucocytes * Basé sur des rapports depuis la commercialisation. Comme ces effets sont signalées de manière volontaire à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de façon fiable leur fréquence, qui est donc classée comme indéterminée.
Population pédiatrique Dans les études menées chez des patients pédiatriques de la naissance à < 18 ans, le profil de sécurité du phosphate de tédizolide était généralement similaire au profil observé chez les adultes.
Dans les essais cliniques menés dans les IBAPTM, les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans recevant du phosphate de tédizolide étaient des nausées (1,1 %), des vomissements (1,1 %), et des phlébites (1,1 %).
La sécurité du phosphate de tédizolide chez les adolescents a été évaluée dans un essai clinique de phase III, ayant inclus 91 patients pédiatriques (âgés de 12 à < 18 ans) présentant une IBAPTM traitée par Sivextro 200 mg par voie IV et/ou orale pendant 6 jours et 29 patients traités par des comparateurs pendant 10 jours.
La sécurité du phosphate de tédizolide (par voie intraveineuse et/ou orale) a également été évaluée dans deux essais cliniques qui comprenaient des administrations multiples chez 83 enfants âgés de < 12 ans. Parmi ceux-ci, 44 enfants âgés de 6 à < 12 ans ont reçu le traitement pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle 1-12 jours), 16 enfants âgés de 2 à < 6 ans ont reçu le traitement pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle 2-14 jours), 15 enfants âgés de 28 jours à < 2 ans ont reçu le traitement pendant une durée médiane de 10 jours (intervalle 6-11 jours), et 8 nouveau-nés âgés de < 28 jours (4 à terme et 4 prématurés) ont reçu le traitement pendant une durée médiane de 3 jours (intervalle 3 jours).
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
En cas de surdosage, Sivextro doit être arrêté et un traitement symptomatique instauré. L’hémodialyse n’entraîne pas d’élimination significative du tédizolide de la circulation systémique. La dose unique maximale administrée dans les études cliniques était de 1 200 mg. Tous les effets indésirables observés à cette dose ont été de sévérité légère à modérée.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres antibactériens Code ATC : J01XX11
Mécanisme d’action
Le phosphate de tédizolide est une prodrogue du tédizolide de la famille des oxazolidinones. Le tédizolide exerce son activité antibactérienne en se liant à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, ce
qui inhibe la synthèse protéique.
Le tédizolide est actif principalement contre les bactéries à Gram positif.
Le tédizolide est bactériostatique in vitro contre les entérocoques, les staphylocoques et les streptocoques.
Résistance
Les mutations entraînant une résistance aux oxazolidinones les plus fréquemment observées chez les staphylocoques et les entérocoques sont présentes dans une ou plusieurs copies des gènes codant pour l’ARNr 23S (G2576U et T2500A). Les organismes résistants aux oxazolidinones par des mutations des gènes chromosomiques codant pour l’ARNr 23S ou les protéines ribosomales (L3 et L4) présentent en général une résistance croisée au tédizolide.
Un deuxième mécanisme de résistance est codé par un gène de résistance au chloramphénicol-florfénicol (cfr) associé à un transposon et porté par un plasmide, qui confère une résistance des staphylocoques et entérocoques aux oxazolidinones, aux phénicolés, aux lincosamides, aux pleuromutilines, à la streptogramine A et aux macrolides à 16 atomes. Du fait de la présence d’un groupement hydroxyméthyle en position C5, le tédizolide conserve une activité contre les souches de Staphylococcus aureus qui expriment le gène cfr en l’absence de mutations chromosomiques.
Le mécanisme d’action est différent de celui des autres antibiotiques n’appartenant pas à la classe des oxazolidinones ; par conséquent, une résistance croisée entre le tédizolide et d’autres classes d’antibiotiques est peu probable.
Activité antibactérienne en association avec d’ autres antibactériens et antifongiques
Les études d’association in vitro réalisées avec le tédizolide et l’amphotéricine B, l’aztréonam, la ceftazidime, la ceftriaxone, la ciprofloxacine, la clindamycine, la colistine, la daptomycine, la gentamicine, l’imipénème, le kétoconazole, la minocycline, la pipéracilline, la rifampicine, la terbinafine, le triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine n’ont pas montré de synergie ni d’antagonisme.
Seuils des tests de sensibilité
Les critères d’interprétation des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité européen des antibiogrammes (EUCAST) pour le tédizolide et sont énumérés ci-dessous : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport ASC/CMI était le paramètre pharmacodynamique le mieux corrélé à l’efficacité dans des modèles murins d’infections à S. aureus de la cuisse et du poumon.
Dans un modèle murin d’infection de la cuisse à S. aureus, l’activité antibactérienne du tédizolide était réduite en l’absence de granulocytes. Le rapport ASC/CMI pour obtenir une bactériostase chez des souris neutropéniques était au moins 16 fois plus élevé que chez les animaux immunocompétents (voir rubrique 4.4).
Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques
L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques contre les pathogènes, répertoriés par indication, et qui étaient sensibles in vitro au tédizolide.
Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous
- Staphylococcus aureus
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus agalactiae
- Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
Activité antibactérienne contre d’autres pathogènes pertinents
L’efficacité clinique n’a pas été établie contre les pathogènes suivants bien que les études in vitro semblent indiquer qu’ils devraient être sensibles au tédizolide en l’absence de mécanismes de résistance acquis :
- Staphylococcus lugdunensis
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Sivextro dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui est transformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté dans cette rubrique. Les études pharmacocinétiques ont été réalisées chez des volontaires sains et les analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez les patients des études de phase III.
Absorption
À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes [écart-type] de la Cmax (2,2 [0,6] et 3,0 [0,7] µg/mL) et de l’ASC (25,6 [8,5] et 29,2 [6,2] µg·h/mL) du tédizolide sont comparables après administration de phosphate de tédizolide par voie orale et intraveineuse respectivement. La biodisponibilité absolue du tédizolide est supérieure à 90 %. Après administration orale du phosphate de tédizolide à jeun, la concentration plasmatique maximale de tédizolide est atteinte en 3 heures environ.
Après administration de phosphate de tédizolide avec un repas riche en graisses, les concentrations maximales (Cmax) de tédizolide sont diminuées d’environ 26 % et retardées de 6 heures par rapport à l’administration à jeun, tandis que l’exposition totale (ASC0-∞) est comparable après administration avec un repas ou à jeun.
Distribution
La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 70 - 90 %. Après administration d’une dose intraveineuse unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez des adultes sains (n=8), le volume de distribution moyen du tédizolide à l’état d’équilibre est de 67 à 80 L.
Biotransformation
Le phosphate de tédizolide est transformé par des phosphatases plasmatiques et tissulaires endogènes en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. À part le tédizolide, qui représente environ 95 % de l’ASC de la radioactivité totale dans le plasma, il n’existe pas d’autres métabolites importants en circulation. Après incubation avec des microsomes hépatiques humains en pool, le tédizolide a été stable, ce qui semble indiquer que le tédizolide n’est pas un substrat des enzymes du CYP450 hépatique. Plusieurs enzymes sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1)
participent à la biotransformation du tédizolide pour former un conjugué sulfaté inactif et non circulant détecté dans les excreta.
Élimination
Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non circulant. Après administration à jeun d’une dose orale unique de phosphate de tédizolide marqué au 14 C, l’élimination s’effectue essentiellement par voie hépatique avec 81,5 % de la dose radioactive retrouvés dans les fèces et 18 % dans les urines, la majorité de l’élimination (> 85 %) se produisant dans les 96 heures. Moins de 3 % de la dose de phosphate de tédizolide administrée sont éliminés sous forme de tédizolide actif. La demi-vie d’élimination du tédizolide est d’environ 12 heures et la clairance intraveineuse est de 6 - 7 L/h.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tédizolide est linéaire en termes de temps et de dose. La Cmax et l’ASC du tédizolide augmentent de façon à peu près dose-proportionnelle dans l’intervalle de doses uniques de 200 mg à 1 200 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation modeste de la substance active d’environ 30 % après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour, comme cela est prédit par une demi-vie d’environ 12 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale Après administration d’une dose IV unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez 8 patients présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2, la Cmax n’a pas été significativement modifiée et l’ASC0-∞ a été modifiée de moins de 10 % par rapport aux valeurs observées chez 8 sujets témoins sains appariés. L’hémodialyse n’entraîne pas une élimination significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2). Le DFGe a été calculé à l’aide de l’équation MDRD4.
Insuffisance hépatique Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la pharmacocinétique du tédizolide n’a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n=8) ou sévère (n=8) (classes B et C de Child-Pugh).
Population âgée (≥ 65 ans) Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la pharmacocinétique du tédizolide chez des volontaires sains âgés (65 ans et plus, dont au moins 5 sujets âgés d’au moins 75 ans ; n=14) a été comparable à celle observée chez des témoins plus jeunes (25 à 45 ans ; n=14).
Population pédiatrique La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à 17 ans ; n=20) après administration d’une dose unique de 200 mg de phosphate de tédizolide par voie orale ou IV et chez des adolescents (12 à < 18 ans ; n=91) ayant reçu 200 mg de phosphate de tédizolide par voie IV ou orale toutes les 24 heures pendant 6 jours. La Cmax et l’ASC0-24h moyennes estimées à l’état d’équilibre pour le tédizolide chez les adolescents étaient de 3,37 µg/mL et 30,8 µg·h/mL ce qui était comparable à celles des adultes.
Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques du tédizolide après administration répétée de phosphate de tédizolide en perfusion IV et sous forme de comprimé oral chez les patients pédiatriques âgés de < 12 ans sont présentées dans le Tableau 2. Par rapport aux patients adultes recevant 200 mg de phosphate de tédizolide une fois par jour, les expositions au tédizolide à l’état d’équilibre (ASC 0-24h et Cmax) sont plus élevées chez les patients pédiatriques âgés de < 12 ans recevant la posologie
recommandée de phosphate de tédizolide.
Tableau 2 : Moyenne géométrique (%CV) des estimations des paramètres pharmacocinétiques de population du tédizolide à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques a âgés de moins de 12 ans et pesant au moins 35 kg
Schéma Dose Voie ASC0-24h à l’état Cmax à l’état
posologique quotidienne d’administration d’équilibre d’équilibre
totale (µg·h/mL) (µg/mL)
200 mg 200 mg IV 38,70 (32,00) 5,02 (15,73)
Une fois par jour Orale (comprimé) 36,96 (32,00) 3,21 (21,16)
ASC, aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps ; Cmax, concentration maximale ; %CV, coefficient de variation.
a N=16
Sexe L’effet du sexe sur la pharmacocinétique du phosphate de tédizolide a été évalué chez des hommes et femmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes.
Études d’interactions médicamenteuses
Effets d’autres médicaments sur Sivextro
Des études in vitro ont montré que des interactions médicamenteuses entre le tédizolide et les inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne sont pas attendues.
Plusieurs isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, et SULT2A1) capables de conjuguer le tédizolide ont été identifiées in vitro, ce qui suggère qu’aucune isoenzyme unique n’est essentielle pour l’élimination du tédizolide.
Effets de Sivextro sur les autres médicaments
Enzymes du métabolisme des médicaments Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le phosphate de tédizolide et le tédizolide n’inhibent pas significativement le métabolisme médié par les isoenzymes suivantes du CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4). Le tédizolide n’altère pas l’activité des isoenzymes du CYP sélectionnées, mais une induction de l’ARNm du CYP3A4 a été observée in vitro dans les hépatocytes.
Une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat du CYP3A4) seul ou associé au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour pendant 10 jours), n’a démontré aucune différence cliniquement significative de la C max ou de l’ASC du midazolam. Aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A4 co-administrés n'est nécessaire pendant le traitement par Sivextro.
Transporteurs membranaires Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests d’importants transporteurs d’influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2) et d’efflux (P-gp et BCRP) a été testé in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue avec ces transporteurs, à l’exception de la BCRP.
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (10 mg) de rosuvastatine (substrat de la BCRP) seule ou associée à l’administration orale de 200 mg de phosphate de tédizolide, l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d’environ 70 % et 55 %, en cas de co-administration avec Sivextro.
Par conséquent, Sivextro administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal.
Inhibition de la monoamine oxydase Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la MAO in vitro ; cependant, aucune interaction n’est attendue lorsque l’on compare la CI50 et les expositions plasmatiques attendues chez l’homme. Il n’a pas été observé de signes d’inhibition de la MAO-A dans les études de phase I visant spécifiquement à évaluer le potentiel de cette interaction.
Agents adrénergiques Deux études croisées contrôlées versus placebo ont été menées pour évaluer le potentiel d’une dose orale de 200 mg de phosphate de tédizolide à l’état d’équilibre à augmenter les réponses vasopressives à la pseudoéphédrine et à la tyramine chez des volontaires sains. Il n’a pas été observé de modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque avec la pseudoéphédrine. La dose médiane de tyramine nécessaire pour entraîner une augmentation ≥ 30 mmHg de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur pré-dose à l’état basal a été de 325 mg avec le phosphate de tédizolide versus 425 mg avec le placebo. L’administration de Sivextro avec des aliments riches en tyramine (c’est-à-dire ayant une teneur en tyramine d’environ 100 mg) ne devrait pas induire de réponse vasopressive.
Agents sérotoninergiques Les effets sérotoninergiques observés à des doses de phosphate de tédizolide jusqu’à 30-fois la dose équivalente chez l’homme n’étaient pas différents de ceux observés avec le véhicule contrôle dans un modèle murin prédisant l’activité sérotoninergique cérébrale. Les données chez les patients concernant l’interaction entre les agents sérotoninergiques et le phosphate de tédizolide sont limitées. Dans les études de phase III, les patients traités par des agents sérotoninergiques incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs tricycliques, et les agonistes des récepteurs à la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5-HT1) (triptans), la mépéridine ou la buspirone étaient exclus.
5.3Données de sécurité préclinique
Il n’a pas été mené d’études de cancérogenèse à long terme avec le phosphate de tédizolide.
Dans les études de toxicologie d’une durée de 1-mois et 3-mois chez le rat, l’administration de doses orales et intraveineuses répétées a induit une hypocellularité médullaire dose et temps-dépendante (lignées myéloïde, érythroïde et mégacaryocytaire), avec une diminution associée des érythrocytes, leucocytes et plaquettes en circulation. Ces effets ont montré des signes de réversibilité et sont survenus à des niveaux d’exposition plasmatique au tédizolide (ASC) ≥ 6-fois supérieurs à l’exposition plasmatique à la dose thérapeutique humaine. Dans une étude d’immunotoxicologie d’un mois chez le rat, l’administration de doses orales répétées de phosphate de tédizolide a entraîné une diminution significative des lymphocytes B et T spléniques et une diminution des titres d’IgG plasmatiques. Ces effets sont survenus à des niveaux d’exposition plasmatique au tédizolide (ASC) ≥ 3-fois supérieurs à l’exposition plasmatique attendue chez l’homme à la dose thérapeutique.
Dans les études menées chez les rats juvéniles, aucun organe cible de la toxicité n'a été observé, ni unique ni spécifique, par rapport à ceux identifiés dans les études de toxicité en doses répétées chez les rats adultes. Cependant, l’exposition à la dose sans effet nocif observable (NOAEL) (basée sur l’ASC0- 24h) de l’étude de toxicité juvénile était deux fois plus faible que l’exposition dans l’étude de 28 jours
chez les rats adultes. Par conséquent, les niveaux d’exposition plasmatique dans l’étude de toxicité juvénile étaient similaires à ceux des patients pédiatriques à la dose thérapeutique humaine.
Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevant le phosphate de tédizolide une fois par jour pendant une durée allant jusqu’à 9 mois. Cette étude a utilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixé par perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, incluant des modifications neurocomportementales ou une neuropathie optique ou périphérique, n’a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou 9 mois
d’administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d’exposition plasmatique (ASC) allant jusqu’à 8-fois l’exposition plasmatique attendue chez l’homme à la dose orale thérapeutique.
Le phosphate de tédizolide n’a été génotoxique dans aucun des essais in vitro (essai de mutation réverse sur bactéries [test d’Ames], essai d’aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois [CHL]) et dans aucun des tests in vivo (test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris, test de synthèse non programmée de l’ADN sur hépatocytes de rat). Le potentiel génotoxique du tédizolide, formé à partir du phosphate de tédizolide après activation métabolique (in vitro et in vivo) a également été évalué. Le tédizolide a été positif dans un essai d’aberrations chromosomiques sur cellules CHL in vitro, mais négatif pour le potentiel génotoxique dans les autres essais in vitro (test d’Ames, test de mutagénicité sur cellules de lymphome de souris) et dans un test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.
Le phosphate de tédizolide n’a pas eu d’effets toxiques sur la fertilité ou les performances reproductives de rats mâles, incluant la spermatogenèse, à des doses orales allant jusqu’à la dose maximale testée de 50 mg/kg/jour, ou chez des rates adultes à des doses orales allant jusqu’à la dose maximale testée de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent à des marges d’expositions ≥ 5,3-fois pour les mâles et ≥ 4,2-fois pour les femelles par rapport aux valeurs de l’ASC0-24h plasmatique du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l’homme.
Les études du développement embryonnaire et fœtal effectuées chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène à des niveaux d’exposition représentant respectivement 4 et 6-fois ceux attendus chez l’homme. Dans les études du développement embryonnaire et fœtal, le phosphate de tédizolide a induit des toxicités sur le développement fœtal chez la souris et le rat. Les effets sur le développement fœtal chez la souris survenant en l’absence de toxicité maternelle étaient une diminution du poids des fœtus et une augmentation de l’incidence de soudure des cartilages costaux (une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales chez la souris de souche CD-1) à la dose élevée de 25 mg/kg/jour (4-fois le niveau d’exposition humaine estimé sur la base des ASC). Chez le rat, des diminutions du poids des fœtus et une augmentation des anomalies squelettiques, incluant une diminution de l’ossification des sternèbres, des vertèbres et du crâne, ont été observées à la dose élevée de 45 mg/kg/jour (6-fois l’exposition humaine estimée sur la base des ASC) et étaient associées à une toxicité maternelle (diminutions du poids des mères). Les NOAEL pour la toxicité fœtale chez la souris (5 mg/kg/jour) et la toxicité maternelle et fœtale chez le rat (2,5 mg/kg/jour) étaient associées à des valeurs d’aire sous la courbe (ASC) plasmatique du tédizolide approximativement équivalentes à la valeur de l’ASC du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l’homme.
Le tédizolide est excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations similaires à celles observées dans le plasma maternel.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline Mannitol Povidone Crospovidone Stéarate de magnésium
Pelliculage
Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171)
Macrogol Talc Oxyde de fer jaune (E172)
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
6 x 1 comprimés en plaquettes unidose prédécoupées avec sécurité enfant en aluminium/Polyéthylène Téréphtalate (PET)/papier et polychlorure de vinyle (PVC)/film transparent de polychlorure de vinylidène (PVdC).
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2015 Date du dernier renouvellement : 09 janvier 2020
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.