1Dénomination du médicament
ORSERDU 86 mg comprimés pelliculés ORSERDU 345 mg comprimés pelliculés
2Composition qualitative et quantitative
ORSERDU 86 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du dichlorhydrate d’élacestrant, équivalant à 86,3 mg d’élacestrant.
ORSERDU 345 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du dichlorhydrate d’élacestrant, équivalant à 345 mg d’élacestrant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé
ORSERDU 86 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond biconvexe, bleu à bleu clair, portant la mention ME gravée en creux sur une face et uni sur l’autre face. Diamètre : environ 8,8 mm.
ORSERDU 345 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé ovale biconvexe, bleu à bleu clair, portant la mention MH gravée en creux sur une face et uni sur l’autre face. Dimensions : environ 19,2 mm (longueur) sur 10,8 mm (largeur).
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
ORSERDU en monothérapie est indiqué pour le traitement des femmes ménopausées et des hommes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes (RE), HER2-négatif, avec mutation activatrice du gène ESR1, en progression après au moins une ligne d’hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK 4/6.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par ORSERDU doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des thérapies anticancéreuses.
L’éligibilité des patients atteints d’un cancer du sein RE+ HER2- de stade avancé au traitement par ORSERDU doit être fondée sur la présence d’une mutation activatrice d’ESR1 dans des échantillons
de plasma, détectée à l’aide d’un test de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE pour l’utilisation prévue correspondante. Dans le cas où un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé pour détecter la présence d’une mutation activatrice d’ESR1 dans les échantillons de plasma.
Posologie
La dose recommandée est de 345 mg (un comprimé pelliculé de 345 mg), une fois par jour.
La dose maximale recommandée d’ORSERDU est de 345 mg par jour.
Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
Dose oubliée Si une dose est oubliée, elle peut être prise dès que le patient s’en rend compte, dans les six heures suivant l’heure de prise habituelle. Passé ce délai, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, ORSERDU doit être pris à l’heure habituelle.
Vomissements Si le patient vomit après avoir pris la dose d’ORSERDU, aucune dose supplémentaire ne doit être prise ce jour-là et le traitement doit être repris le lendemain à la posologie et à l’heure habituelles.
Modifications de la dose
Les modifications de la dose d’élacestrant recommandées chez les patients présentant des effets indésirables (voir rubrique 4.8) sont présentées dans les tableaux 1 et 2 :
Tableau 1 : Réduction de la dose d’ORSERDU en cas d’effets indésirables
Palier de dose d’ORSERDU Dose et schéma Nombre de comprimés et dosage posologique
Réduction de dose 258 mg une fois par jour Trois comprimés de 86 mg Si une autre réduction de la dose à moins de 258 mg une fois par jour est requise, arrêter le traitement par ORSERDU.
Tableau 2 : Recommandations pour les modifications de la posologie d’ORSERDU en cas d’effets indésirables
Sévérité Modification de la posologie Grade 2 Envisager l’interruption du traitement par ORSERDU jusqu’à la
récupération à un grade ≤ 1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU à la même dose.
Grade 3 Interrompre le traitement par ORSERDU jusqu’à la récupération à un grade ≤ 1 ou au grade initial. La dose doit être réduite à 258 mg à la reprise du traitement.
En cas de réapparition de l’effet indésirable de grade 3, interrompre le traitement par ORSERDU jusqu’à la récupération à un grade ≤ 1 ou au grade initial. Le traitement à la dose réduite de 258 mg peut être repris à l’appréciation du médecin traitant, si le traitement apporte un bénéfice au patient. En cas de réapparition de l’effet indésirable de grade 3 ou d’un effet indésirable intolérable, arrêter définitivement le traitement par ORSERDU.
Sévérité Modification de la posologie Grade 4 Interrompre le traitement par ORSERDU jusqu’à la récupération à un
grade ≤ 1 ou au grade initial. La dose doit être réduite à 258 mg à la reprise du traitement.
En cas de réapparition de l’effet indésirable de grade 4 ou d’un effet indésirable intolérable, arrêter définitivement le traitement par ORSERDU.
Utilisation d’ORSERDU avec des inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée et un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d’inhibition du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé.
Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, il convient de réduire la dose d’élacestrant à 86 mg une fois par jour et de surveiller attentivement la tolérance. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 doit être utilisé, il convient de réduire la dose d’élacestrant à 172 mg une fois par jour et de surveiller étroitement la tolérance. Avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4, une autre réduction de la dose à 86 mg une fois par jour peut être envisagée en fonction de la tolérance.
Si le traitement par l’inhibiteur de CYP3A4 est arrêté, la dose d’élacestrant doit être augmentée à la dose qui était utilisée avant l’instauration de ce traitement (après cinq demi-vies de l’inhibiteur de CYP3A4) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de l’administration concomitante d’ORSERDU et d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Utilisation d’ORSERDU avec des inducteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée et un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d’induction du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé.
Si un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé pendant une courte durée (≤ 3 jours) ou de façon intermittente (périodes de traitement ≤ 3 jours espacées d’au moins deux semaines ou d’une semaine plus cinq demi-vies de l’inducteur du CYP3A4, selon la durée la plus longue), le traitement par l’élacestrant doit être poursuivi sans augmentation de la dose.
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’ORSERDU et d’inducteurs faibles du CYP3A4 (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
Populations particulières
Sujets âgés Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en fonction de l’âge du patient. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose d’ORSERDU doit être réduite à 258 mg. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose d’ORSERDU doit être réduite à 86 mg (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’élacestrant n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, par
conséquent aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’ORSERDU chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés avant d’être avalés. Les patients doivent prendre leur dose d’ORSERDU à peu près à la même heure chaque jour. ORSERDU doit être pris au cours d’un repas léger. La prise avec des aliments peut également permettre de réduire les nausées et vomissements (voir rubrique 5.2).
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisance hépatique ORSERDU est métabolisé par le foie et toute altération de la fonction hépatique est susceptible d’augmenter le risque d’effets indésirables. Par conséquent, ORSERDU doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une surveillance étroite et régulière de ces patients est nécessaire pour déceler la survenue d’effets indésirables. L’élacestrant doit être administré avec précaution, à la dose de 258 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et à la dose de 86 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 L’administration concomitante d’ORSERDU et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, mais sans s’y limiter : clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole et le pamplemousse ou le jus de pamplemousse. Un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d’inhibition du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé. Si l’utilisation de l’inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’ORSERDU doit être adaptée en conséquence (voir rubriques 4.2 et 4.5).
L’administration concomitante d’ORSERDU et d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, mais sans s’y limiter : aprépitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, ciclosporine, diltiazem, dronédarone, érythromycine, fluconazole, fluvoxamine, jus de pamplemousse, imatinib, isavuconazole, tofisopam et vérapamil. Un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d’inhibition du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé. Si l’utilisation de l’inhibiteur modéré du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’ORSERDU doit être adaptée en conséquence (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 L’administration concomitante d’ORSERDU et d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, mais sans s’y limiter : phénytoïne, rifampicine, carbamazépine et millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d’induction du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé. Si l’utilisation de l’inducteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’ORSERDU doit être adaptée en conséquence (voir rubriques 4.2 et 4.5).
L’administration concomitante d’ORSERDU et d’inducteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, sans s’y limiter : bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone et sotorasib. Un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d’induction du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé. Si l’utilisation de l’inducteur modéré du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’ORSERDU doit être adaptée en conséquence (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Événements thromboemboliques Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les patients atteints d’un cancer du sein à un stade avancé et ont été rapportés lors des études cliniques d’ORSERDU (voir rubrique 4.8). Cela doit être pris en compte lors de la prescription d’ORSERDU à des patients à risque.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
ORSERDU est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat du polypeptide de transport des anions organiques 2B1 (OATP2B1). ORSERDU est un inhibiteur des protéines d’efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - protéine de résistance du cancer du sein).
Effet d’autres médicaments sur ORSERDU
Inhibiteurs du CYP3A4 Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’itraconazole (200 mg une fois par jour pendant sept jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, et d’ORSERDU (172 mg une fois par jour pendant sept jours) a entraîné une augmentation de l’exposition plasmatique à l’élacestrant (ASCinf) et de la concentration maximale (Cmax) de respectivement 5,3 et 4,4 fois.
Des simulations utilisant un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK) chez des patients atteints d’un cancer semblent indiquer que l’administration concomitante de doses quotidiennes répétées de 345 mg d’élacestrant et de 200 mg d’itraconazole peut augmenter l’ASC et la Cmax à l’état d’équilibre de l’élacestrant de respectivement 5,5 et de 3,9 fois, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables.
Des simulations utilisant un modèle PBPK chez des patients atteints d’un cancer semblent indiquer que l’administration concomitante de doses quotidiennes répétées de 345 mg d’élacestrant et d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 peut augmenter l’ASC et la Cmax à l’état d’équilibre de l’élacestrant de respectivement 2,3 et 1,9 fois avec le fluconazole (200 mg une fois par jour) et 3,9 et 3,0 fois avec l’érythromycine (500 mg quatre fois par jour), ce qui peut augmenter le risque d’effet indésirable.
Inducteurs du CYP3A4 Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de rifampicine (600 mg une fois par jour pendant sept jours), un inducteur puissant du CYP3A4 et d’une dose unique de 345 mg d’ORSERDU a entraîné une diminution de l’exposition plasmatique à l’élacestrant (ASCinf) et de la concentration maximale (Cmax) de respectivement 86 % et 73 %, ce qui peut diminuer l’effet de l’élacestrant.
Des simulations utilisant un modèle PBPK chez des patients atteints d’un cancer semblent indiquer que l’administration concomitante de doses quotidiennes répétées de 345 mg d’élacestrant et de 600 mg de rifampicine peut diminuer l’ASC et la Cmax à l’état d’équilibre de l’élacestrant de respectivement 84 % et 77 %, ce qui peut diminuer l’effet de l’élacestrant.
Des simulations utilisant un modèle PBPK chez des patients atteints d’un cancer semblent indiquer que l’administration concomitante de doses quotidiennes répétées de 345 mg d’élacestrant et d’éfavirenz, un inhibiteur modéré du CYP3A4, (600 mg) peut diminuer l’ASC et la Cmax à l’état d’équilibre de l’élacestrant de respectivement 57 % et 52 %, ce qui peut diminuer l’effet de l’élacestrant.
Inhibiteurs d’OATP2B1 In vitro, l’élacestrant est un substrat d’OATP2B1. Une augmentation de l’exposition à l’élacestrant susceptible d’augmenter le risque d’effets indésirables ne pouvant être exclue lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs d’OATP2B1, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante d’ORSERDU et d’inhibiteurs d’OATP2B1.
Effet d’ORSERDU sur d’autres médicaments
Substrats de la P-gp L’administration concomitante d’ORSERDU (345 mg, dose unique) et de digoxine (0,5 mg, dose unique) a entraîné une augmentation de l’exposition à la digoxine de 27 % pour la Cmax et de 13 % pour l’ASC. Un suivi thérapeutique pharmacologique de la digoxine doit être effectué et la dose doit être réduite si nécessaire.
L’utilisation concomitante d’ORSERDU et d’autres substrats de la P-gp peut augmenter les concentrations de ces substrats, ce qui peut augmenter les effets indésirables associés aux substrats de la P-gp. La dose des substrats de la P-gp co-administrés doit être réduite conformément à leur Résumé des Caractéristiques du Produit.
Substrats de la BCRP L’administration concomitante d’ORSERDU (345 mg, dose unique) et de rosuvastatine (20 mg, dose unique) a entraîné une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine de 45 % pour la Cmax et de 23 % pour l’ASC. Le traitement par la rosuvastatine doit être surveillé et la dose doit être réduite si nécessaire.
L’utilisation concomitante d’ORSERDU et d’autres substrats de la BCRP peut entraîner une augmentation des concentrations de ces substrats, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables associés aux substrats de la BCRP. La dose des substrats de la BCRP co-administrés doit être réduite conformément à leur Résumé des Caractéristiques du Produit.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
ORSERDU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Compte tenu du mécanisme d’action de l’élacestrant et des données issues des études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l’animal, ORSERDU peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ORSERDU et pendant une semaine après la fin du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’élacestrant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). ORSERDU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par ORSERDU. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par ORSERDU, la patiente doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus et du risque d’avortement spontané.
Allaitement
On ne sait pas si l’élacestrant ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, il est recommandé d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par ORSERDU et pendant une semaine après la fin du traitement.
Fertilité
Sur la base des données issues des études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3) et du fait de son mécanisme d’action, ORSERDU peut altérer la fertilité des femmes et des hommes aptes à concevoir.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ORSERDU n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, dans la mesure où une fatigue, une asthénie et une insomnie ont été rapportées chez certains patients prenant l’élacestrant (voir rubrique 4.8), les patients présentant ces effets indésirables doivent se montrer prudents lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) observés avec ORSERDU étaient : nausées, triglycérides augmentés, cholestérol augmenté, vomissements, fatigue, dyspepsie, diarrhée, calcium diminué, dorsalgie, créatinine augmentée, arthralgie, sodium diminué, constipation, céphalées, bouffées de chaleur, douleur abdominale, anémie, potassium diminué et ALAT augmentée. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥ 2 %) de l’élacestrant étaient : nausées (2,7 %), ASAT augmentée (2,7 %), ALAT augmentée (2,3 %), anémie (2 %), dorsalgie (2 %) et douleurs osseuses (2 %).
Les effets indésirables graves rapportés chez ≥ 1% des patients étaient : nausées, dyspnée et thromboembolie (veineuse).
Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement chez ≥ 1% des patients étaient : nausées et diminution de l’appétit.
L’effet indésirable ayant conduit à une diminution de la dose chez ≥ 1% des patients était les nausées.
Les effets indésirables ayant conduit à une interruption du traitement chez ≥ 1% des patients étaient : nausées, douleur abdominale, ALAT augmentée, vomissements, éruption cutanée, douleurs osseuses, diminution de l’appétit, ASAT augmentée et diarrhée.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables décrits dans la liste ci-après reflètent l’exposition à l’élacestrant de 301 patients atteints d’un cancer du sein qui ont reçu 400 mg d’élacestrant une fois par jour en monothérapie dans le cadre de trois études cliniques conduites en ouvert (RAD1901-005, RAD1901-106 et RAD1901-308). Les fréquences des effets indésirables reposent sur les fréquences des événements indésirables de toutes causes confondues identifiés chez les patients exposés à l’élacestrant à la dose recommandée dans l’indication cible, tandis que les fréquences des anomalies des paramètres biologiques reposent sur l’augmentation d’au moins 1 grade de sévérité par rapport à la valeur initiale et sur un grade de sévérité ≥ 3. La durée médiane du traitement était de 85 jours (de 5 à 1 288).
Les fréquences des effets indésirables observés dans les études cliniques reposent sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues, une partie de ces événements indésirables pouvant donc avoir d’autres causes que le médicament, telles que la maladie, un autre médicament ou une cause non liée au traitement.
La convention suivante a été utilisée pour définir la catégorie de fréquence d’un effet indésirable et repose sur les lignes directrices du CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3. Effets indésirables chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique traités par l’élacestrant à la dose de 345 mg en monothérapie
Élacestrant N = 301
Infections et infestations Fréquent Infection des voies urinaires Affections hématologiques Très fréquent Anémie et du système lymphatique Fréquent Numération de lymphocytes diminuée Troubles du métabolisme Très fréquent Appétit diminué
et de la nutrition
Affections psychiatriques Fréquent Insomnie
Affections du système Très fréquent Céphalées
nerveux Fréquent Sensations vertigineuses, syncope
Affections vasculaires Très fréquent Bouffées de chaleur*
Peu fréquent Thromboembolie (veineuse)*
Affections respiratoires, Fréquent Dyspnée, toux*
thoraciques et médiastinales
Affections Très fréquent Nausées, vomissements, diarrhée, constipation,
gastro-intestinales douleur abdominale*, dyspepsie*
Fréquent Stomatite
Affections hépatobiliaires Peu fréquent Insuffisance hépatique aiguë
Affections de la peau et du Fréquent Éruption cutanée*
tissu sous-cutané
Affections Très fréquent Arthralgie, dorsalgie musculosquelettiques et Fréquent Extrémités douloureuses, douleur du tissu conjonctif musculosquelettique du thorax*, douleurs
osseuses
Troubles généraux et Très fréquent Fatigue anomalies au site Fréquent Asthénie
d’administration
Investigations Très fréquent ASAT augmentée, triglycérides augmentés, cholestérol augmenté, ALAT augmentée, calcium diminué, créatinine augmentée, sodium diminué, potassium diminué
Fréquent Phosphatase alcaline sanguine augmentée * L’incidence est donnée pour une entité regroupant plusieurs termes similaires. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et ordre décroissant de fréquence.
Description de certains effets indésirables
Nausées Des nausées ont été rapportées chez 35 % des patients. Des nausées de grades 3 et 4 ont été rapportés chez 2,5 % des patients. Les nausées étaient généralement rapportées en début de traitement, avec un délai médian d’apparition de 14 jours (intervalle de 1 à 490 jours). Les nausées survenaient plus fréquemment au cours du premier cycle et, à partir du cycle 2, l’incidence des nausées diminuait généralement au cours des cycles suivants (c’est-à-dire au fil du temps). Un traitement prophylactique des nausées a été prescrit à 12 patients (5 %) du bras élacestrant et 28 patients (11,8 %) ont reçu un antiémétique pour le traitement des nausées pendant la période de traitement.
Sujets âgés Dans l’étude RAD1901-308, 104 patients du bras élacestrant étaient âgés de 65 ans et plus et 40 patients de 75 ans et plus. Les affections gastro-intestinales étaient plus fréquentes chez les patients âgés de 75 ans et plus. Le médecin traitant doit tenir compte de l’âge et des comorbidités du patient, pour assurer une prise en charge individualisée des effets indésirables apparaissant en cours de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
La dose la plus élevée d’ORSERDU administrée dans les études cliniques était de 1 000 mg par jour. Les effets indésirables rapportés en lien avec des doses supérieures à la dose recommandée concordaient avec le profil de sécurité établi (voir rubrique 4.8). La fréquence et la sévérité des affections gastro-intestinales (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie et vomissements) semblaient dose-dépendantes. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage d’ORSERDU. Une surveillance étroite des patients est nécessaire ; le traitement du surdosage doit être symptomatique.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique endocrine, anti-estrogènes, Code ATC : L02BA04
Mécanisme d’action
L’élacestrant, un dérivé du tétrahydronaphtalène, est un antagoniste puissant et sélectif du récepteur α aux estrogènes (ERα) qui provoque une dégradation du récepteur, actif par voie orale.
Effets pharmacodynamiques
L’élacestrant inhibe la croissance dépendante et non dépendante de l’estradiol des cellules du cancer du sein exprimant les récepteurs ERα, y compris dans des modèles porteurs de mutations du gène du récepteur 1 aux estrogènes (ESR1). L’élacestrant a montré une activité antitumorale puissante dans des modèles de xénogreffe de tumeurs humaines ayant été exposés préalablement à plusieurs hormonothérapies et porteurs du gène ESR1 sauvage ou muté dans le domaine de liaison au ligand.
Chez les patients atteints d’un cancer du sein RE+ de stade avancé ayant reçu un nombre médian de 2,5 lignes d’hormonothérapies antérieures, traités par le dichlorhydrate d’élacestrant à la dose quotidienne de 400 mg (soit 345 mg d’élacestrant), la diminution médiane de la captation tumorale du 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) entre l’inclusion et le jour 14 était de 88,7 %, ce qui indique une diminution de la disponibilité des récepteurs aux estrogènes et de l’activité antitumorale mesurée par imagerie TEP-TDM au FES chez les patients ayant reçu une hormonothérapie antérieure.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité d’ORSERDU chez des patients atteints d’un cancer du sein RE+/HER2- de stade avancé après une hormonothérapie antérieure en association avec un inhibiteur de CDK 4/6 ont été évaluées dans l’étude RAD1901-308, une étude multicentrique randomisée, en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, qui visait à comparer ORSERDU au traitement standard (TS) (fulvestrant chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de l’aromatase en situation métastatique ou inhibiteur de l’aromatase chez les patients ayant reçu le fulvestrant en situation métastatique). Les patients éligibles étaient des femmes ménopausées et des hommes dont la maladie
avait rechuté ou progressé après au moins une et pas plus de deux lignes ligne d’hormonothérapie antérieure. Tous les patients devaient avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, présenter des lésions évaluables selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, c’est-à-dire une tumeur mesurable ou uniquement des métastases osseuses avec lésions évaluables. Les patients devaient avoir reçu préalablement une hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK 4/6 et pas plus d’une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique pour le cancer du sein métastatique. Les patients devaient être éligibles à une mono-hormonothérapie. Les patients présentant des métastases viscérales symptomatiques, une comorbidité cardiaque ou une insuffisance hépatique sévère étaient exclus.
Au total, 478 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose quotidienne de 400 mg de dichlorhydrate d’élacestrant (345 mg d’élacestrant) par voie orale ou le traitement standard (TS) (239 patients traités par élacestrant et 239 recevant le TS). Parmi ces patients, 228 au total (47,7 %) étaient porteurs de mutations d’ESR1 à l’inclusion (115 patients traités par élacestrant et 113 patients recevant le TS). Parmi les 239 patients randomisés dans le bras de TS, 166 ont reçu le fulvestrant et 73 un inhibiteur de l’aromatase consistant en anastrozole, létrozole ou exémestane. La randomisation était stratifiée en fonction du statut mutationnel d’ESR1 (ESR1-mut ou ESR1-mut-nd [pas de mutations d’ESR1 détectées]), d’un traitement antérieur par le fulvestrant (oui ou non) et de la présence de métastases viscérales (oui ou non). Le statut mutationnel d’ESR1 était déterminé par analyse de l’acide désoxyribonucléique tumoral circulant (ADNtc) à l’aide du test Guardant360 CDx et était limité aux mutations faux-sens d’ESR1 au niveau du domaine de liaison du ligand (entre les codons 310 et 547).
L’âge médian des patients (ORSERDU contre traitement standard) à l’inclusion était de 63,0 ans (de 24 à 89 ans) contre 63,0 ans (de 32 à 83 ans) et 45,0 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans (43,5 contre 46,4 %). La majorité des patients étaient des femmes (97,5 % contre 99,6 %) et la majorité des patients étaient blancs (88,4 % contre 87,2 %) ; les autres patients étaient asiatiques (8,4 % contre 8,2 %), noirs ou afro-américains (2,6 % contre 4,1 %) et d’origine ethnique autre ou inconnue (0,5 % contre 0,5 %). L’indice de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (59,8 % contre 56,5 %) ou 1 (40,2 % contre 43,1 %) ou était > 1 (0 % contre 0,4 %). Les caractéristiques démographiques des patients présentant une tumeur avec mutation d’ESR1 étaient généralement représentatives de celles observées dans la population d’étude plus large. La durée médiane d’exposition à ORSERDU était de 2,8 mois (de 0,4 à 24,8 mois).
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par un comité de revue indépendant (CRI) chez l’ensemble des patients (incluant les patients porteurs de mutations d’ESR1), et chez les patients porteurs de mutations d’ESR1. Un bénéfice statistiquement significatif en termes de SSP a été observé chez l’ensemble des patients, avec une SSP médiane de 2,79 mois dans le bras ORSERDU versus 1,91 mois dans le bras de traitement standard (hazard ratio [HR] = 0,70, IC à 95 % : 0,55 ; 0,88). Les résultats d’efficacité chez les patients porteurs de mutations d’ESR1 sont présentés dans le tableau 4 et la figure 1.
Tableau 4 : Résultats d’efficacité chez les patients porteurs de mutations d’ESR1 (évaluée par un comité de revue indépendant)
ORSERDU Traitement Standard
Survie sans progression (SSP) N = 115 N = 113
Nombre d’événements de SSP, n (%) 62 (53,9) 78 (69,0)
SSP médiane, mois* (IC à 95 %) 3,78 (2,17, 7,26) 1,87 (1,87, 2,14)
Hazard ratio** (IC à 95 %) 0,546 (0,387, 0,768)
Valeur p (test du log-rank stratifié) 0,0005
ORSERDU Traitement Standard
Survie globale (SG) N = 115 N = 113
Nombre d’événements de SG, n (%) 61 (53) 60 (53,1)
SG médiane, mois* (IC à 95 %) 24,18 (20,53, 28,71) 23,49 (15,64, 29,90)
Hazard ratio** (IC à 95 %) 0,903 (0,629, 1,298)
ESR1 = gène du récepteur 1 aux estrogènes ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression. * Estimation de Kaplan Meier ; IC à 95 % selon la méthode de Brookmeyer et Crowley utilisant une transformation linéaire. ** À partir d’un modèle à risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction d’un traitement antérieur par le fulvestrant (oui ou non) et de la présence de métastases viscérales (oui ou non). Dates de gel des données : 6 septembre 2021 pour l’analyse de la SSP et 2 septembre 2022 pour l’analyse de la SG.
Figure 1 : SSP chez les patients porteurs d’une mutation d’ESR1 (évaluée par un comité de revue des clichés d’imagerie soumis à l’insu)
1: ORSERDU 2: Traitement standard
Probabilité de survie sans progression (%)
Temps (mois) 1: ORSERDU 2: Traitement standard
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ORSERDU dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité de l’élacestrant administré par voie orale est d’environ 10 %. Après administration une fois par jour, l’état d’équilibre est atteint le jour 6. Aux doses ≥ 50 mg (élacestrant sous forme de sel), la Cmax et l’ASC augmentent de façon un peu plus que proportionnelle à la dose.
Absorption
Après administration par voie orale, l’élacestrant est rapidement absorbé, la Cmax étant atteinte en 1 à 4 heures. La moyenne géométrique des Cmax était de 52,86 ng/mL (coefficient de variation [CV] de 35,2 %) et celle des ASCinf de 1 566 ng*h/mL (CV de 38,4 %) après administration d’une dose unique de 345 mg d’élacestrant au cours d’un repas. À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique médiane [min, max] 4 heures post-dose (C4h) et l’ASC prédites sont respectivement de 108 ng/mL [27,5 – 351] et 2 190 ng*h/mL [461 – 8 470].
Effet des aliments L’administration d’un comprimé de 345 mg d’élacestrant au cours d’un repas à haute teneur en lipides et hypercalorique a entraîné une augmentation de respectivement 40 % et 20 % de la Cmax et de l’ASC par rapport à l’administration à jeun. Lorsque le comprimé était pris au cours d’un repas léger, la Cmax et l’ASC augmentaient de façon similaire, respectivement de 30 et 20 %. La prise avec des aliments peut réduire les effets indésirables gastro-intestinaux.
Effet du transporteur P-gp sur l’élacestrant L’élacestrant est un substrat de la P-gp. Le transport est saturé aux doses de 258 mg et 345 mg. Il n’existe pas de données cliniques en cas d’administration concomitante d’élacestrant aux doses réduites de 86 mg et 172 mg avec un inhibiteur de la P-gp ; par conséquent, il ne peut être exclu qu’aux doses réduites, l’absorption de l’élacestrant puisse être augmentée en cas d’administration concomitante avec un inhibiteur de la P-gp.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de l’élacestrant est > 99 % et est indépendante de la concentration. L’élacestrant traverse la barrière hémato-encéphalique de manière dose-dépendante. Après administration d’élacestrant une fois par jour pendant sept jours consécutifs, les concentrations médianes de l’élacestrant dans le liquide céphalo-rachidien étaient de respectivement 0,0966 ng/mL et 0,155 ng/mL aux doses de 200 et 500 mg.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l’élacestrant est fortement distribué dans les tissus, avec un volume de distribution apparent dans le compartiment périphérique de 5 411 L. Le volume de distribution central apparent de l’élacestrant à l’état d’équilibre est de 422 L.
Biotransformation
L’élacestrant était un composant mineur dans le plasma humain (moins de 10 % de la radioactivité plasmatique). Le glucuroconjugué acide 4-[2-(éthylamino)éthyl]benzoïque (EAEBA) était un métabolite majeur dans le plasma humain (environ 41 % de la radioactivité plasmatique). L’élacestrant est principalement métabolisé par le CYP3A4, avec une possible contribution minime du CYP2A6 et du CYP2C9.
Élimination
La demi-vie prédite de l’élacestrant est d’environ 30 heures. Après administration d’une dose unique, la clairance moyenne (CV) de l’élacestrant est de 220,3 L/h (38,4 %). À l’état d’équilibre, la clairance moyenne (CV) prédite de l’élacestrant est de 186 L/h (43,5 %).
Après administration par voie orale d’une dose unique de 345 mg d’élacestrant radioactif, 81,5 % de la dose (en majorité sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les fèces et 7,53 % (traces sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les urines. La clairance rénale de l’élacestrant est très lente (≤ 2,3 mL/min). L’élacestrant est éliminé par métabolisme oxydatif et excrétion fécale.
Populations particulières
Effet de l’âge, du poids et du sexe Les analyses des données pharmacocinétiques de population chez les patients atteints d’un cancer indiquent qu’une adaptation de la posologie en fonction du poids, de l’âge ou du sexe n’est pas justifiée.
Insuffisance hépatique Dans les études cliniques portant sur l’insuffisance hépatique, après administration d’une dose unique de 172 mg d’élacestrant, les valeurs de la Cmax et de l’ASC étaient comparables entre les patients du groupe présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et ceux du groupe ayant une fonction hépatique normale. Des augmentations significatives de l’ASC0–t (76 %) et de l’ASC0-∞ (83 %) ont été observées dans le groupe présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. Les valeurs de la Cmax étaient comparables entre les groupes de fonction hépatique normale et d’insuffisance modérée. L’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) n’a pas d’effet sur la liaison aux protéines. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), une tendance à la diminution de la liaison aux protéines a été observée, avec une fraction libre moyenne supérieure de 64 % par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Dans le groupe de patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), une augmentation significative de l’exposition à la fraction libre a été observée, avec une ASC0–t (385 %) et une ASC0-∞ (485 %) plus élevées par rapport au groupe présentant une fonction hépatique normale. Aucune différence significative des valeurs de Cmax libre n’a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et ceux présentant une fonction hépatique normale. Voir la rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques. La moyenne géométrique des demi-vies d’élimination (t1/2) avait tendance à augmenter avec l’augmentation de la sévérité de l’insuffisance hépatique.
5.3Données de sécurité préclinique
La toxicité aiguë de l’élacestrant était faible. Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe, l’activité anti-estrogénique de l’élacestrant était à l’origine des effets observés, en particulier dans l’appareil reproducteur femelle, mais également dans d’autres organes hormonosensibles tels que les glandes mammaires, l’hypophyse et les testicules. Des épisodes sporadiques de vomissements et de diarrhée ont été notés chez le singe. En outre, dans les études à long terme (26 semaines chez le rat et 39 semaines chez le singe cynomolgus), une vacuolisation accrue des cellules épithéliales de la muqueuse de l’estomac non glandulaire a été observée chez le rat et des infiltrats de macrophages vacuolisés ont été constatés dans l’intestin grêle chez le rat et chez le singe. Chez le singe, cet effet s’est produit à un niveau d’exposition systémique correspondant à environ 70 % l’exposition clinique.
L’élacestrant n’a pas présenté de potentiel génotoxique dans le test d’Ames, le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et le test des micronoyaux chez le rat.
Aucune étude de la fertilité n’a été effectuée chez l’animal. Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe, des effets liés à la fertilité ont été observés dans l’appareil reproducteur chez les femelles ; ces effets sont survenus à des expositions inférieures à l’exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH). Chez le rat, une diminution de la densité des cellules de Leydig dans les testicules a également été observée à des niveaux d’exposition représentant 2,7 fois l’exposition clinique.
Dans les études du développement embryonnaire et fœtal effectuées chez le rat, l’administration orale d’élacestrant a entraîné une toxicité maternelle (perte de poids, faible consommation d’aliments, pertes vulvaires rouges) et une augmentation des résorptions fœtales, une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du nombre de fœtus vivants et des anomalies et malformations fœtales à des expositions inférieures à l’exposition clinique à la DMRH.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline [E 460] Cellulose microcristalline silicifiée Crospovidone [E 1202] Stéarate de magnésium [E 470b] Dioxyde de silice colloïdale [E 551]
Pelliculage
Opadry II bleu 85F105080 contenant : alcool polyvinylique [E 1203], dioxyde de titane [E 171], macrogol [E 1521], talc [E 553b] et laque aluminique bleu brillant FCF [E 133]
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
ORSERDU est présenté en plaquettes en aluminium-aluminium conditionnées dans une boîte en carton.
ORSERDU 86 mg comprimés pelliculés
Boîtes contenant 28 comprimés pelliculés : 4 plaquettes de 7 comprimés.
ORSERDU 345 mg comprimés pelliculés
Boîtes contenant 28 comprimés pelliculés : 4 plaquettes de 7 comprimés.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10 1043 AP Amsterdam Pays-Bas
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 septembre 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.