1Dénomination du médicament
Neupro 1 mg/24 h dispositif transdermique Neupro 3 mg/24 h dispositif transdermique
2Composition qualitative et quantitative
Neupro 1 mg/24 h dispositif transdermique Chaque dispositif transdermique libère 1 mg de rotigotine par 24 heures. Chaque dispositif transdermique de 5 cm2 contient 2,25 mg de rotigotine.
Neupro 3 mg/24 h dispositif transdermique Chaque dispositif transdermique libère 3 mg de rotigotine par 24 heures. Chaque dispositif transdermique de 15 cm2 contient 6,75 mg de rotigotine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Dispositif transdermique. Fin, de type matriciel, de forme carrée avec coins arrondis, constitué de trois couches.
Neupro 1 mg/24 h dispositif transdermique L’extérieur de la couche de support est de couleur beige et porte l’impression « Neupro 1 mg/24 h ».
Neupro 3 mg/24 h dispositif transdermique L’extérieur de la couche de support est de couleur beige et porte l’impression « Neupro 3 mg/24 h ».
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Neupro est indiqué dans le traitement symptomatique du Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique d’intensité modérée à sévère (SJSR) chez l’adulte.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Les recommandations en matière de posologie sont exprimées en termes de dose nominale.
Le traitement doit débuter à une dose quotidienne unique de 1 mg/24 h. En fonction de la réponse individuelle du patient, la dose peut être augmentée de 1 mg/24 h chaque semaine jusqu’à la dose maximum de 3 mg/24 h. La nécessité de poursuivre le traitement devra être reconsidérée tous les 6 mois.
Neupro est appliqué une fois par jour. Le dispositif transdermique doit être appliqué approximativement à la même heure chaque jour. Le dispositif transdermique reste sur la peau pendant 24 heures et doit ensuite être remplacé par un dispositif neuf, en choisissant un autre site d’application.
Si le patient oublie d’appliquer le dispositif transdermique à l’heure habituelle ou si le dispositif transdermique se décolle, il doit appliquer un nouveau dispositif transdermique pour le reste de la journée.
Arrêt du traitement
Neupro doit être arrêté progressivement. La dose quotidienne doit être réduite par paliers de 1 mg/24 h en réduisant de préférence la dose tous les deux jours jusqu’à l’arrêt total de Neupro (voir rubrique 4.4). En suivant cette procédure, aucun effet rebond (aggravation des symptômes au-delà de leur intensité initiale après arrêt du traitement) n’a été constaté.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée. La prudence est de rigueur lors du traitement de patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, qui peut entraîner une diminution de la clairance de la rotigotine. La rotigotine n’a pas été étudiée chez ce groupe de patients. Une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire en cas d’aggravation de l’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à sévère, y compris pour les patients dialysés. Une accumulation inattendue de rotigotine peut également survenir en cas d’atteinte aiguë de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de la rotigotine chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Mode d’administration
Neupro est à usage transdermique.
Le dispositif transdermique doit être appliqué sur une peau propre, sèche, intacte et saine, sur l’abdomen, la cuisse, la hanche, le flanc, l’épaule ou le bras. Il faut éviter de répéter l’application au même endroit au cours des 14 jours qui suivent. Neupro ne doit pas être appliqué sur une peau rouge, irritée ou lésée (voir rubrique 4.4).
Utilisation et manipulation
Chaque dispositif transdermique est emballé dans un sachet et doit être appliqué immédiatement après ouverture du sachet. La moitié de la couche détachable doit être retirée et la face adhésive du dispositif transdermique appliquée sur la peau en appuyant fermement. Le dispositif transdermique est ensuite replié et l’autre moitié de la couche détachable retirée. La face adhésive du dispositif transdermique ne doit pas être touchée. Le dispositif transdermique sera maintenu fermement avec la paume de la main pendant 30 secondes environ pour bien le coller.
Ne pas découper le dispositif transdermique.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Imagerie par résonance magnétique ou cardioversion (voir rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) et cardioversion
La couche de support de Neupro contient de l’aluminium. Pour éviter toute brûlure cutanée, Neupro doit être retiré si le patient doit subir un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une cardioversion.
Hypotension orthostatique
Les agonistes dopaminergiques sont connus pour altérer la régulation systémique de la tension artérielle, provoquant ainsi une hypotension posturale/orthostatique. Ces événements ont également été observés au cours du traitement par la rotigotine, mais leur incidence était similaire à celle constatée chez les patients traités par placebo. Il est conseillé de surveiller la tension artérielle, tout particulièrement en début de traitement, en raison du risque général d’hypotension orthostatique associé à un traitement dopaminergique.
Syncope
Dans les essais cliniques avec la rotigotine, des cas de syncope ont été observés mais à une fréquence similaire à celle constatée chez les patients traités par placebo. Compte tenu du fait que les patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives ont été exclus de ces études, les patients atteints de maladies cardiovasculaires graves doivent être questionnés sur les symptômes de syncope et pré-syncope.
Accès de sommeil d’apparition soudaine et somnolence
La rotigotine a été associée à une somnolence et à des épisodes d’endormissement d’apparition brutale. Des endormissements soudains au cours des activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, ont été rapportés. Le prescripteur doit régulièrement rechercher chez le patient d’éventuels épisodes de somnolence ou assoupissement, car celui-ci peut ne pas identifier ces problèmes s’il n’est pas directement questionné à ce propos. Une réduction de dose ou l’arrêt du traitement doivent être soigneusement envisagés.
Troubles du contrôle des impulsions et autres troubles apparentés
Les patients doivent être surveillés de façon régulière à la recherche de l’apparition de troubles du contrôle des impulsions et autres troubles apparentés y compris le syndrome de dysrégulation dopaminergique. Les patients et leur entourage doivent être avertis sur le fait que des troubles du contrôle des impulsions incluant des jeux pathologiques, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuvent survenir chez des patients traités par agonistes dopaminergiques, y compris la rotigotine. Chez certains patients, un syndrome de dysrégulation dopaminergique a été observé sous traitement par rotigotine. Une réduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement doivent être envisagés si de tels symptômes apparaissent.
Syndrome malin des neuroleptiques
Des symptômes faisant penser à un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l’arrêt brutal de traitement dopaminergique. Il est par conséquent recommandé de réduire progressivement le traitement (voir rubrique 4.2).
Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques
Des symptômes suggérant un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques (par exemple, douleur, fatigue, dépression, transpiration et anxiété) ont été rapportés lors d’un arrêt brutal du
traitement dopaminergique, il est donc recommandé de réduire progressivement le traitement (voir rubrique 4.2).
Pensées et comportements anormaux
Des troubles de la pensée et du comportement ont été rapportés et peuvent consister en des manifestations variées incluant idées paranoïaques, idées délirantes, hallucinations, confusion, comportement de type psychotique, désorientation, agressivité, agitation et délire.
Complications fibrotiques
Des cas de fibrose rétropéritonéale, d’infiltration pulmonaire, d’épanchement pleural, d’épaississement pleural, de péricardite et de valvulopathie cardiaque ont été rapportés chez certains patients traités par les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot. Bien que ces complications puissent disparaître à l’arrêt du traitement, la guérison n’est pas toujours complète. Bien que l’on pense que ces effets indésirables soient associés à la structure ergoline de ces substances, on ignore si d’autres agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot peuvent avoir les mêmes effets.
Neuroleptiques
Les neuroleptiques à visée antiémétique ne doivent pas être administrés aux patients traités par des agonistes dopaminergiques (voir également rubrique 4.5).
Suivi ophtalmologique
Un suivi ophtalmologique est recommandé à intervalles réguliers notamment en cas de survenue d’anomalies de la vision.
Exposition à la chaleur
Il ne faut pas exposer la zone où se trouve le dispositif transdermique à des sources de chaleur externes (exposition excessive au soleil, coussins chauffants et autres sources de chaleur telles que sauna, bain chaud).
Réactions au site d’application
Des réactions cutanées peuvent survenir au site d’application, elles sont généralement d’intensité faible à modérée. Il est recommandé de changer chaque jour le site d’application (par exemple en passant du côté droit au côté gauche et du haut du corps au bas de celui-ci). Le même site d’application ne devrait pas être réutilisé dans un délai de 14 jours. En cas de réactions au site d’application durant plus de quelques jours ou persistantes, d’augmentation de la sévérité de ces réactions ou si la réaction cutanée s’étend en dehors du site d’application, il convient de procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient concerné. En cas d’éruption cutanée ou d’irritation due au dispositif transdermique, une exposition directe de la zone concernée au soleil devrait être évitée jusqu’à guérison complète car l’exposition peut entraîner des anomalies de coloration de la peau. En cas de réaction cutanée généralisée (par exemple éruption allergique, y compris éruption érythémateuse, maculaire, papulaire ou prurit) associée à l’utilisation de Neupro, le traitement doit être arrêté.
Œdème périphérique
Des œdèmes périphériques ont été observés dans les essais cliniques conduits avec des patients atteints du Syndrome des Jambes Sans Repos.
Augmentation
Un phénomène « d’augmentation » peut se produire chez les patients atteints du Syndrome des Jambes Sans Repos. Cette augmentation fait référence à une apparition plus précoce des symptômes le soir (voire l’après-midi), à une sévérité accrue des symptômes et à une extension des symptômes à d’autres parties du corps. Dans les études cliniques à long terme avec la rotigotine, la majorité des épisodes d'augmentation ont été observés dans les première et deuxième années de traitement. Des doses supérieures à la dose approuvée pour le Syndrome des Jambes Sans Repos doivent être évitées car cela peut conduire à des taux plus élevés d'augmentation (voir rubrique 5.1).
Sensibilité au sulfite
Neupro contient du métabisulfite de sodium, un sulfite susceptible d’entraîner des réactions de type allergique y compris symptômes anaphylactiques avec engagement du pronostic vital ou épisodes asthmatiformes moins sévères, chez certaines personnes prédisposées.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La rotigotine étant un agoniste de la dopamine, il est probable que les antagonistes de la dopamine, comme les neuroleptiques (par exemple phénothiazines, butyrophénones, thioxanthènes) ou le métoclopramide réduisent l’efficacité de Neupro et leur administration concomitante doit être évitée. En raison d’effets additifs potentiels, la prudence est de rigueur chez les patients prenant des médicaments sédatifs ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) (par exemple benzodiazépines, antipsychotiques, antidépresseurs) ou de l’alcool en association avec la rotigotine.
L’administration concomitante de L-dopa ou de carbidopa et de rotigotine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rotigotine et la rotigotine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la L-dopa ou de la carbidopa.
L’administration concomitante de dompéridone et de rotigotine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rotigotine.
L’administration concomitante d’oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) à des doses de 40 mg/jour n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et sur le métabolisme de la rotigotine chez des volontaires sains.
L’administration concomitante de rotigotine (3 mg/24 h) n’a pas affecté la pharmacodynamique et la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol, 0,15 mg de lévonorgestrel). Les interactions avec d’autres formes de contraception hormonale n’ont pas été étudiées.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer, contraception chez la femme
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter toute grossesse pendant le traitement par rotigotine.
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de la rotigotine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes chez le rat et le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et la souris à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. La rotigotine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
Allaitement
La rotigotine diminue la sécrétion de prolactine chez l’être humain, par conséquent, une inhibition de la lactation est attendue. Les études chez le rat ont montré que la rotigotine et/ou son/ses métabolite(s) sont excrétés dans le lait maternel. En l’absence de données chez l’humain, l’allaitement doit être arrêté.
Fertilité
Pour des informations sur les études de fertilité, voir rubrique 5.3.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La rotigotine peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients traités par la rotigotine et qui présentent une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition brutale doivent être avertis qu’ils ne doivent ni conduire, ni se livrer à des activités (telles que l’utilisation de machines) au cours desquelles une baisse de la vigilance pourrait les exposer ou exposer les autres à un risque de dommages importants ou de décès, et cela jusqu’à disparition des accès de ce type et de la somnolence (voir également rubriques 4.4 et 4.5).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo, réunissant un total de 748 patients traités par Neupro et 214 patients traités par placebo, a montré qu’au moins un effet indésirable avait été rapporté chez 65,5% des patients sous Neupro et 33,2% des patients sous placebo.
En début de traitement, des effets indésirables dopaminergiques tels que nausées et vomissements sont susceptibles d’apparaître. Ces réactions sont généralement d’intensité faible à modérée et ont un caractère transitoire, même en cas de poursuite du traitement.
Les effets indésirables (EI) rapportés chez plus de 10% des patients traités par Neupro sont : nausées, réactions au site d’application, états asthéniques et céphalées.
Lors des essais où une alternance des sites d’application était pratiquée comme spécifié dans les instructions du RCP et de la notice, 34,2% des 748 patients utilisant Neupro ont présenté des réactions au site d’application. La majorité de ces réactions au site d’application a été d’intensité légère à modérée, s’est limitée aux zones d’application et a entraîné l’arrêt du traitement par Neupro chez 7,2% de l’ensemble des patients recevant Neupro.
Taux d’arrêt de traitement
Le taux d’arrêt de traitement a été étudié au cours de 3 études cliniques ayant duré jusqu’à 3 ans. Le pourcentage de patients les ayant arrêtées a été de 25-38% durant la première année, 10% la seconde année, et 11% la troisième année. Une évaluation périodique de l’efficacité devait être réalisée, accompagnée de l’évaluation de la tolérance, incluant le phénomène d’augmentation.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau suivant présente les effets indésirables observés lors des études poolées réalisées chez des patients atteints de Syndrome des Jambes Sans Repos mentionnées ci-dessus et depuis la commercialisation. Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par groupe de fréquence (nombre de patients susceptibles d’avoir présenté l’effet), selon la catégorie suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classes de Très Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence
systèmes fréquent indéterminée
d’organes selon MedDRA
Affections du Hypersensibil système ité qui immunitaire pourrait
inclure angiœdème, œdème de la langue et œdème des lèvres
Affections Attaques de Trouble Comporteme Syndrome de
psychiatriques sommeil/end obsessionnel nt dysrégulation
ormissement compulsif, agressif/agres dopaminergiqu
soudain, agitationd sionb, ec, troubles de
troubles du désorientatio la perceptione
a
désir sexuel nd (y compris
(y compris hallucinations,
hypersexualit hallucination
é, visuelle,
augmentation hallucination
de la libido), auditive,
insomnie, illusion),
trouble du cauchemare,
sommeil, paranoïae, état
rêves confusionnele,
anormaux, troubles
trouble du psychotiquese,
contrôle des idées
impulsionsa,d délirantese,
(y compris déliree
jeu pathologique (jeux de hasard et d’argent), stéréotypie/« punding » (comporteme nt répétitif sans but), hyperphagie/t rouble alimentaireb, achat compulsifc)
Classes de Très Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence
systèmes fréquent indéterminée
d’organes selon MedDRA
Affections du Céphalées Somnolence Sensations système nerveux vertigineusese,
troubles de la consciencee (y compris syncope, syncope vasovagale, perte de conscience), dyskinésiese, sensations vertigineuses posturalese, léthargiee, convulsionse
Affections Vision troublee, oculaires troubles de la
visione, photopsiee,
Affections de Vertigese l’oreille et du labyrinthe
Affections Palpitationse, cardiaques fibrillation
auriculairee, tachycardie supraventricula iree
Affections Hypertension Hypotension Hypotensione vasculaires orthostatique Affections Hoquete
respiratoires, thoraciques et médiastinales
Affections Nausées Vomissement Constipatione, gastro- s, dyspepsie sécheresse de la intestinales bouchee,
douleur abdominalee, diarrhée
Affections de la Prurit Erythèmee, peau et du tissu hyperhidrosee, sous-cutané prurit
généralisée, irritation cutanéee, dermatite de contacte, rash généralisée
Classes de Très Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence
systèmes fréquent indéterminée
d’organes selon MedDRA
Affections des Dysfonctionne organes de ment érectilee
reproduction et du sein
Troubles Réactions au Irritabilité, généraux et site œdème anomalies au d’application périphérique site et d’administratio d’administrati n ona (y
compris érythème, prurit, irritation, rash, dermatite, vésicules, douleur, eczéma, inflammation , œdème, dépigmentati on, papules, exfoliation, urticaire, hypersensibili té), états asthéniquesa (y compris fatigue, asthénie, malaise)
Investigations Perte de poidse, élévation des enzymes hépatiquese (y compris ASAT, ALAT, GGT), prise de poidse, augmentation du rythme cardiaquee, élévation des CPKd,e
Lésions, Chutee intoxications et complications liées aux procédures
Classes de Très Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence
systèmes fréquent indéterminée
d’organes selon MedDRA
Affections Rhabdomyolys musculo- ec
squelettiques et systémiques a Terme de haut niveau (MedDRA) b Observés dans des études en ouvert c Observés depuis la commercialisation d Observés en 2011 dans les données poolées des études en double aveugle contrôlées versus placebo e Observés dans les études réalisées chez les patients atteints de la maladie de Parkinson
Description d’effets indésirables sélectionnés
Accès de sommeil d’apparition soudaine et somnolence
La rotigotine a été associée à une somnolence, y compris une somnolence excessive pendant la journée et à des accès de sommeil d’apparition brutale. Des cas isolés d’« endormissement brutal » sont survenus pendant la conduite et ont provoqué des accidents de la circulation (voir également rubriques 4.4 et 4.7).
Troubles du contrôle des impulsions
Des jeux pathologiques, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris la rotigotine (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9Surdosage
Symptômes
Les symptômes les plus probables sont ceux liés au profil pharmacodynamique d’un agoniste de la dopamine, y compris nausées, vomissements, hypotension, mouvements involontaires, hallucinations, confusion, convulsions et autres signes de stimulation dopaminergique centrale.
Prise en charge
Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage des agonistes de la dopamine. En cas de suspicion de surdosage, le retrait du ou des dispositif(s) transdermique(s) doit être envisagé car, la libération du principe actif étant suspendue après retrait, les taux plasmatiques de la rotigotine diminuent rapidement. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite, y compris de la fréquence cardiaque, du rythme cardiaque et de la tension artérielle. Le traitement lors de surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien afin de préserver les signes vitaux. La dialyse ne devrait pas avoir d’effet car la rotigotine n’est pas éliminée par dialyse.
Si cela est nécessaire, le traitement par la rotigotine doit être arrêté progressivement afin de prévenir un syndrome malin des neuroleptiques.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsonien, agonistes de la dopamine ; code ATC : N04BC09
La rotigotine est un agoniste dopaminergique de type non ergoline destiné au traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson et du Syndrome des Jambes Sans Repos.
Mécanisme d’action
Les effets thérapeutiques de la rotigotine dans la maladie de Parkinson seraient liés à l’activation des récepteurs D3, D2 et D1 au niveau du noyau caudé et du putamen.
Le mécanisme d’action précis grâce auquel la rotigotine exerce ses effets dans le Syndrome des Jambes Sans Repos n’est pas connu. La rotigotine exercerait son action principalement via les récepteurs à la dopamine.
Effets pharmacodynamiques
Considérant l’activité fonctionnelle sur les différents sous-types de récepteurs et leur distribution dans le cerveau, la rotigotine est un agoniste des récepteurs D2 et D3 agissant également sur les récepteurs D1, D4 et D5. Sur les récepteurs non dopaminergiques, la rotigotine a montré une action antagoniste des récepteurs alpha2B et agoniste des récepteurs 5HT1A mais aucune activité sur les récepteurs 5HT2B.
Efficacité clinique
L’efficacité de la rotigotine a été évaluée au cours de 5 études contrôlées versus placebo sur plus de 1400 patients souffrant du Syndrome des Jambes Sans Repos (SJSR). Son efficacité a été démontrée au cours d’études contrôlées chez des patients traités jusqu’à 29 semaines. L’effet s’est maintenu sur une période de 6 mois.
Les critères principaux d’efficacité ont été les changements par rapport aux valeurs initiales sur l’échelle IRLS (International Restless Legs Syndrome) et de l’item n° 1 de la CGI (gravité de la maladie). Pour les deux critères principaux, des différences statistiquement significatives ont été observées pour les doses de 1 mg/24 h, de 2 mg/24 h et de 3 mg/24 h comparées au placebo. Après un traitement d’entretien de 6 mois chez des patients souffrant de SJSR modéré à sévère, le score IRLS initial a été amélioré de 30,7 à 20,7 dans le groupe placebo et de 30,2 à 13,8 dans le groupe rotigotine. La différence moyenne ajustée a été de -6,5 points (IC95% -8,7 ; -4,4, p<0,0001). Le taux de répondeurs sur l’item 1 de la CGI (fortement amélioré, très fortement amélioré) ont été de 43,0% et 67,5% respectivement pour le placebo et la rotigotine (différence 24,5% IC95% ; 14,2% ; 34,8%, p<0,0001). Dans une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 7 semaines, les paramètres polysomnographiques ont été étudiés. La rotigotine a significativement réduit l’indice des mouvements périodiques des membres (PLMI : Periodic Limb Movement Index) de 50,9 à 7,7 contre 37,4 à 32,7 dans le groupe placebo (p<0,0001).
Augmentation
Dans deux études d’une durée de 6 mois, en double aveugle contrôlées versus placebo, un phénomène d’augmentation cliniquement significatif a été observé chez 1,5% des patients traités par rotigotine versus 0,5% des patients sous placebo. Dans deux études en ouvert ayant un suivi complémentaire de 12 mois, le taux a été de 2,9%. Aucun de ces patients n’a arrêté le traitement en raison du phénomène d’augmentation. Dans une étude en ouvert d’une durée de 5 ans, une augmentation a été observée chez 11,9% des patients traités par les doses approuvées dans le Syndrome des Jambes Sans Repos
(1-3 mg/24 h), et 5,1% d’entre elles ont été considérées comme cliniquement significatives. Dans cette étude, la majorité des épisodes d’augmentation sont apparus pendant les première et deuxième années de traitement. De plus, dans cette étude, l’utilisation d’une dose élevée de 4 mg/24 h, non approuvée pour le traitement des jambes sans repos, a été responsable du taux plus élevé d’augmentations.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après application, la rotigotine est libérée en continu par le dispositif transdermique et absorbée à travers la peau. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes après 1 à 2 jours d’application de dispositif transdermique et sont maintenues à un niveau stable par une application quotidienne avec port du dispositif transdermique pendant 24 heures. Les concentrations plasmatiques de rotigotine augmentent de manière proportionnelle à la dose pour un intervalle de dosage de 1 mg/24 h à 24 mg/24 h.
Environ 45% de la substance active contenue dans le dispositif transdermique est libérée dans la peau en 24 heures. La biodisponibilité absolue après application transdermique est d’environ 37%.
L’alternance des sites d’application du dispositif transdermique peut engendrer des variations du taux plasmatique d’un jour à l’autre. Les différences de biodisponibilité de la rotigotine varient de 2% (bras par rapport au flanc) à 46% (épaule par rapport à cuisse). Néanmoins, il n’existe aucune indication d’un impact significatif de ces variations sur le résultat clinique.
Distribution
La liaison in vitro de la rotigotine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 92%. Le volume de distribution apparent chez l’être humain est d’environ 84 L/kg.
Biotransformation
La rotigotine est en grande partie métabolisée. La rotigotine est métabolisée par N-désalkylation, ainsi que par conjugaison directe et secondaire. Les résultats in vitro indiquent que différentes isoformes du CYP sont capables de catalyser la N-désalkylation de la rotigotine. Ses principaux métabolites sont des sulfates et des glucuronates conjugués de la substance mère, ainsi que des métabolites N-désalkylés, qui sont biologiquement inactifs. Les données disponibles sur les métabolites sont incomplètes.
Élimination
Environ 71% de la dose de rotigotine est excrétée par voie urinaire et une plus faible proportion, environ 23%, est excrétée par voie fécale. La clairance de la rotigotine après administration transdermique est de l’ordre de 10 L/min et sa demi- vie d’élimination totale est de 5 à 7 heures. Le profil pharmacocinétique montre une élimination biphasique avec une demi-vie initiale de 2 à 3 heures.
Le dispositif étant administré par voie transdermique, aucun effet des aliments ni des affections gastro- intestinales n’est attendu.
Groupes particuliers de patients
Comme le traitement par Neupro débute à faible dose et est augmenté progressivement en fonction de la tolérance clinique pour obtenir un effet thérapeutique optimal, aucun ajustement de la dose en fonction du sexe, du poids ou de l’âge n’est nécessaire.
Insuffisance hépatique et rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou d’insuffisance rénale légère à sévère, aucune augmentation significative des taux plasmatiques de rotigotine n’a été observée. Neupro n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère. Les concentrations plasmatiques de conjugués de la rotigotine et de ses métabolites désalkylés augmentent en cas d’atteinte de la fonction rénale. Néanmoins, une contribution de ces métabolites aux effets cliniques est peu probable.
Population pédiatrique
Des données limitées de pharmacocinétique obtenues chez des patients adolescents atteints du Syndrome des Jambes Sans Repos (13-17 ans, n = 24) après un traitement avec des doses multiples de 0,5 à 3 mg/24 h ont montré que l'exposition systémique à la rotigotine était similaire à celle observée chez les adultes. Les données d’efficacité et de sécurité sont insuffisantes pour établir un lien entre l’exposition et la réponse au traitement (voir également les informations pédiatriques dans la rubrique 4.2).
5.3Données de sécurité préclinique
Lors d’études de toxicité à doses répétées et à long terme, les principaux effets ont été associés aux effets pharmacodynamiques des agonistes de la dopamine et à la réduction subséquente de la sécrétion de prolactine. Après une dose unique de rotigotine, la liaison aux tissus contenant de la mélanine (par exemple, les yeux) chez le rat pigmenté et le singe était évidente, mais était lentement éliminée au cours de la période d’observation de 14 jours. Une dégénérescence rétinienne a été observée à l’examen microscopique par transmission à une dose équivalente à 2,8 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain en termes de mg/m2 au cours d’une étude de 3 mois chez des rats albinos. Les effets étaient plus marqués chez les rats femelles. Aucune étude supplémentaire pour évaluer plus en détail cette pathologie spécifique n’a été réalisée. Aucune dégénérescence rétinienne n’a été observée lors de l’évaluation histopathologique de routine des yeux au cours des études toxicologiques chez aucune des espèces testées. La signification de ces observations pour l’être humain n’est pas connue. Au cours d’une étude de carcinogenèse, des rats mâles ont développé des tumeurs et une hyperplasie des cellules de Leydig. Des tumeurs malignes ont été observées principalement au niveau de l’utérus des femelles ayant reçu des doses moyennes et élevées. Ces altérations sont des effets bien connus des agonistes de la dopamine chez le rat après un traitement à vie et sont considérées comme dépourvues de signification pour l’humain. Les effets de la rotigotine sur la reproduction ont été étudiés chez le rat, le lapin et la souris. La rotigotine ne s’est pas montrée tératogène chez ces trois espèces, mais elle a été embryotoxique chez le rat et la souris à des doses toxiques pour la mère. La rotigotine n’a pas eu d’effet sur la fertilité des mâles chez le rat, mais a clairement réduit la fertilité des femelles chez le rat et la souris en raison de ses effets sur les taux de prolactine, qui sont particulièrement marqués chez les rongeurs.
La rotigotine n’a pas induit de mutations génétiques lors du test d’Ames, mais a présenté des effets lors du test in vitro du lymphome chez la souris avec activation métabolique et des effets moins prononcés en l’absence d’activation métabolique. Cet effet mutagène pourrait être attribuable à un effet clastogène de la rotigotine. Cet effet n’a pas été confirmé in vivo par le test de micronoyau chez la souris et par le test de synthèse non programmée d’ADN chez le rat. Comme cet effet s’est produit plus ou moins parallèlement à une diminution de la croissance relative totale des cellules, il pourrait être lié à un effet cytotoxique du composé. Par conséquent, la signification de ce seul test de mutagénicité positif in vitro n’est pas connue.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Couche de support
Film polyester siliconé, aluminisé, coloré par une couche de pigment (dioxyde de titane (E171), pigment jaune 13, pigment rouge 166, pigment jaune 12) et imprimé (pigment rouge 146, pigment jaune 180, pigment noir 7).
Matrice auto-adhésive
Copolymère de poly(diméthylsiloxane, triméthylsilyl-silicate), Polyvinylpyrrolidone K90, Métabisulfite de sodium (E223), Palmitate d’ascorbyle (E304) et DL-α-tocophérol (E307).
Couche détachable
Film polyester transparent recouvert de polymère fluoré.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachet décollable dans une boîte en carton : Une face est constituée d’un copolymère d’éthylène (couche interne), d’une feuille d’aluminium, d’un film polyéthylène de basse densité et de papier ; l’autre face est constituée de polyéthylène (couche interne), d’aluminium, d’un copolymère d’éthylène et de papier.
La boîte en carton contient 7, 14, 28, 30 ou 84 (conditionnement multiple contenant 3 boîtes de 28), dispositifs transdermiques, conditionnés individuellement en sachets scellés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Après usage, le dispositif transdermique contient encore de la substance active. Après retrait, le dispositif transdermique usagé doit être plié en deux, le côté adhésif vers l’intérieur, de telle sorte que la matrice ne soit pas exposée, replacé dans le sachet d’origine, puis éliminé. Tout dispositif transdermique usagé ou non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale ou restitué au pharmacien.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgique
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Neupro 1 mg/24 h, dispositif transdermique EU/1/05/331/038 EU/1/05/331/040 EU/1/05/331/041 EU/1/05/331/044 EU/1/05/331/056
Neupro 3 mg/24 h, dispositif transdermique EU/1/05/331/047 EU/1/05/331/049 EU/1/05/331/050 EU/1/05/331/053 EU/1/05/331/058
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 février 2006 Date du dernier renouvellement : 22 janvier 2016
10Date de mise à jour du texte
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.