Il n'a pas été réalisé d'études formelles d'interactions avec d’autres médicaments. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques n’ont généralement pas d’interaction médicamenteuse potentielle significative, car ils n’agissent pas directement sur les enzymes du cytochrome P450 et ne sont pas des substrats des transporteurs hépatiques ou rénaux.

Les interactions médicamenteuses médiées par le bezlotoxumab sont peu probables car le bezlotoxumab cible une toxine exogène.

Un traitement concomitant antibactérien oral de référence de l’ICD est administré en même temps que ZINPLAVA.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du bezlotoxumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). ZINPLAVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par le bezlotoxumab.

Allaitement

On ne sait pas si le bezlotoxumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les anticorps monoclonaux sont susceptibles d'être excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement par ZINPLAVA en prenant en compte l'importance de ZINPLAVA pour la mère.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets potentiels du bezlotoxumab sur la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été menée chez l’animal. Aucune liaison du bezlotoxumab aux organes reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité tissulaire croisée, et aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâle et femelle n’a été observé dans les études de toxicologie en doses répétées chez la souris (voir rubrique 5.3).

Le bezlotoxumab n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'existe pas de données cliniques concernant le surdosage de ZINPLAVA. Dans les études cliniques, des sujets sains ont reçu une dose allant jusqu'à 20 mg/kg, qui était généralement bien tolérée. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

Classe pharmacothérapeutique: Anti-infectieux généraux à usage systémique, anticorps monoclonaux antibactériens. Code ATC : J06BC03

Mécanisme d’action

Le bezlotoxumab est un anticorps monoclonal humain anti-toxine qui se lie à la toxine B de C. difficile avec une haute affinité et neutralise son activité. Le bezlotoxumab prévient la récidive d'ICD en

stimulant l’immunité passive contre la toxine produite par la prolifération de spores persistantes ou nouvellement acquises de C. difficile.

Effets pharmacodynamiques

Microbiologie

Activité in vitro et in vivo L'épitope de la toxine B auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entre toutes les séquences connues de la toxine.

Essais cliniques

L'efficacité de ZINPLAVA (bezlotoxumab) a été évaluée lors de deux études cliniques de phase 3 (MODIFY I et MODIFY II) multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo dans lesquelles 810 patients ont été randomisés dans le bras bezlotoxumab et 803 dans le bras placebo. Le nombre de patients ayant terminé les études et inclus dans la population totale d’analyse [full analysis set (FAS)] était de 781 dans le groupe ZINPLAVA versus 773 dans le groupe placebo. Tous les patients ont reçu un traitement antibactérien concomitant de référence de l'ICD. La randomisation a été stratifiée par traitement antibactérien et selon le statut d’hospitalisation (hospitalisation vs traitement ambulatoire) au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients adultes présentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par une diarrhée (émission d'au moins 3 selles liquides tel que défini dans le tableau de l’échelle de Bristol par les types 5 à 7, en 24 heures ou moins) et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueilli dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude.

Les patients ont reçu 10 à 14 jours d’un traitement antibactérien oral de l’ICD (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine, choisi par l’investigateur). Les patients sous vancomycine par voie orale ou fidaxomicine par voie orale pouvaient également avoir reçu du métronidazole par voie IV.

Une perfusion unique de ZINPLAVA ou placebo a été administrée avant la fin du traitement antibactérien et les patients ont été suivis pendant 12 semaines après la perfusion. Le jour de la perfusion de ZINPLAVA ou de placebo variait, depuis avant le début du traitement antibactérien jusqu’à 14 jours de traitement, avec une valeur médiane à 3 jours.

Les caractéristiques initiales des 781 patients recevant ZINPLAVA et des 773 patients recevant le placebo étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 65 ans, 85 % étaient de race blanche, 57 % étaient des femmes et 68 % étaient hospitalisés. La proportion de patients recevant du métronidazole par voie orale (48 %) ou de la vancomycine par voie orale (48 %) était similaire, et seulement 4 % ont reçu de la fidaxomicine comme traitement antibactérien de l’ICD .

Les taux de récidives d’ICD sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines après la perfusion (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

ZINPLAVA et traitement de Placebo et traitement de Différence ajustée

référence† référence† Valeur p (IC à 95 %)‡

      Pourcentage (n/N)              Pourcentage (n/N)
            16,5 (129/781)                            26,6 (206/773)                 -10,0 (-14,0 ; -6,0)            < 0,0001

n = nombre de patients dans la population d'analyse répondant au critère d'évaluation N = nombre de patients inclus dans la population d'analyse * Full analysis set = sous-groupe constitué de l'ensemble des patients randomisés à l'exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile; (iii) n’ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion ; (iv) non-conformité aux BPC † Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine) ‡ Valeur p unilatérale d'après la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par protocole (MODIFY I et MODIFY II), traitement antibactérien de référence (métronidazole vs vancomycine vs fidaxomicine) et statut d’hospitalisation

(hospitalisation vs traitement ambulatoire)

Le tableau 3 montre les résultats d’une analyse combinée, prévue de manière prospective, des taux de récidive d’ICD par sous-groupes prédéfinis de patients à haut risque de récidive d’ICD, au cours de deux études de phase 3. Au total, 51 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 29 % étaient âgés de ≥ 75 ans et 39 % avaient reçu au moins un traitement antibactérien par voie systémique au cours de la période de suivi de 12 semaines. Parmi eux, 28 % avaient présenté au moins un épisode d'ICD dans les six mois précédant l'épisode traité (18 % des patients avaient présenté un épisode, 7 % avaient présenté deux épisodes et quelques patients avaient présenté au moins 3 épisodes antérieurs). Vingt et un (21) pourcent des patients étaient immunodéprimés et 16 % présentaient une forme clinique sévère d'ICD. Parmi les 976 sur 1 554 (62 %) patients pour lesquels la culture initiale des selles était positive pour C. difficile, une souche hypervirulente (ribotypes 027, 078 ou 244) a été isolée chez 22 % (217 sur 976 patients), chez lesquels le ribotype 027 était majoritaire (87 %, 189 sur 217 souches).

Ces patients présentaient des facteurs de risque principalement mais pas exclusivement associés à un risque accru de récidive d’ICD. Les résultats d’efficacité ne suggèrent pas de bénéfice de ZINPLAVA chez les patients sans facteurs de risque connus d’ICD.

Tableau 3 : taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*) Placebo et ZINPLAVA et traitement de traitement de

Caractéristique à l'inclusion référence† Différence (IC à 95 %)‡ référence† Pourcentage Pourcentage (n/m) (n/m)

Age ≥ 65 ans 15,4 (60/390) 31,4 (127/405) -16,0 (-21,7 ; -10,2)

Antécédent d'un ou plusieurs

épisodes d'ICD au cours des 6 25,0 (54/216) 41,1 (90/219) -16,1 (-24,7 ; -7,3) derniers mois

Immunodépression§ 14,6 (26/178) 27,5 (42/153) -12,8 (-21,7 ; -4,1)

ICD sévère¶ 10,7 (13/122) 22,4 (28/125) -11,7 (-21,1 ; -2,5)

Infection par une souche

21,6 (22/102) 32,2 (37/115) -10,6 (-22,1 ; 1,3) hypervirulente#

Infection par le ribotype 027 23,6 (21/89) 34,0 (34/100) -10,4 (-23,0 ; 2,6)

n = nombre de patients du sous-groupe répondant au critère d'évaluation m = nombre de patients du sous-groupe * Full analysis set = sous-groupe constitué de l’ensemble des patients randomisés à l’exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile ; (iii) n’ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion † Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine) ‡ D'après la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification § D'après les pathologies ou médicaments reçus susceptibles d'entraîner une immunosuppression ¶ Score de Zar ≥ 2 # Souche hypervirulente parmi les suivantes : ribotypes 027, 078 ou 244

Dans les études, les taux de guérison clinique de l’épisode d’ICD en cours étaient comparables entre les bras de traitement.

Population pédiatrique

ZINPLAVA a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MODIFY III) menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans. Les patients

inclus présentaient un diagnostic d’ICD et recevaient un traitement de référence (vancomycine, métronidazole ou fidaxomicine) pour l’épisode initial d’ICD. Dans cette étude, 143 patients ont été randomisés et traités, dont 107 ont reçu une perfusion unique de ZINPLAVA (10 mg/kg) et 36 ont reçu une perfusion de placebo. Parmi ces patients randomisés, 58 % étaient âgés de 1 à < 12 ans, 52 % étaient des garçons, 80 % étaient caucasiens et 7 % étaient multiraciaux. La majorité (94 %) des patients présentaient un ou plusieurs facteurs de risque de récidive d’ICD. Les facteurs de risque les plus fréquents étaient d’être immunodéprimé (72,7 %) et d’avoir reçu un traitement par 1 ou plusieurs antibiotiques par voie systémique pendant le traitement de l’ICD au cours de l’épisode initial (62,6 %).

Les objectifs principaux de cette étude étaient d’évaluer la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du bezlotoxumab ; l’efficacité était un critère d’évaluation descriptif secondaire. Pour les résultats concernant la pharmacocinétique, veuillez-vous référer à la rubrique 5.2. Après l’administration d’une perfusion unique de bezlotoxumab ou du placebo, le pourcentage de patients dans la population mITT présentant une réponse clinique initiale, ayant présenté une récidive d’ICD dans les 12 semaines et qui présentaient un risque élevé de récidive d’ICD, était de 12,1 % (11/91) contre 15,2 % (5/33), respectivement.

Immunogénicité

L'immunogénicité de ZINPLAVA a été évaluée par électrochimiluminescence (ECL) dans MODIFY I, MODIFY II et MODIFY III.

Après le traitement par ZINPLAVA dans MODIFY I et MODIFY II, aucun des 710 patients évaluables n’a montré un résultat positif pour les anticorps anti-bezlotoxumab anti-traitement. Bien que la posologie de ZINPLAVA consiste en une administration unique, l’immunogénicité du bezlotoxumab suite à une seconde administration de 10 mg/kg, 12 semaines après la première dose, a été évaluée chez 29 sujets sains. Aucun anticorps anti-bezlotoxumab n’a été détecté après l’administration de la seconde dose.

Dans l’étude MODIFY III, après un traitement par ZINPLAVA, 2 des 100 patients pédiatriques évaluables ont été testés positifs aux anticorps anti-bezlotoxumab ; aucun n’avait d’anticorps neutralisants.

Aucune donnée n’est disponible sur l’administration répétée de bezlotoxumab à des patients atteints d’ICD.

Absorption

Le bezlotoxumab s’administre par voie intraveineuse et est donc immédiatement et totalement biodisponible. Après une dose unique par voie IV de 10 mg/kg de bezlotoxumab, les moyennes géométriques (% CV) des ASC (0-∞), Cmax et C12 semaines étaient respectivement de 53 000 µg.h/mL (40,2 %), 185 µg/mL (20,7 %) et 3,23 µg/mL (120,7%) chez des patients présentant une ICD. Chez des sujets sains, l'exposition au bezlotoxumab a augmenté de façon quasi proportionnelle pour l'intervalle de doses allant de 0,3 à 20 mg/kg.

Distribution

La distribution extravasculaire du bezlotoxumab est limitée. Le volume moyen de distribution du bezlotoxumab est de 7,33 L (CV : 16 %).

Biotransformation

Le bezlotoxumab est catabolisé par des processus de dégradation des protéines ; le métabolisme ne contribue pas à sa clairance.

Élimination

L'élimination du bezlotoxumab de l'organisme se fait essentiellement par dégradation des protéines. La clairance moyenne du bezlotoxumab est de 0,317 L/jour (CV : 41 %) et la demi-vie terminale (t½) est d'environ 19 jours (28 %).

Populations particulières

Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab ont été évalués par une analyse de pharmacocinétique de population. La clairance du bezlotoxumab a augmenté avec le poids corporel ; les différences d'exposition qui en résultent ont été corrigées de façon adéquate par l'administration d'une dose calculée en fonction du poids.

Les facteurs suivants n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au bezlotoxumab et aucune adaptation de la dose n’a été requise : âge (18 à 100 ans), sexe, race, groupe ethnique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique et existence de co-morbidités.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30 à < 60 mL/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe 15 à < 30 mL/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m2). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au bezlotoxumab n'a été mise en évidence entre les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance hépatique (définie par la présence d'au moins 2 des caractéristiques suivantes : [1] albumine ≤ 3,1 g/dL ; [2] ALAT ≥ 2 X LSN ; [3] bilirubine totale ≥ 1,3 X LSN ; ou [4] maladie hépatique légère, modérée ou sévère selon l'indice de comorbidité de Charlson) comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence en termes d'exposition au bezlotoxumab entre les patients insuffisants hépatiques et ceux présentant une fonction hépatique normale.

Sujets âgés

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients âgés de 18 à 100 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence en termes d'exposition au bezlotoxumab entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du bezlotoxumab chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus (N = 91) ayant reçu une perfusion intraveineuse unique de 10 mg/kg de bezlotoxumab est présentée dans le Tableau 4. L’exposition au bezlotoxumab (ASC0-inf) chez les patients pédiatriques était similaire à celle observée chez les adultes.

Tableau 4 : Résumé de la pharmacocinétique du bezlotoxumab après l’administration d’une perfusion unique de 10 mg/kg de bezlotoxumab par tranche d’âge chez des patients pédiatriques

Tranche d’âge

                       1 à < 4 ans      4 à < 7 ans         7 à < 12 ans      12 à < 18 ans
                       (N=20)           (N=13)              (N=21)            (N=37)

Paramètre PK Moyenne géométrique (% CV)

Cmax (µg/mL) 112 (37,4%) 136 (32,2%) 143 (24,0%) 155 (28,2%)

AUCinf (µg.h/mL) 44 500 (33,4%) 40 400 (33,7%) 43 600 (38,5%) 56 100 (30,7%)†

C12 semaines (µg/mL) 2,70 (83,2%)‡ 1,46 (196,6%) 2,45 (88,7%)‡ 3,85 (73,0%)†

Demi-vie

18,4 (32,0%) 17,6 (36,6%) 18,2 (35,3%) 21,7 (22,1%)† terminale (jours)

Clairance (L/jour) 0,070 (33.2%) 0,116 (44,2%) 0,171 (45,0%) 0,240 (33,7%)†

Volume de

1,85 (39,1%) 2,95 (36,8%) 4,51 (27,7%) 7,50 (33,3%)† distribution (L)

† N=36 ; les paramètres PK, à l’exception de la Cmax, n’ont pas pu être déterminés chez un sujet en raison d’un profil concentration-temps incomplet ‡ N=19 ; C12 semaines non déterminée pour 1 ou 2 sujets

Tableau 5 : Résumé de la pharmacocinétique du bezlotoxumab après l’administration d’une perfusion unique de 10 mg/kg de bezlotoxumab par poids corporel chez des patients pédiatriques

Poids corporel

                   <15 kg        15 à <20 kg     20 à <30 kg       30 à <40 kg     ≥40 kg
                   (N=14)        (N=13)          (N=17)            (N=13)          (N=34)

Paramètre PK Moyenne géométrique (% CV)

Cmax (µg/mL) 123 (31,5%) 116 (49,4%) 130 (20,4%) 144 (25,8%) 160 (26,4%)

AUCinf 43 400 44 400 39 000 44 800 58 900 (28,0%)†

(µg.h/mL) (35,3%) (32,5%) (41,1%) (25,4%)

C12 semaines       2,32          2,81                              2,49
                                                 1,84 (199,5%)§                   3,79 (82,6%)†
(µg/mL)            (67,8%)‡      (92,9%)                           (80,0%)

Demi-vie

                   17,3          20,3                              20,2
terminale                                        17,7 (46,5%)                     20,9 (24,4%)†
                   (29,7%)       (26,2%)                           (23,4%)

(jours)

Clairance          0,063         0,093                             0,191
                                                 0,146 (47,0%)                    0,250 (35,0%)†
(L/jour)           (29,5%)       (32,0%)                           (23,8%)

Volume de          1,57          2,72                              5,56
                                                 3,72 (31,2%)                     7,51 (35,2%)†
distribution (L)   (31,4%)       (33,3%)                           (21,8%)

† N=33 ; les paramètres PK, à l’exception de la Cmax, n’ont pas pu être déterminés chez un sujet en raison d’un profil concentration-temps incomplet ‡ N=13 ; C12 semaines non déterminée pour 1 sujet § N=15 ; C12 semaines non déterminée pour 2 sujets

Il n’existe aucune relation apparente entre l’exposition au bezlotoxumab et le poids corporel après une administration de bezlotoxumab basée sur le poids chez des patients pédiatriques. D ’après l’analyse de pharmacocinétique de population du bezlotoxumab, les facteurs suivants n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au bezlotoxumab : l’âge, le sexe, l’insuffisance rénale et la race.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administrations répétées n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le potentiel génotoxique ou cancérogène n’ont pas été évalués.

Aucune étude de toxicologie sur le développement ou sur la reproduction chez l'animal n'a été menée avec le bezlotoxumab. Les études de toxicologie en administrations répétées chez la souris n'ont pas montré d'effet notable sur les organes reproducteurs mâle et femelle. Aucune liaison aux organes reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité tissulaire croisée.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert : 3 ans.

Solution pour perfusion : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C ou 16 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). Ces délais incluent la conservation de la solution pour perfusion dans la poche IV pendant la durée de la perfusion. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées de conservation en cours d’utilisation et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser un total de 24 heures entre 2°C et 8°C ou 16 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous).

A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacon en verre de Type I contenant une solution de 40 mL ou 25 mL, muni d'un bouchon en chlorobutyle et d’un capuchon flip-off avec un opercule.

Chaque boîte contient un flacon.

Préparation de la solution diluée

• Préparer la solution diluée immédiatement après avoir retiré le(s) flacon(s) du réfrigérateur. Le(s) flacon(s) peut/peuvent aussi être conservé(s) jusqu'à 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière avant la préparation de la solution diluée.
• Vérifier le contenu du flacon à la recherche d’une décoloration ou de particules avant la dilution. ZINPLAVA est un liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser le flacon si la solution présente une décoloration ou contient des particules visibles.
• Ne pas secouer le flacon.
• Prélever le volume nécessaire du/des flacon(s) en fonction du poids du patient (en kg) puis le transférer dans une poche de perfusion IV contenant du chlorure de sodium injectable à 0,9 %

ou du glucose injectable à 5 %, pour préparer une solution diluée de concentration finale comprise entre 1 mg/mL et 10 mg/mL. Mélanger doucement la solution diluée par inversion.

• Jeter le(s) flacon(s) et le contenu non utilisé.
• En cas de réfrigération de la solution diluée, laisser la poche de perfusion IV revenir à température ambiante avant utilisation.
• Ne pas congeler la solution diluée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

EU/1/16/1156/001 EU/1/16/1156/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 janvier 2017 Date du dernier renouvellement : 01 septembre 2021

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.