1Dénomination du médicament
VEYVONDI 650 UI poudre et solvant pour solution injectable VEYVONDI 1 300 UI poudre et solvant pour solution injectable
2Composition qualitative et quantitative
VEYVONDI 650 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient nominativement 650 unités internationales (UI) de vonicog alfa. Après reconstitution avec les 5 mL de solvant fournis, VEYVONDI contient environ 130 UI/mL de vonicog alfa.
VEYVONDI 1 300 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominativement 1 300 unités internationales (UI) de vonicog alfa. Après reconstitution avec les 10 mL de solvant fournis, VEYVONDI contient environ 130 UI/ mL de vonicog alfa.
L’activité spécifique de VEYVONDI est d’environ 110 UI de FVW:RCo/mg de protéine. L’activité du FVW (UI) est mesurée à l’aide du dosage de l’activité du cofacteur de la ristocétine de la Pharmacopée Européenne (FVW:RCo). L’activité du cofacteur de la ristocétine du facteur von Willebrand recombinant humain a été déterminée par rapport à la référence internationale pour le concentré de facteur von Willebrand (OMS).
Vonicog alfa est un facteur von Willebrand recombinant purifié humain (FVWr). Il est produit par la technique de l’ADN recombinant (ADNr) dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) sans ajout de protéines exogènes d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Le produit contient uniquement des quantités négligeables de facteur VIII de coagulation recombinant humain (≤ 0,01 UI de FVIII/UI de FVW:RCo), déterminées selon la méthode chromogénique de dosage du facteur VIII (FVIII) de la Pharmacopée Européenne.
Excipients à effet notoire :
Chaque flacon de 650 UI poudre contient 5,2 mg de sodium et 0,5 mg de polysorbate 80. Chaque flacon de 1 300 UI poudre contient 10,4 mg de sodium et 1,0 mg de polysorbate 80.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre et solvant pour solution injectable.
La poudre est une poudre lyophilisée blanche à blanc cassé. Le solvant est une solution limpide et incolore.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Pour la prévention et le traitement des hémorragies ou des saignements d’origine chirurgicale chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de la maladie de Willebrand (MvW), lorsque le traitement par la desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.
Traitement des hémorragies chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) atteints de la maladie de Willebrand (MvW), lorsque le traitement par la desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.
VEYVONDI ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hémophilie A.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement de la maladie de Willebrand doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles de l’hémostase.
Posologie
La dose et la fréquence d’administration sont laissées à l’appréciation du médecin et doivent être adaptées à chaque patient en fonction de son poids, du type et de la sévérité des épisodes de saignement/de l’intervention chirurgicale, sur la base d’une surveillance des paramètres cliniques et biologiques appropriés. La dose, déterminée en fonction du poids corporel, peut nécessiter un ajustement chez les patients en surcharge ou en insuffisance pondérale.
De façon générale, 1 UI/kg de poids corporel (FVW:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) augmente le taux plasmatique de FVW:RCo de 0,02 UI/mL (2 %).
L’hémostase ne peut pas être garantie tant que l’activité du facteur VIII coagulant (FVIII:C) n’a pas atteint au moins 0,4 UI/mL (≥ 40 % de l’activité normale). En fonction des taux initiaux de FVIII:C des patients, une seule perfusion de FVWr conduira, dans la majorité des cas, à une augmentation de plus de 40 % de l’activité du FVIII:C endogène dans les 6 heures qui suivent la perfusion, avec un maintien de ce taux jusqu’à 72 heures après celle-ci. La posologie et la durée du traitement dépendent de l’état clinique du patient, du type et de la sévérité du saignement et des taux de FVW:RCo et de FVIII:C. Si le taux plasmatique initial de FVIII:C du patient est < 40 % ou n’est pas connu et chaque fois que l’hémostase doit être corrigée rapidement, comme dans le traitement d’une hémorragie aiguë, d’un traumatisme sévère ou en cas d’une intervention chirurgicale en urgence, il est nécessaire d’administrer un facteur VIII recombinant avec la première perfusion de VEYVONDI, afin d’obtenir un taux plasmatique hémostatique de FVIII:C.
Toutefois, s’il n’est pas nécessaire de parvenir à une augmentation immédiate du taux de FVIII:C ou si le taux de base est suffisant pour assurer l’hémostase, le médecin peut décider de ne pas co- administrer de FVIIIr au moment de la première perfusion de VEYVONDI.
En cas de saignement ou d’intervention chirurgicale majeurs nécessitant des perfusions fréquentes et répétées, il est conseillé de surveiller le taux de FVIII:C, afin de décider si le FVIIIr doit être administré lors des perfusions ultérieures et d’éviter une augmentation excessive du taux de FVIII:C.
Traitement des épisodes de saignement (traitement à la demande) chez les adultes et les enfants
Début du traitement La première dose de VEYVONDI doit être comprise entre 40 et 80 UI/kg de poids corporel. Il convient d’obtenir des concentrations de substitution de FVW:RCo > 0,6 UI/mL (60 %) et de FVIII:C > 0,4 UI/mL (40 %). Le Tableau 1 fournit les recommandations posologiques pour le traitement des hémorragies mineures et majeures.
Pour contrôler correctement le saignement, VEYVONDI doit être administré avec du facteur VIII recombinant si les concentrations de FVIII:C sont < 40 % ou ne sont pas connues. Le calcul de la dose de FVIIIr doit se baser sur la différence entre la concentration plasmatique initiale de FVIII:C du patient et la concentration plasmatique maximale souhaitée de FVIII:C pour parvenir à une concentration plasmatique appropriée de FVIII:C, correspondant à une récupération moyenne approximative de 0,02 (UI/mL)/(UI/kg). Il faut d’abord administrer la dose complète de VEYVONDI, puis celle du FVIIIr dans les 10 minutes qui suivent.
Calcul de la dose Dose de VEYVONDI [UI] = dose [UI/kg] x poids corporel [kg]
Perfusions suivantes Une dose de 40 à 60 UI/kg de VEYVONDI doit ensuite être perfusée toutes les 8 à 24 heures, en respectant les intervalles posologiques indiqués dans le Tableau 1, ou selon l’état clinique du patient. Dans les épisodes de saignements majeurs, il convient de maintenir des concentrations minimales de FVW:RCo supérieures à 50 % aussi longtemps que nécessaire.
Les essais cliniques montrent qu’après substitution du FVW, les taux de FVIII endogène restent normaux ou près de la normale aussi longtemps que VEYVONDI est administré.
Tableau 1. Recommandations posologiques pour le traitement des hémorragies mineures et majeures
Dose initialea
Hémorragie (UI de FVW:RCo/kg de poids Doses suivantes corporel)
Mineure 40 à 50 UI/kg toutes les 8 à
(épistaxis, saignement buccal, 40 à 50 UI/kg 24 heures (ou aussi longtemps
ménorragie p. ex.) que l’état clinique le nécessite)
Majeureb (épistaxis réfractaire ou sévère, 40 à 60 UI/kg toutes les 8 à ménorragie, saignement 24 heures pendant 2 à 3 jours
gastro-intestinal, traumatisme 50 à 80 UI/kg environ (ou aussi longtemps que du système nerveux central, l’état clinique le nécessite) hémarthrose ou hémorragie traumatique p. ex.) a Si un FVIIIr est administré, consulter la notice du FVIIIr pour connaître les instructions de reconstitution et d’administration. b Un saignement peut être considéré comme majeur si une transfusion de concentré de globules rouges est requise ou potentiellement indiquée, ou si le saignement survient dans un site anatomique critique (hémorragie intracrânienne ou gastro-intestinale p. ex.)
Prévention des saignements/hémorragies et traitement dans le cas d’une intervention chirurgicale non urgente chez les adultes
Avant l’intervention chirurgicale Chez les patients dont la concentration de FVIII est inadéquate, une dose de 40 à 60 UI/kg de VEYVONDI doit être administrée 12 à 24 heures avant de commencer l’intervention non urgente (dose préopératoire) afin d’assurer une concentration préopératoire endogène de FVIII d’au moins 0,4 UI/mL pour une chirurgie mineure et au moins 0,8 UI/mL pour une chirurgie majeure.
Pour la prévention des saignements excessifs en cas de chirurgie programmée, dans les 3 heures qui précèdent tout acte chirurgical, les concentrations de FVIII:C doivent être évaluées. Si les concentrations de FVIII:C sont au niveau des concentrations cibles recommandées de :
- au moins 0,4 UI/mL pour une chirurgie mineure et buccale et
- au moins 0,8 UI/mL pour une chirurgie majeure
une dose de VEYVONDI seul doit être administrée dans l’heure qui précède l’acte chirurgical.
Si les concentrations de FVIII:C ne sont pas aux valeurs cibles recommandées, le FVIIIr doit être administré en plus du vonicog alfa pour augmenter les concentrations de FVW:RCo et de FVIII:C dans l’heure qui précède la procédure. Veuillez consulter le Tableau 2 pour connaître les concentrations cibles recommandées de FVIII:C. La dose varie selon les concentrations de FVW et de FVIII du patient, le type et la sévérité du saignement attendu.
Tableau 2. Pics des concentrations plasmatiques cibles recommandées de FVW:RCo et de FVIII:C à obtenir avant la chirurgie pour la prévention de saignements excessifs pendant et après une intervention chirurgicale
Concentration Concentration Calcul de la dose de FVWr (devant être
Type de plasmatique plasmatique administrée dans l’heure qui précède la
chirurgie maximale cible de maximale cible chirurgie) (UI de FVW:RCo requise)
FVW:RCo de FVIII:Ca Mineure 0,50 - 0,60 UI/mL 0,40 - 0,50 UI/mL ∆b FVW:RCo x PC (kg)/RPc Majeure 1 UI/mL 0,80 - 1 UI/mL ∆b FVW:RCo x PC (kg)/RPc
a L’administration de FVIIIr supplémentaire peut être nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales cibles recommandées de FVIII:C. Les recommandations posologiques doivent être basées sur la récupération progressive (RP). b ∆ = concentration plasmatique maximale cible de FVW:RCo – concentration plasmatique initiale de FVW:RCo c RP = récupération progressive mesurée chez le patient. Si la RP n’est pas connue, prendre en compte une valeur de RP de 0,02 UI/mL par UI/kg.
Pendant et après l’intervention chirurgicale Pendant l’intervention chirurgicale, les taux plasmatiques de FVW:RCo et de FVIII:C doivent être contrôlés et le traitement de substitution per- et postopératoire doit être adapté à chaque patient en fonction des résultats pharmacocinétiques (PK), de l’intensité et de la durée du problème hémostatique et des normes de soins de l’établissement. En règle générale, la fréquence d’administration de VEYVONDI pour la substitution postopératoire doit être comprise entre 2 fois par jour et toutes les 48 heures. Veuillez consulter le Tableau 3 pour connaître les recommandations concernant les doses d’entretien suivantes.
Tableau 3. Creux des concentrations plasmatiques cibles recommandées de FVW:RCo et de FVIII:C et durée minimale de traitement pour les doses d’entretien suivantes dans la prévention des saignements excessifs après une intervention chirurgicale
FVW:RCo FVIII:C Concentration plasmatique Concentration plasmatique
minimale cible minimale cible Durée
Type de Fréquence
Jusqu’à Plus de Jusqu’à Plus de minimale du
chirurgie d’administration
72 heures 72 heures 72 heures 72 heures traitement
après après après après
l’intervention l’intervention l’intervention l’intervention Toutes les
Mineure ≥ 0,30 UI/mL - > 0,40 UI/mL - 48 heures 12-24 h/tous les 2 jours Toutes les
Majeure > 0,50 UI/mL > 0,30 UI/mL > 0,50 UI/mL > 0,40 UI/mL 72 heures 12-24 h/tous les 2 jours
Traitement prophylactique chez les adultes
Pour l’initiation d’une prophylaxie à long terme contre les saignements chez les patients atteints de la MvW, des doses de 40 à 60 UI/kg de VEYVONDI administrées deux fois par semaine doivent être envisagées. Selon l’état du patient et la réponse clinique, y compris les saignements soudains, des doses plus élevées (ne dépassant pas 80 UI/kg) et/ou une augmentation de la fréquence de la dose (jusqu’à trois fois par semaine) peuvent être nécessaires.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de VEYVONDI chez les enfants âgés de moins de 18 ans ont été établies pour le traitement des hémorragies. La posologie est basée sur les mêmes recommandations que chez l’adulte et doit être adaptée en fonction de l’état clinique du patient, ainsi que de ses taux plasmatiques de FVW:RCo et FVIII:C. Chez les patients plus jeunes, des intervalles d’administration plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires (voir rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité de VEYVONDI dans le traitement prophylactique ou dans la prévention et le traitement des hémorragies chirurgicales n’ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans.
Mode d’administration
VEYVONDI est administré par voie intraveineuse.
Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant l’administration.
Le débit d’administration doit être suffisamment lent pour être confortable pour le patient, et ne doit pas dépasser 4 mL/min. Le patient doit être surveillé afin de déceler toute réaction immédiate. En cas de survenue d’une réaction, telle qu’une tachycardie, pouvant être reliée à l’administration du médicament, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d’arrêter l’injection, en fonction de l’état clinique du patient.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Réaction allergique connue aux protéines de souris ou de hamster.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Chez les patients présentant une hémorragie active, il est recommandé de co-administrer un FVIII avec VEYVONDI comme traitement de première intention et en fonction des taux de FVIII (voir rubrique 4.2).
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité (incluant l’anaphylaxie) sont possibles. Les patients et/ou leurs aidants doivent être informés des signes précoces de réactions d’hypersensibilité, tels que tachycardie, oppression thoracique, sibilances et/ou détresse respiratoire aiguë, hypotension, urticaire généralisée, prurit, rhino conjonctivite, angioedème, léthargie, nausées, vomissements, paresthésie, impatiences, qui peuvent évoluer en choc anaphylactique. En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard devra être instauré.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter un éventuel symptôme, et ce pendant toute la durée de la perfusion. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques sévères apparaissent, interrompre immédiatement l’administration de VEYVONDI et dispenser les soins appropriés au patient.
Un traitement et le matériel médical adéquats doivent être disponibles immédiatement pour parer à une éventuelle réaction anaphylactique, en particulier chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques.
VEYVONDI contient des quantités négligeables d’immunoglobulines G de souris et de protéines de hamster (≤ 2 ng/UI de VEYVONDI). Les patients traités avec ce médicament peuvent développer des réactions d’hypersensibilité à ces protéines de mammifères non humaines. VEYVONDI contient des quantités négligeables de facteur VIII de coagulation recombinant.
Thrombose et embolie
Il existe un risque de survenue d’événements thromboemboliques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus de thrombose, y compris des taux faibles d’ADAMTS13. Par conséquent, les patients à risque doivent être surveillés afin de détecter les premiers signes de thrombose, et des mesures prophylactiques anti-thrombo-emboliques doivent être instaurées conformément aux recommandations et normes de soins actuelles.
Les patients qui nécessitent des doses fréquentes de VEYVONDI en association à du facteur VIII recombinant doivent bénéficier d’une surveillance du taux plasmatique de FVIII:C afin d’éviter une augmentation excessive, susceptible d’accroître le risque d’événements thrombotiques.
Tout FVIII administré avec VEYVONDI doit être un produit contenant du FVIII pur. Toute association avec un produit contenant du FVIII et du FVW pourrait constituer un risque supplémentaire d’événement thrombotique.
Anticorps neutralisants (inhibiteurs)
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment ceux de type 3. Si le taux plasmatique attendu pour le (FVW:RCo) n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée malgré l’administration d’une dose appropriée, des analyses biologiques appropriées devront être réalisées afin de rechercher la présence d’inhibiteurs du facteur von Willebrand. Chez les patients présentant un taux élevé d’anticorps neutralisants anti-FVW, le traitement par facteur von Willebrand peut être inefficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées pour assurer l’hémostase.
Le traitement des patients atteints de la MvW et présentant des taux élevés d’anticorps (en raison d’un traitement antérieur par facteur von Willebrand dérivé du plasma [FVWdp]) peut nécessiter une dose plus élevée pour compenser l’effet des anticorps. Ces patients peuvent être traités cliniquement par l’administration de doses supérieures de vonicog alfa, en fonction de leurs données pharmacocinétiques.
Considérations liées aux excipients
Teneur en sodium
Ce médicament contient 5,2 mg de sodium par flacon de 650 UI ou 10,4 mg de sodium par flacon de 1 300 UI, ce qui équivaut à 2,2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte de 70 kg et une dose de 80 UI/kg de poids corporel, qui doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.
Teneur en polysorbate
Ce médicament contient 0,5 mg de polysorbate 80 par flacon de 650 UI ou 1,0 mg de polysorbate 80 par flacon de 1 300 UI équivalent à 0,1 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction médicamenteuse avec le facteur von Willebrand humain n’est connue à ce jour.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
VEYVONDI n’a fait l’objet d’aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l’animal.
Grossesse
L’expérience dans le traitement des femmes enceintes ou qui allaitent n’est pas disponible. VEYVONDI ne doit être administré aux femmes enceintes que si le médicament a clairement été indiqué, en prenant en considération que l’accouchement confère un risque accru d’événements hémorragiques chez ces patientes.
Allaitement
On ne sait pas si VEYVONDI est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, VEYVONDI doit être administré aux femmes présentant une carence en facteur von Willebrand qui allaitent seulement si le médicament a clairement été indiqué. Les professionnels de santé doivent prendre en compte les risques potentiels et prescrire VEYVONDI uniquement s’il est indispensable.
Fertilité
Les effets de VEYVONDI sur la fertilité n’ont pas été établis.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
VEYVONDI n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Pendant le traitement par VEYVONDI, les effets indésirables suivants peuvent survenir : hypersensibilité ou réactions allergiques, événements thromboemboliques, formation d’inhibiteur contre le FVW.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 4 énumère les effets indésirables signalés lors des essais cliniques, des études de sécurité post-AMM ou de la surveillance après commercialisation. Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4. Récapitulatif des effets indésirables signalés lors des essais cliniques, des études de sécurité post-AMM ou de la surveillance après commercialisation avec VEYVONDI dans la maladie de Willebrand
Classe de systèmes
Effet indésirable par terme préférentiel Catégorie de d’organes (SOC) selon
(PT) fréquence par patient MedDRA
Affections du système
Réaction anaphylactique* Fréquence indéterminée immunitaire
Céphalée Très fréquent
Sensation vertigineuse Fréquent
Affections du système
Vertige Fréquent nerveux
Dysgueusie Peu fréquent
Tremblement Peu fréquent
Affections cardiaques Tachycardie Peu fréquent
Hypertension Fréquent
Affections vasculaires Thrombose veineuse profonde Peu fréquent
Bouffée de chaleur Peu fréquent
Vomissement Fréquent
Affections gastro-intestinales
Nausées Fréquent Affections de la peau et du
Prurit généralisé Fréquent tissu sous-cutané
Gêne thoracique Peu fréquent
Paresthésie au site de perfusion Peu fréquent
Troubles généraux et
anomalies au site Réaction liée à la perfusion (y compris tachycardie, bouffées congestives,
d’administration Fréquence indéterminée éruption cutanée, dyspnée, vision trouble)*
Onde T inversée à l’électrocardiogramme Peu fréquent Investigations
Fréquence cardiaque augmentée Peu fréquent * Réactions indésirables identifiées lors de la surveillance après commercialisation.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure : angioedème, brûlures et picotements douloureux au site de perfusion, frissons, bouffées congestives, rhino conjonctivite, urticaire généralisée, céphalées, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sifflements respiratoires) peuvent survenir et parfois évoluer en anaphylaxie (y compris un choc).
Dans de très rares cas, des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment ceux de type 3. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction peut se manifester par une réponse clinique inadéquate. L’apparition de ces anticorps peut être en lien étroit avec une hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques. Par conséquent, chez les patients présentant une hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques, la présence d’un inhibiteur doit être recherchée.
Dans tous ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l’hémophilie.
Thrombogénicité
Il existe un risque de survenue d’événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus, y compris des taux faibles d’ADAMTS13. Par conséquent, les patients à risque doivent être surveillés afin de détecter les premiers signes de thrombose, et des mesures prophylactiques antithromboemboliques doivent être instaurées conformément aux recommandations et normes de soins actuelles.
Immunogénicité
L’immunogénicité de VEYVONDI a été évaluée dans des essais cliniques par la recherche d’anticorps neutralisants contre le FVW et le FVIII, ainsi que d’anticorps dirigés contre le FVW, la furine, les
protéines ovariennes de hamster chinois (CHO) et les IgG de souris. Aucun anticorps neutralisant anti- FVW humain ou anticorps neutralisant anti-FVIIIr humain n’est apparu sous traitement. Sur les132 patients ayant reçu VEYVONDI en péri-opératoire au cours d’essais cliniques, un seul a développé des anticorps anti-FVW apparus sous traitement, suite à une intervention chirurgicale pour laquelle aucun événement indésirable ni manque d’efficacité hémostatique n’a été signalé. Aucun anticorps dirigé contre des impuretés telles que la furine recombinante, les protéines de CHO ou les IgG de souris n’a été observé après le traitement par VEYVONDI.
Population pédiatrique
La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants recevant VEYVONDI pour le traitement des hémorragies devraient être les mêmes que chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Aucun symptôme de surdosage n’a été rapporté avec le facteur von Willebrand. Des événements thrombo-emboliques peuvent survenir en cas de surdosage important.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteurs de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD10
Mécanisme d’action
VEYVONDI est un facteur von Willebrand recombinant (FVWr) humain. VEYVONDI agit de la même manière que le facteur von Willebrand endogène.
L’administration de VEYVONDI permet de corriger à deux niveaux les troubles de l’hémostase observés chez les patients présentant une carence en facteur von Willebrand (maladie de Willebrand) :
- VEYVONDI permet de rétablir l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion vasculaire (compte-tenu de sa capacité à se lier à la fois au sous- endothélium vasculaire (collagène p. ex.) et à la membrane plaquettaire), ce qui assure l’hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et dépend en grande partie du degré de polymérisation de la protéine.
- VEYVONDI permet de corriger de façon retardée la déficience associée en facteur VIII. Administré par voie intraveineuse, VEYVONDI se fixe au facteur VIII endogène (produit normalement par le patient) et évite sa dégradation rapide en le stabilisant. C’est la raison pour laquelle le deuxième effet de l’administration de VEYVONDI est la normalisation du taux de FVIII:C. Après la première perfusion, le taux de FVIII:C devrait augmenter de plus de 40 % en 6 heures et atteindre une concentration maximale en 24 heures chez la plupart des patients, selon le taux de FVIII:C initial.
VEYVONDI est un FVWr qui contient des multimères ultralarges en plus de tous les multimères présents dans le plasma, car il n’est pas protéolysé par l’ADAMTS13 pendant le processus de production.
Efficacité et sécurité cliniques
Les données pharmacocinétiques, de sécurité et d’efficacité cliniques ont été évaluées dans cinq essais achevés chez des adultes et des enfants atteints de MvW (070701, 071001, 071101, 071301 et SHP677-304) et dans un essai en cours chez des enfants atteints de MvW (071102). Au total, 144 patients uniques (103 patients adultes uniques atteints de la maladie de Willebrand, 29 patients pédiatriques uniques atteints de la maladie de Willebrand et 12 patients atteints d’hémophilie A dans l’étude 071104) ont été exposés au VEYVONDI au cours du développement clinique.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec VEYVONDI dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la maladie de Willebrand (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VEYVONDI ont été déterminées dans trois essais cliniques chez les adultes par le dosage des concentrations plasmatiques de FVW :Rco, d’antigène du facteur von Willebrand (FVW :Ag) et de l’activité de liaison du facteur von Willebrand au collagène (FVW :LC). Dans les trois études, les patients ont été évalués en dehors de situations hémorragiques. Une augmentation soutenue des concentrations de FVIII :C a été observée six heures après une seule perfusion de VEYVONDI.
Le Tableau 5 résume les propriétés PK de VEYVONDI chez les adultes après des perfusions de 50 UI/kg de FVW :Rco (PK50) ou de 80 UI/kg de FVW :Rco (PK80). La perfusion durait en moyenne 16,5 minutes (ET ± 3,51 minutes) pour la dose de 50 UI/kg (PK50) et 11,8 minutes (± 2,86 minutes) pour la dose de 80 UI/kg de FVW :Rco (PK80).
Tableau 5. Évaluation pharmacocinétique du FVW :Rcoa chez les adultes
Paramètre Phase 1 PK50 Phase 3 PK50 Phase 3 PK80 Chirurgie PK50
VEYVONDI avec VEYVONDI VEYVONDI VEYVONDI
octocog alfag (étude 071001) (étude 071001) (étude 071101)
(étude 070701)
Moyenne (IC à 95 %) Moyenne (IC à 95 %) Moyenne (IC à 95 %)
Moyenne (IC à 95 %) ET ET ET
ET
T1/2b 19,3 (14,3 ; 24,3) 22,6 (19,5 ; 25,7) 19,1 (16,7 ; 21,5) 17,8 (12,9 ; 22,8)
10,99 5,34 4,32 7,34
ICc 0,04 (0,03 ; 0,05) 0,02 (0,02 ; 0,03) 0,03 (0,02 ; 0,03) 0,03 (0,02 ; 0,04)
0,028 0,005 0,009 0,011
RP à 1,7 (1,4 ; 2,0) 1,9 (1,6 ; 2,1) 2,0 (1,7 ; 2,2) 2,0 (1,7 ; 2,3)
Cmaxd 0,62 0,41 0,39 0,45
ASC0-infe 1541,4 (1295,7 ; 1787,2) 2105,4 (1858,6 ; 2352,3) 2939,0 (2533,2 ; 3344,8) 1834,4 (1259,0 ; 2409,7)
554,31 427,51 732,72 856,45
ASC0- 33,4 (27,2 ; 39,5) 42,1 (37,3 ; 46,9) 36,8 (31,8 ; 41,8) 37,5 (25,3 ; 49,7)
f
inf/Dose 13,87 8,31 8,97 18,14 a [Des dosages du FVW :Rco ayant des sensibilités et des intervalles de travail différents ont été utilisés : Phase 1 : dosage automatisé 0,08 – 1,50 UI/mL et dosage manuel sensible 0,01 – 0,08 UI/mL ; Phase 3 : dosage automatisé 0,08 – 1,50 UI/mL, b [heures] c [dl/kg/heures] d [(UI/dl)/(UI FVW :Rco/kg)] e [(h*UI/dl)] f [(h*UI/dl)/(UI FVW :Rco/kg)] g Cet essai a été conduit en utilisant l’ADVATE, un facteur VIII recombinant.
Une analyse exploratoire des données combinées des études 070701 et 071001 a indiqué un temps de résidence moyen statistiquement significativement (à la concentration de 5 %) plus long, une demi-vie terminale statistiquement significativement (à la concentration de 5 %) plus longue et une ASC0-inf
statistiquement significativement (à la concentration de 5 %) supérieure pour le FVW :Rco après l’administration de VEYVONDI (50 UI/kg de FVW :Rco) et l’administration concomitante de VEYVONDI et d’octocog alfa (50 UI/kg de FVW :Rco et 38,5 UI/kg de FVIIIr) en comparaison avec l’administration de FVWdp et de facteur VIII dérivé du plasma (FVIIIdp) (50 UI/kg de FVWdp :Rco et 38,5 UI/kg de FVIIIdp).
De plus, des évaluations PK complètes de VEYVONDI ont été réalisées après administration de doses simples et multiples dans l’étude 071301, qui évaluait le traitement prophylactique à long terme chez un total de 23 sujets adultes atteints d’une forme sévère de la MvW (N = 3 de type 1, N = 1 de type 2A, N = 1 de type 2B, N = 18 de type 3). Les paramètres PK dérivés de ces évaluations ont confirmé les résultats des essais précédents (voir le Tableau 5 ci-dessus) et une comparaison statistique des principaux paramètres PK du FVW entre l’initiation et le 12ème mois de traitement prophylactique n’a pas révélé de différences significatives.
Les données PK du FVW (N = 134) dans six études ont été évaluées à l’aide d’une approche de modélisation et de simulation pharmacocinétique de la population. Ces résultats ont confirmé que la PK du FVW:Rco est à la fois indépendante de la dose (intervalle : 2,0 à 80 UI/kg) et du temps (jusqu’à4,3 ans). Les évaluations de covariables n’ont pas rapporté d’effet cliniquement significatif sur la PK du FVW:Rco lié au sexe, à l’origine ethnique ou au type de MvW ; le poids corporel et l’âge ont été identifiés comme des covariables significatives.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du FVW a été estimée chez 24 patients pédiatriques atteints de MvW à partir d’une modélisation pharmacocinétique de population, en utilisant des échantillons PK limités recueillis lors d’une étude pédiatrique dans trois groupes d’âge (moins de 6 ans [N = 5], de 6 à moins de 12 ans [N = 10], et de 12 à moins de 18 ans [N = 9]) après l’administration d’une perfusion unique de 50 ± 5 UI/kg de rFVW:RCo (voir tableau 6).
Tableau 6. Évaluation pharmacocinétique de rFVW:RCo chez des sujets pédiatriquesa PK50 VEYVONDI (Étude 071102)
Paramètre Moyenne (IC à 95 %) ET
< 6 ans 6 ans à < 12 ans 12 ans à < 18 ans Total Tranche d’âge
(n = 5) (n = 10) (n = 9) (n = 24)
12,4 (9,91 ; 15,0) 14,5 (13,6 ; 15,4) 15,1 (14,2 ; 16,1) 14,3 (13,5 ; 15,1) T1/2b
2,90 1,47 1,50 2,03
0,082 (0,047 ; 0,118) 0,051 (0,041 ; 0,061) 0,043 (0,038 ; 0,048) 0,055 (0,045 ; 0,065) CLc
0,041 0,016 0,007 0,025
1,25 (0,92 ; 1,58) 1,54 (1,30 ; 1,77) 1,58 (1,43 ; 1,72) 1,49 (1,36 ; 1,63) RP à Cmaxd
0,378 0,378 0,225 0,339
1 260 (690 ; 1 840) 1 630 (1 080 ; 2 170) 1 600 (1 140 ; 2 060) 1 540 (1 240 ; 1 840) ASC0-infe
654 882 704 757
25,6 (14,4 ; 36,9) 32,5 (21,3 ; 43,7) 32,6 (23,2 ; 41,9) 31,1 (25,0 ; 37,2) ASC0-inf/Dosef
12,8 18,1 14,3 15,3 a Les données représentent 4 échantillons PK limités recueillis chez chaque sujet au cours de l’étude pédiatrique 071102, ainsi que les résultats de la modélisation pharmacocinétique de population. b [heures] c [dl/kg/heures] d [(UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)] e [(h*UI/dl)] f [(h*UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)]
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Aucune investigation n’a été menée concernant la carcinogénicité, les troubles de la fertilité et le développement fœtal. Dans un modèle de perfusion de placenta ex vivo humain, VEYVONDI n’a pas traversé la barrière placentaire humaine.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Poudre
Citrate de sodium (E 331) Glycine (E 640) Tréhalose dihydraté Mannitol (E 421) Polysorbate 80 (E 433)
Solvant
Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
Durée de conservation après reconstitution :
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à une température de 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si l’utilisation n’est pas immédiate, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4Précautions particulières de conservation
Poudre
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Après reconstitution
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
VEYVONDI 650 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque boîte contient :
- poudre en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butyl.
- 5 mL de solvant en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl ou bromobutyl).
- un dispositif de reconstitution (Mix2Vial)
VEYVONDI 1 300 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque boîte contient :
- poudre en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butyl.
- 10 mL de solvant en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc (bromobutyl).
- un dispositif de reconstitution (Mix2Vial)
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions générales
- Vérifier la date de péremption et s’assurer que le flacon de poudre VEYVONDI et l’eau pour préparations injectables (solvant) sont à température ambiante avant la préparation. Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et l’emballage.
- Utiliser une technique aseptique (nettoyage et désinfection) et une surface de travail plane pendant la procédure de reconstitution. Se laver les mains et enfiler des gants d’examen propres (le port de gants est facultatif).
- Utiliser le produit reconstitué (après avoir mélangé la poudre avec l’eau fournie) le plus rapidement possible, dans les 3 heures qui suivent. Le produit reconstitué peut être conservé pendant 3 heures au maximum à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C.
- S’assurer que le flacon de poudre VEYVONDI et l’eau pour préparations injectables (solvant) sont à température ambiante avant la préparation.
- Utiliser des seringues en plastique pour ce produit, car les protéines qu’il contient ont tendance à adhérer à la surface des seringues en verre.
- Ne pas mélanger VEYVONDI avec d’autres médicaments, à l’exception de l’octocog alfa (ADVATE).
Instructions pour la reconstitution et l’administration
Étapes Exemple en image 1 Retirer les capuchons des flacons de poudre VEYVONDI et
de solvant pour exposer le centre des bouchons en caoutchouc.
2 Désinfecter les bouchons en les essuyant avec un tampon alcoolisé stérile distinct (ou toute autre solution stérile adaptée conseillée par votre médecin ou le centre de traitement de l’hémophilie) pendant plusieurs secondes. Laisser sécher les bouchons avant utilisation. Poser les flacons sur une surface plane.
3 Ouvrir l’emballage du dispositif Mix2Vial en retirant complètement l’opercule sans toucher l’intérieur de ND l’emballage. Ne pas enlever le dispositif Mix2Vial de l’emballage.
4 Retourner l’emballage avec le dispositif Mix2Vial et le placer au-dessus du flacon de solvant. Enfoncer fermement et bien droit le perforateur en plastique bleu du dispositif au centre du bouchon du flacon de solvant. Retirer l’emballage du dispositif Mix2Vial en le tenant par les rebords. Veiller à ne pas toucher le perforateur en plastique transparent. Le flacon de solvant est maintenant relié au dispositif Mix2Vial et il est prêt à être relié au flacon de VEYVONDI.
5 Pour relier le flacon de solvant au flacon de VEYVONDI, retourner le flacon de solvant et le placer au-dessus du flacon contenant la poudre VEYVONDI. Enfoncer complètement et bien droit le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de poudre VEYVONDI. Cette opération doit être effectuée immédiatement pour éviter toute contamination du liquide par des germes. Le solvant s’écoule dans le flacon de poudre VEYVONDI sous l’effet du vide. Vérifier que la totalité du solvant a été transférée. Ne pas utiliser si le flacon n’est plus sous vide et si le solvant ne s’écoule pas dans le flacon de VEYVONDI.
6 Agiter délicatement et constamment les flacons reliés ou laisser reposer le produit reconstitué pendant 5 minutes puis l’agiter délicatement pour dissoudre complètement la poudre. Ne pas secouer, cela altèrerait le produit. Ne pas mettre la solution au réfrigérateur après reconstitution.
7 Désolidariser les deux parties du dispositif Mix2Vial l’une de l’autre en tenant la partie en plastique transparent reliée au flacon de VEYVONDI d’une main et la partie en plastique bleu du dispositif Mix2Vial reliée au flacon de solvant de l’autre main. Séparer les deux flacons en dévissant la partie en plastique bleu dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Ne pas toucher l’extrémité du raccord en plastique relié au flacon de VEYVONDI contenant le produit dissout. Poser le flacon de VEYVONDI sur une surface de travail plane. Jeter le flacon de solvant vide.
8 Aspirer de l’air dans la seringue en plastique stérile à usage unique vide en tirant sur le piston. La quantité d’air doit être égale à la quantité de VEYVONDI reconstitué qui sera retirée du flacon.
9 En laissant le flacon de VEYVONDI (contenant le produit reconstitué) posé sur la surface de travail plane, relier la seringue au raccord en plastique transparent et visser la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre.
10 Tenir le flacon d’une main et de l’autre main, injecter la quantité totale d’air de la seringue dans le flacon.
11 Retourner la seringue raccordée au flacon de VEYVONDI afin que le flacon soit au-dessus de la seringue. Maintenir le piston à l’intérieur de la seringue en appuyant dessus. Prélever VEYVONDI dans la seringue en tirant lentement sur le piston.
12 La solution ne doit pas être prélevée du flacon dans la seringue puis réinjectée dans le flacon, cela risquerait de porter atteinte au médicament. Une fois prête pour la perfusion, déconnecter la seringue en la dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Inspecter visuellement la seringue pour s’assurer de l’absence de particules ; la solution doit être limpide et incolore. Si des flocons ou des particules sont observés dans la solution, ne pas l’utiliser et avertir le médecin.
13 Si vous avez besoin de plus d’un flacon de VEYVONDI pour reconstituer votre dose : Laisser la seringue raccordée au flacon jusqu’à ce qu’un flacon supplémentaire ait été préparé. Suivez les étapes de reconstitution ci-dessus (2 à 8) pour préparer le flacon supplémentaire de VEYVONDI en utilisant un dispositif Mix2Vial neuf pour chaque flacon.
14 Le contenu de deux flacons peut être prélevé dans une seule seringue. REMARQUE : lors de l’injection d’air dans un deuxième flacon de VEYVONDI devant être transféré dans une seringue, positionner le flacon et la seringue connectée de telle sorte que le flacon soit au-dessus.
Instructions d’administration
Inspecter la solution préparée dans la seringue pour vérifier l’absence de particules et d’altération de la couleur avant l’administration (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules). Il n’est
pas rare que quelques flocons ou particules en suspension demeurent dans le flacon de produit après reconstitution. Le filtre inclus dans le dispositif Mix2Vial élimine totalement ces particules. La filtration n’influence pas les calculs de la dose à administrer. La solution présente dans la seringue ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient des flocons ou des particules après filtration.
1. Fixer l’aiguille de perfusion sur la seringue contenant la solution VEYVONDI. Pour le confort du patient, il est préférable d’utiliser un dispositif de perfusion à ailettes. Diriger la pointe de l’aiguille vers le haut et retirer les bulles d’air en tapotant doucement sur la seringue avec les doigts et en faisant lentement et délicatement sortir l’air de la seringue et de l’aiguille.
2. Poser un garrot et préparer le site de perfusion en frottant bien la peau avec un tampon alcoolisé stérile (ou toute autre solution stérile adaptée conseillée par votre médecin ou le centre de traitement de l’hémophilie).
3. Insérer l’aiguille dans la veine et retirer le garrot. Perfuser lentement VEYVONDI. Ne pas perfuser à un débit supérieur à 4 mL par minute. Débrancher la seringue vide. Si votre dose nécessite plusieurs seringues, fixer et administrer chaque seringue supplémentaire de VEYVONDI l’une après l’autre. Remarque : Ne pas retirer l’aiguille à ailettes tant que toutes les seringues n’ont pas été perfusées et ne pas toucher le port Luer auquel la seringue est reliée. Si un facteur VIII recombinant a été prescrit, administrer ce médicament dans les 10 minutes qui suivent la fin de la perfusion de VEYVONDI.
4. Retirer l’aiguille de la veine et utiliser une compresse stérile pour appuyer pendant plusieurs minutes sur le site de perfusion.
Si de grands volumes de VEYVONDI sont nécessaires, il est possible de regrouper deux flacons de VEYVONDI. Le contenu de chaque produit reconstitué de VEYVONDI peut être prélevé dans une seule seringue. Toutefois, dans ces cas, la solution initialement reconstituée de VEYVONDI ne doit pas être diluée.
Administrer lentement la solution par voie intraveineuse (voir rubrique 4.2), sans dépasser un débit de 4 mL/min. Ne pas replacer le capuchon sur l’aiguille. Placer l’aiguille, la seringue et les flacons de VEYVONDI et de solvant vides dans un collecteur d’objets tranchants rigide pour qu’ils soient éliminés de manière appropriée. Ne pas jeter ces matériaux dans une poubelle d’ordures ménagères ordinaire.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 1221 Vienne Autriche medinfoEMEA@takeda.com
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 31 août 2018
Date du dernier renouvellement : 23 juin 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.