Obgemsa 75 mg, comprimé pelliculé

Le vibegron est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4, de plusieurs enzymes UGT et du transporteur d'efflux P-glycoprotéine (P-gp).

Effets d’autres médicaments sur le vibegron

Inhibiteurs du CYP3A4/P-gp

Chez des volontaires sains, l'exposition au vibegron (ASC) a été multipliée par 2,1 et 1,6 en présence d'un inhibiteur puissant et modéré du CYP3A/P-gp, le kétoconazole et le diltiazem, respectivement. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lorsque le vibegron est associé à des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A et/ou de la P-gp.

Inducteurs du CYP3A4/P-gp

L'ASC du vibegron n'a pas été modifiée par l'administration d'une dose répétée de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A/P-gp, chez des volontaires sains, tandis que la Cmax du vibegron était 86 % plus élevée. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour le vibegron lorsqu'il est administré avec des inducteurs du CYP3A ou de la P-gp.

Effets du vibegron sur d’autres médicaments

Une dose unique de 100 mg de vibegron a augmenté la Cmax et l'ASC de 21 % et 11 %, respectivement, de la digoxine, substrat de la P-gp, chez des volontaires sains. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour la titration de la dose de digoxine afin d'obtenir l'effet clinique souhaité. Le potentiel d'interaction du vibegron avec la P-gp doit être pris en compte en cas d'association avec des substrats sensibles de la P-gp ayant un index thérapeutique étroit, par exemple le dabigatran étexilate, l'apixaban ou le rivaroxaban.

Le vibegron est un inhibiteur de l’OCT1 in vitro. Cette interaction n'a pas été étudiée in vivo et sa pertinence clinique est actuellement inconnue.

Interactions pharmacodynamiques L'administration concomitante de vibegron et de métoprolol, un bêta-bloquant représentatif, ou d'amlodipine, un vasodilatateur représentatif, n'a pas entraîné de diminution ou d'augmentation cliniquement significative de la pression artérielle systolique (PAS) par rapport au métoprolol seul ou à l'amlodipine seule.

Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l’adulte.

Femmes en âge de procréer Le vibegron n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de vibegron chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le vibegron n’est pas recommandé pendant la grossesse. Lorsqu'une grossesse est envisagée ou diagnostiquée, le traitement par vibegron doit être interrompu et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être mis en place.

Allaitement

On ne sait pas si le vibegron/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données non cliniques chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de vibegron/ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. Le vibegron ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

L’effet du vibegron sur la fertilité humaine n’a pas été établi. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

Obgemsa n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des cas de surdosage ont été notifiés pour des doses quotidiennes comprises entre 100 et 375 mg. Tous les effets indésirables alors rapportés ont été évalués sans gravité. Les effets indésirables observés étaient : troubles gastro-intestinaux, céphalée et dyspnée. En cas de surdosage suspecté, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments urologiques - Médicaments pour le traitement des troubles de la fréquence urinaire et l'incontinence, code ATC : G04BD15.

Mécanisme d’action

Vibegron est un agoniste sélectif et puissant des récepteurs bêta 3-adrénergiques humains par rapport aux récepteurs β1-AR et β2-AR. L’activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques situés dans le muscle détrusor de la vessie augmente la capacité vésicale en relaxant le muscle lisse détrusor pendant le remplissage de la vessie.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du vibegron 75 mg a été évaluée dans une étude de phase III de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (EMPOWUR), chez des patients atteints d’HAV et présentant des symptômes d’impériosité et de pollakiurie avec ou sans incontinence urinaire par impériosité (IUI). Les patients ont été randomisés selon un rapport 5:5:4 pour recevoir vibegron 75 mg, un placebo ou de la toltérodine ER 4 mg par voie orale, une fois par jour pendant 12 semaines. Pour pouvoir participer à l’étude, les patients devaient avoir des symptômes de HAV depuis au moins 3 mois, avec une moyenne d’au moins 8 mictions par jour et d’au moins 1 IUI par jour, ou une moyenne d’au moins 8 mictions par jour et d’au moins 3 épisodes d’impériosité par jour. L’IUI a été définie comme une fuite d’urine, qu’elle qu’en soit la quantité, due à une impériosité ou à un besoin immédiat d’uriner ressenti par le patient. La population de l’étude comprenait des patients n’ayant jamais pris de médicaments pour leur HAV et des patients qui en avaient déjà reçu. Au total, 1518 patients ont été randomisés : 547 sujets ont été randomisés dans le groupe vibegron, 540 sujets dans le groupe placebo et 431 sujets dans le groupe toltérodine. Sur ces 1518 patients, 54 patients (10,0 %) ayant reçu le placebo et 45 patients (8,2 %) dans le groupe vibegron 75 mg ont interrompu l'étude. La principale raison de l'interruption de l'étude était le retrait du consentement (3,9 % dans le groupe placebo et 2,6 % dans le groupe vibegron).

Les co-critères principaux d’évaluation étaient la variation du nombre quotidien moyen de mictions et du nombre quotidien moyen d’épisodes d’IUI entre l’inclusion et la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires importants comprenaient la variation par rapport à l’inclusion du nombre quotidien moyen d’épisodes d’impériosité, du nombre quotidien moyen d’épisodes totaux d’incontinence, du volume moyen uriné par miction, du % de patients ayant une réduction ≥ 75 % et 100% du nombre quotidien moyen d’épisodes d’IUI et du score de coping (adaptation face aux symptômes) du questionnaire OAB-q LF (Overactive Bladder Questionnaire Long Form).

Au total, 1 515 patients ont reçu au moins une dose quotidienne de placebo (n = 540), de vibegron 75 mg (n = 545) ou de contrôle actif (n = 430). Les patients étaient en majorité de type caucasien (78 %) et de sexe féminin (85 %), avec un âge moyen de 60 ans (fourchette de 18 à 93 ans), 77 % des patients présentaient une IUI (HAV humide). Le pourcentage de patients âgés de plus de 65 ans et de plus de 75 ans était de 42,6 % et de 12,1 % respectivement. Vibegron 75 mg a été efficace en deux semaines dans le traitement des symptômes de HAV, et cette efficacité s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 12 semaines (les résultats sont présentés ci-dessous dans le Tableau 2).

Tableau 2 : Moyenne à l’inclusion et variation entre l’inclusion et la semaine 12 de la fréquence de miction, des épisodes d’incontinence urinaire par impériosité, des épisodes d’impériosité, des épisodes totaux d’incontinence et du volume uriné par miction

Paramètre Placebo Vibegron 75 mg Toltérodine ER 4 mg

Nombre quotidien moyen de mictionsa

Moyenne à l’inclusion (n) 11,8 (520) 11,3 (526) 11,5 (417)

Variation par rapport à -1,3 (475) -1,8 (492) -1,6 (378) l’inclusion (n) b

 Différence avec le placebo                     -0,5                            -0,3
 Intervalle de confiance à                   -0,8; -0,2                      -0,6; 0,1

95 %

valeur p < 0,001d 0,0988 Nombre quotidien moyen d’épisodes d’IUI c

 Moyenne à l’inclusion (n)      3,5 (405)                3,4 (403)           3,4 (319)
 Variation par rapport à       -1,4 (372)               -2,0 (383)          -1,8 (286)

l’inclusiona (n)

 Différence avec le placebo                     -0,6                            -0,4
 Intervalle de confiance à                   -0,9; -0,3                     -0,7; -0,1

95 %

valeur p < 0,0001d e 0,0123 Nombre quotidien moyen d’épisodes de « besoin immédiat d’uriner » (impériosité)

 Moyenne à l’inclusion (n)      8,1 (520)                8,1 (526)           7,9 (417)
 Variation par rapport à       -2,0 (475)               -2,7 (492)          -2,5 (378)

l’inclusiona (n)

 Différence avec le placebo                     -0,7                            -0,4
 Intervalle de confiance à                   -1,1; -0,2                      -0,9; 0,0

95 %

valeur p 0,002d e 0,0648 Nombre quotidien moyen d’épisodes totaux d’incontinencec

 Moyenne à l’inclusion (n)      4,2 (405)                4,1 (403)           4,1 (319)
 Variation par rapport à       -1,6 (372)               -2,3 (383)          -2,0 (286)

l’inclusiona (n)

 Différence avec le placebo                     -0,7                            -0,5
 Intervalle de confiance à                   -1,0; -0,4                     -0,8; -0,1

95 %

valeur p < 0,0001d e 0,0074 Volume mictionnel moyen (ml)

 Moyenne à l’inclusion (n)     148 (514)                155 (524)           147 (415)
 Variation par rapport à         2 (478)                 24 (490)            16 (375)

l’inclusiona (n)

 Différence avec le placebo                      21                              13
 Intervalle de confiance à                     14, 28                          9, 22

95 %

valeur p < 0,0001d e < 0,001 a Population FAS : ensemble d’analyse complet (Full analysis set). Tous les patients randomisés présentant une HAV qui

ont pris au moins une dose du traitement de l’étude en double aveugle et pour lesquels au moins une mesure évaluable de la variation de la miction par rapport à l’inclusion est disponible. b Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement, de la valeur à l’inclusion, du sexe, de la région

géographique, de la visite de l’étude et de la visite de l’étude par terme d’interaction thérapeutique. c Population FAS-I : utilisée pour les critères d’évaluation de l’incontinence, elle incluait les patients de la population

FAS présentant une HAV avec incontinence à l’entrée dans l’étude et pour lesquels au moins une mesure évaluable de la variation de l’IUI par rapport à l’inclusion était disponible. d Statistiquement significative. e Paramètres inclus dans la procédure de tests multiples. Les tests d'hypothèse n'ont été effectués que pour les groupes vibegron et placebo. Vibegron 75 mg a montré une efficacité sur d'autres critères d'évaluation secondaires clés, les analyses des répondeurs, qui ont évalué à la semaine 12 la proportion de patients présentant une réduction par rapport à l'état initial du nombre quotidien moyen d'épisodes d'IUI de ≥75 % ou 100 % (les résultats sont présentés ci-dessous dans le Tableau 3).

Tableau 3 : Analyse secondaire de l'efficacité : Incontinence urinaire par impériosité - Analyse des 75 % et 100 % de répondeurs à la semaine 12 - FAS-I (incluant les patients de la population FAS présentant une HAV avec incontinence à l’entrée dans l’étude et pour lesquels au moins une mesure évaluable de la variation de l’IUI par rapport à l’inclusion était disponible).

                                                             Placebo                      Vibegron                  Toltérodine ER 4
                                                             N=405                         75 mg                           mg
 Statistiques                                                                              N=403                         N=319

Patients présentant une réduction d'au moins 75 % de l'IUI par rapport à l’inclusion à la semaine 12

Ajustée* n (%) 133 (32.8) 199 (49.3) 135 (42.2) Actif - Placeboa

     Différence CMH                                                                           16.5                            9.4
     Intervalle de confiance à 95 %                                                       [9.7; 23.4]                    [2.1; 16.7]
     valeur p                                                                            < 0.0001     bc

0.0120 Patients présentant une réduction de 100% de l'IUI par rapport à l’inclusion à la semaine 12

Ajustée* n (%) 77 (19.0) 102 (25.3) 67 (20.9) Active - Placeboa

     Différence CMH                                                                            6.3                            1.9
     Intervalle de confiance à 95 %                                                       [0.4; 12.1]                     [-4.1; 7.8]
     valeur p                                                                             0.0360 b c                        0.5447

Notes : L'IM a été utilisé pour imputer les valeurs manquantes pour quelque raison que ce soit aux semaines analysées. Les fréquences présentées et le dénominateur utilisé pour les pourcentages étaient basés sur les sujets du FAS-I et du traitement randomisé. *La proportion ajustée utilise la procédure SAS MIANALYZE avec l'estimation de l'effet de l'imputation multiple standard. a La différence de proportion, l'IC correspondant et la valeur p ont été calculés en utilisant l'estimation de la différence de risque de Cochran- Mantel-Haenszel stratifiée par sexe (femme vs homme), avec les pondérations proposées par Greenland et Robins. b Statistiquement significative. c Comparaisons incluses dans la procédure de tests multiples. Les comparaisons entre la tolterodine ER et le placebo sont considérées comme descriptives.

La sécurité et l'efficacité à long terme du vibegron 75 mg ont été évaluées jusqu'à 52 semaines dans une étude d'extension de phase 3 chez 505 patients ayant terminé l'étude de phase 3 de 12 semaines (EMPOWUR).

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Obgemsa dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le « traitement de l’hyperactivité détrusorienne neurologique » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

La Cmax et l’ASC moyennes du vibegron ont augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose, jusqu’à 600 mg et 400 mg après une dose unique et des doses répétées, respectivement. L’état d’équilibre des concentrations est atteint en 7 jours après administration une fois par jour. Le rapport d’accumulation moyen (Rac) était de 1,7 pour la Cmax et de 2,4 pour l’ASC0-24h. Le Tmax médian du vibegron est d’environ 1 à 3 heures.

L’administration orale du comprimé pelliculé de vibegron 75 mg écrasé et mélangé à 15 ml de compote de pommes n’a pas conduit à des modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique du vibegron, comparativement à l’administration du comprimé pelliculé intact de vibegron 75 mg. Le vibegron peut donc être écrasé pour une administration dans des aliments mous.

Effet des aliments sur l’absorption L'administration simultanée d'un comprimé de 75 mg et d'un repas riche en graisses a réduit la Cmax et l'ASC du vibegron de 63 % et 37 %, respectivement. L'effet de la nourriture semble être plus faible à l'état d'équilibre (ASC inchangée et Cmax réduite de 30 %). Dans les études de phase 3 démontrant l'efficacité et la sécurité, le vibegron a été administré avec ou sans nourriture. Par conséquent, le vibegron peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen est de 9120 litres. La liaison du vibegron aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 50 %. Le rapport de concentration sang-plasma moyen est de 0,9.

Biotransformation

Le vibegron est métabolisé par oxydation et glucuronidation directe, mais le métabolisme n'est pas une voie majeure d'élimination. Le vibegron est le principal composant circulant après l'administration d'une dose unique de 14C-vibegron. Un métabolite majeur a été observé dans le plasma humain : un glucuronide de phase II représentant 12 à 14% de l'exposition totale. Toutes les enzymes UGT recombinantes évaluées ont démontré une certaine métabolisation du vibegron (particulièrement UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Bien que des études in vitro suggèrent un rôle du CYP3A4 dans le métabolisme oxydatif du vibegron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes jouent un rôle limité dans l'élimination globale.

Élimination

Les valeurs moyennes de la demi-vie terminale (t½) après l'administration de doses multiples varient de 59 à 94 heures chez les sujets jeunes et âgés, et la demi-vie effective est d'environ 31 heures dans toutes les populations.

L’excrétion de la radioactivité après administration orale de 100 mg de 14C-vibegron chez des volontaires sains est environ de 20 % dans les urines et de 59 % dans les fèces. Le vibegron inchangé représentait la majorité de la radioactivité excrétée (54 % et 19 % de la radioactivité dans les fèces et les urines, respectivement). La majeure partie de la dose retrouvée dans les fèces est probablement la substance non absorbée. L'excrétion urinaire de la substance inchangée est une voie majeure d'élimination (environ 50 % du vibegron absorbé). L'excrétion biliaire de la substance inchangée peut également contribuer à l'élimination, tandis que le métabolisme hépatique semble jouer un rôle mineur.

Insuffisance rénale

Par rapport à des volontaires ayant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 ml/min), l'administration d'une dose unique de 100 mg de vibegron a augmenté la Cmax moyenne et l'ASC de :

• 1,6 et 2,1 fois, respectivement, chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ DFG < 90 ml/min),
• 2,0 et 1,6 fois, respectivement, chez les volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ DFG < 60 ml/min)
• 1,8 fois et 1,2 fois, respectivement, chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min).

Aucun ajustement de la dose de vibegron n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (15 ml/min < DFG < 90 ml/min et ne nécessitant pas de dialyse). Vibegron n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min avec ou sans hémodialyse) et n'est donc pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Par rapport à des volontaires ayant une fonction hépatique normale, l'administration d'une dose unique de 100 mg de vibegron a augmenté la Cmax moyenne et l'ASC de 1,3 et 1,3 fois, respectivement, chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh).

Aucun ajustement de la dose de vibegron n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B). Vibegron n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et n'est donc pas recommandé dans cette population.

Population pédiatrique

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les enfants de moins de 18 ans.

Autres populations particulières

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du vibegron n’a été observée en fonction de l’âge (intervalle étudié : 18 à 93 ans), du sexe ou de la race/l’origine ethnique.

Le poids (intervalle étudiée : 39 à 161 kg) a eu un effet modéré sur la clairance et le volume de distribution central dans l'analyse pharmacocinétique de population. L'augmentation de l'exposition au vibegron avec le poids n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Vibegron a montré une activité β3-AR in vitro 9 et 78 fois plus faible chez les lapins et les rats, respectivement, par rapport à l'Homme. Par conséquent, les marges de sécurité pour les effets

potentiels médiés par les β3-AR sur le développement ou la reproduction sont plus faibles que pour les effets non liés aux β3-AR.

Dans les études sur l’animal, aucun effet n’a été observé sur le développement embryofœtal après administration orale de vibegron pendant la période d’organogenèse, à des expositions (ASC) environ 275 fois et 285 fois supérieures à l’exposition clinique à la dose humaine recommandée (DHR) de vibegron 75 mg chez le rat et le lapin, respectivement. Une ossification du squelette fœtal retardée et des poids corporels fœtaux réduits ont été observés chez le lapin à environ 898 fois l’exposition clinique (ASC) à la DHR, en présence d’une toxicité maternelle. Chez des rats traités par vibegron pendant la grossesse et l’allaitement, aucun effet sur la portée n’a été observé à 89 fois l’exposition clinique à la DHR. Une toxicité sur le développement a été observée sur la portée à environ 458 fois l’exposition clinique à la DHR, en présence d’une toxicité maternelle.

Lorsqu’une dose orale unique de vibegron radiomarqué a été administrée à des rates allaitantes en période postnatale, une radioactivité a été observée dans le lait.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour, associées à une exposition systémique (ASC) au moins 275 fois supérieure à celles chez les êtres humains à la DHR de 75 mg/jour. Une toxicité générale, ainsi qu’une fécondité et une fertilité diminuées ont été observées chez les rats femelles à une dose de 1 000 mg/kg/jour, associée à une exposition systémique estimée 1 867 fois supérieure (ASC) à celles chez les êtres humains à la DRH de 75 mg/jour.

Sans objet.

5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Flacon blanc, carré ou rond en PEHD, fermé respectivement par un bouchon de sécurité enfant en polypropylène (PP) et par un joint intérieur contenant une couche de polyéthylène (PE) en contact avec les comprimés. Chaque flacon contient 7, 30 ou 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur France

EU/1/24/1822/001 7 comprimés pelliculés en flacon rond. EU/1/24/1822/002 30 comprimés pelliculés en flacon rond. EU/1/24/1822/003 90 comprimés pelliculés en flacon rond. EU/1/24/1822/004 7 comprimés pelliculés en flacon carré. EU/1/24/1822/005 30 comprimés pelliculés en flacon carré. EU/1/24/1822/006 90 comprimés pelliculés en flacon carré.

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 27 juin 2024

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu