2Composition qualitative et quantitative
Chaque mL de solution contient de l’ioflupane (123I) 74 MBq/mL à la date et à l'heure de calibration (0,07 à 0,13 µg/mL d’ioflupane).
Chaque flacon unidose de 2,5 mL contient 185 MBq d’ioflupane (123I) à la date et à l’heure de calibration (activité spécifique : 2,5 à 4,5 x 1014 Bq/mmol). Chaque flacon unidose de 5 mL contient 370 MBq à la date et à l'heure de calibration (activité spécifique : 2,5 à 4,5 x 1014 Bq/mmol).
Excipient(s) à effet connu Ce produit contient 39,5 g/L d’éthanol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
DaTSCAN est indiqué dans la détection d’une perte de terminaisons neuronales dopaminergiques fonctionnelles dans le striatum :
- Chez les patients adultes présentant un syndrome parkinsonien cliniquement douteux, par exemple ceux qui présentent des symptômes précoces, afin d’aider au diagnostic différentiel entre tremblement essentiel et syndromes parkinsoniens liés à la maladie idiopathique de Parkinson, à l’atrophie multisystématisée ou à la paralysie supranucléaire progressive. DaTSCAN ne permet pas la différentiation entre maladie de Parkinson, atrophie multisystématisée et paralysie supranucléaire progressive.
- Chez les patients adultes, pour aider au diagnostic différentiel entre une démence à corps de Lewy probable et la maladie d’Alzheimer. DaTSCAN ne permet pas la différentiation entre démence à corps de Lewy et démence parkinsonienne.
4.2Posologie et mode d'administration
Le matériel de réanimation approprié doit être disponible avant l’administration.
DaTSCAN ne doit être utilisé que chez des patients adressés par des médecins ayant l’expérience du diagnostic et du suivi des patients ayant des mouvements anormaux et/ou atteints de démence. Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par du personnel qualifié, possédant les autorisations gouvernementales requises pour l’utilisation et la manipulation des radioéléments dans des locaux spécialement équipés et habilités.
Posologie
L’efficacité clinique a été démontrée pour des activités comprises entre 111 et 185 MBq. Ne pas utiliser une activité inférieure à 110 MBq et ne pas dépasser 185 MBq.
Les patients doivent prendre un traitement thyroïdoplégique approprié avant l'injection pour limiter l'absorption d'iode radioactive par la thyroïde ; il peut par exemple s'agir de l'administration orale d'environ 120 mg d'iodure de potassium 1 à 4 heures avant l'injection de DaTSCAN.
Populations particulières
Insuffisance rénale et hépatique Il n’a pas été mené d’études spécifiques chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique significative. Aucune donnée n’est disponible (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de DaTSCAN chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration Voie intraveineuse
DaTSCAN ne doit pas être dilué. Afin d’éviter une possible sensation douloureuse au point d’injection, l’administration intraveineuse sera effectuée lentement (durée d’injection d’au moins 15 à 20 secondes) dans une veine du bras.
Acquisition des images L’acquisition des images en tomoscintigraphie d’émission monophotonique (TEMP) doit se faire entre trois et six heures après l'injection, à l’aide d’une gammacaméra munie de collimateurs haute résolution calibrée en utilisant le pic d’absorption totale de 159keV avec une fenêtre d’énergie de ± 10%. Si possible, au moins 120 projections sur 360° doivent être effectuées. Le rayon de rotation doit être constant et aussi petit que possible (11 - 15 cm). Selon des études effectuées avec un fantôme striatal sur les systèmes couramment utilisés, l’image est optimisée lorsque la taille de la matrice et le zoom sont sélectionnés pour obtenir une taille de pixel de 3,5 - 4,5 mm. Un minimum de 500 000 coups devrait être recueilli pour l’obtention d’images optimales.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En cas d’apparition de réactions d’hypersensibilité, l’administration du médicament doit être arrêtée immédiatement et une voie intraveineuse doit être mise en place si nécessaire. Des médicaments et matériels de réanimation (sonde endotrachéale et ventilation artificielle par exemple) doivent être disponibles.
Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un service agréé. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et aux autorisations appropriées des autorités compétentes.
Pour chaque patient, l'exposition aux radiations ionisantes doit être justifiée par le bénéfice diagnostique attendu. La radioactivité administrée doit être telle que l'irradiation qui en découle soit aussi faible que possible en gardant à l'esprit la nécessité d'obtenir le diagnostic requis.
Le patient doit être bien hydraté avant et après l’examen et doit être encouragé à vider sa vessie le plus souvent possible pendant les 48 heures suivant la procédure, afin de minimiser l’exposition aux rayonnements.
Des études spécifiques n’ont pas été menées chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. En l’absence de données, l’utilisation de DaTSCAN est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère.
Ce produit contient 39,5 g/L (5 % de volume) d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 197 mg par dose, ce qui équivaut à 5 mL de bière ou 2 mL de vin. Dangereux en cas d’utilisation chez les sujets alcooliques. A prendre en compte chez les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.
Interprétation des images DaTSCAN Les images DaTSCAN sont interprétées visuellement, en fonction de l’apparence du striatum. La présentation optimale des images reconstruites pour une interprétation visuelle sont des coupes parallèles à la ligne commissure antérieure-commissure postérieure (CA-CP). Pour déterminer si une image est normale ou anormale, on évalue l’étendue (comme indiqué par la forme) et l’intensité (par rapport au bruit de fond) du signal striatal.
Les images normales sont caractérisées par deux zones symétriques en forme de croissant d’égale intensité. Les images anormales sont soit asymétriques, soit symétriques avec une captation inégale ou réduite et / ou une perte de la forme en croissant.
En complément, l’interprétation visuelle peut être assistée par une évaluation semi-quantitative à l’aide d’un logiciel marqué CE, où la fixation de DaTSCAN dans le striatum est comparée à la fixation observée dans une région de référence et les ratios sont comparés à une base de données de sujets sains appariés selon l’âge. L'évaluation des rapports, tels que la fixation de DaTSCAN striatum gauche / droit (symétrie) ou la fixation caudé / putamen, peut en outre aider à l'évaluation de l'image.
Les précautions suivantes doivent être prises lors de l’utilisation de méthodes semi-quantitatives :
- La semi-quantification ne doit être utilisée qu’en complément de l’évaluation visuelle
- Seuls les logiciels marqués CE doivent être utilisés
- Les utilisateurs doivent être formés à l’utilisation du logiciel marqué CE par le fabriquant et suivre les directives de l’EANM pour l’acquisition, la reconstruction et l’évaluation d’images
- Les lecteurs doivent interpréter l’analyse visuellement, puis effectuer l’analyse semi- quantitative selon les instructions du fabricant, y compris des contrôles de qualité pour le processus de quantification o Les techniques ROI / VOI (Région d’intérêt / Volume d’intérêt) doivent être utilisées pour comparer la fixation dans le striatum avec celle d’une région de référence o La comparaison avec une base de données de sujets sains appariés selon l’âge est recommandée pour tenir compte de la diminution attendue de la fixation striatale en rapport avec l’âge du patient o Les paramètres de reconstruction et de filtre utilisés (y compris la correction de l’atténuation) peuvent affecter les valeurs semi-quantitatives. Les paramètres de reconstruction et filtre recommandés par le fabricant du logiciel marqué CE doivent être suivis et correspondent à ceux utilisés pour la semi-quantification de la base de données des sujets sains o L’intensité du signal du striatum mesuré par SBR (rapport de liaison striatale) et l’asymétrie et le rapport caudé / putamen fournissent des valeurs numériques objectives correspondant aux paramètres d’évaluation visuelle et peuvent être utiles dans les cas difficiles à interpréter o Si les valeurs semi-quantitatives sont incohérentes avec l'interprétation visuelle, la bonne réalisation de l’examen doit être évaluée pour le placement approprié des ROI / VOI, l'orientation correcte de l'image et les paramètres appropriés pour l'acquisition
d'image et la correction d'atténuation doivent être vérifiés. Certains logiciels peuvent prendre en charge ces processus pour réduire la variabilité dépendante de l'opérateur
- L'évaluation finale doit toujours tenir compte à la fois de l'aspect visuel et des résultats semi-quantitatifs
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme.
L'ioflupane se lie au transporteur de la dopamine. Par conséquent, tous médicaments ayant une grande affinité pour le transporteur de la dopamine peuvent interférer avec DaTSCAN. Ceci inclut les amphétamines, le bupropion, la cocaïne, la codéine, la dexamphétamine, le méthylphénidate, le modafinil, et la phentermine. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), tels que la sertraline, peuvent augmenter ou diminuer la liaison de l’ioflupane au transporteur de la dopamine. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa), tels que la venlafaxine, peuvent diminuer la liaison de l’ioflupane au transporteur de la dopamine, en particulier chez les patients recevant des doses élevées.
Les médicaments suivants n’ont pas montré d’interférences avec l’imagerie au DaTSCAN lors des essais cliniques : amantadine, trihexiphénidyl, budipine, lévodopa, métoprolol, primidone, propranolol et sélégiline. Les agonistes et les antagonistes de la dopamine agissant au niveau des récepteurs dopaminergiques postsynaptiques ne devraient pas interférer avec l'examen et peuvent donc être poursuivis si nécessaire. Dans les études chez l’animal, le pergolide fait partie des médicaments n’ayant pas montré d’interférence avec l’examen au DaTSCAN.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants Lorsqu'il est nécessaire d'administrer des produits radiopharmaceutiques chez la femme en âge de procréer, toute éventualité de grossesse doit être écartée. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans l’incertitude, il est important de limiter l'exposition aux rayonnements au minimum compatible avec l’obtention d’images satisfaisantes. D'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants doivent être envisagées.
Grossesse Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'ont pas été effectuées avec ce radiopharmaceutique. Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du foetus. La dose absorbée par l'utérus chez une femme enceinte a été estimée à environ 3,0 mGy après l'administration d'une activité de 185 MBq. DaTSCAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement On ne sait pas si l’ioflupane (123I) est sécrété dans le lait humain. Avant d’administrer un produit radiopharmaceutique à une femme qui allaite, il faut envisager de retarder raisonnablement l’examen jusqu’à la fin de l’allaitement ou s’assurer, dans le cas contraire, que le produit radiopharmaceutique le plus appropriée a été choisi, compte tenu du passage de la radioactivité dans le lait. Si l’administration est considérée comme indispensable, l’allaitement maternel doit être interrompu pendant 3 jours et remplacé par l’allaitement artificiel. Pendant cette période, le lait maternel doit être tiré régulièrement et éliminé.
Fertilité Il n’a pas été mené d’études sur la fécondité. Aucune donnée n’est disponible.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
DaTSCAN n’a aucune influence connue sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Les effets indésirables suivants sont associés au DaTSCAN
Tableau de synthèse des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée : hypersensibilité
Affections du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent : augmentation de l'appétit
Affections du système nerveux Fréquent : Céphalée Peu fréquent : sensation vertigineuse, fourmillement (paresthésie), dysgueusie
Affections de l'oreille et du labyrinthe Peu fréquent : vertige
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquence indéterminée : érythème, prurit, éruption cutanée, urticaire, hyperhidrose
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence indéterminée : dyspnée
Affections gastro-intestinales Peu fréquent : nausées, bouche sèche Fréquence indéterminée : vomissement
Affections vasculaires Fréquence indéterminée : pression artérielle diminuée
Affections générales et gêne locale Peu fréquent : douleur sur le site d'injection (douleur intense ou sensation de brûlure suite à l'administration dans de petites veines) Fréquence indéterminée : sensation de chaud L'exposition au rayonnement ionisant est associée au développement du cancer et d'anomalies congénitales. La dose efficace étant de 4,63 mSv lorsque l'activité maximale recommandée de 185 MBq est administrée, la survenue de ces événements indésirables est peu probable.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice/risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de santé de déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant à l'Annexe V.
4.9Surdosage
En cas d'administration d'une activité excessive, la dose délivrée au patient peut être réduite par des mictions et défécations fréquentes. Des précautions doivent alors être prises pour éviter toute contamination liée à la radioactivité éliminée par le patient.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique pour le système nerveux central, code ATC : V09AB03.
En raison de la faible quantité d’ioflupane injectée, aucun effet pharmacologique n'est attendu après administration intraveineuse de DaTSCAN à la dose recommandée.
Mécanisme d’action L’ioflupane est un analogue de la cocaïne. Des études chez l'animal ont montré que l'ioflupane présente une affinité élevée pour le transporteur présynaptique de la dopamine et donc l’ioflupane (123I) radiomarqué peut être utilisé comme un marqueur de substitution pour examiner l’intégrité des neurones dopaminergiques nigrostriataux. L’ioflupane se lie également au transporteur de la sérotonine sur les neurones 5-HT mais avec une affinité plus faible (environ 10 fois moindre).
Il n’y a pas de données en ce qui concerne les autres types de tremblements que le tremblement essentiel.
Efficacité clinique Etudes cliniques chez des patients présentant une démence à corps de Lewy
Dans un essai clinique pivot incluant l’évaluation de 288 sujets atteints de démence à corps de Lewy (DLB) (144 sujets), de maladie d’Alzheimer (124 sujets), de démence vasculaire (9 sujets) ou autre (11 sujets), les résultats d’une évaluation visuelle indépendante en aveugle des images DaTSCAN ont été comparés au diagnostic clinique posé par des médecins ayant l’expérience du diagnostic et de la prise en charge des démences. La catégorisation clinique dans chaque groupe de démence a été basée sur une évaluation clinique et neuropsychiatrique standardisée et approfondie. Les valeurs de la sensibilité de DaTSCAN pour différencier une DLB probable d’une démence sans corps de Lewy ont été comprises entre 75,0 % et 80,2 %, avec une spécificité de 88,6 % à 91,4 %. La valeur prédictive positive a été comprise entre 78,9 % et 84,4 % et la valeur prédictive négative entre 86,1 % et 88,7 %. Les analyses ayant comparé des patients avec une DLB possible ou probable à des patients atteints de démence sans corps de Lewy ont montré des valeurs allant de 75,0 % à 80,2 % pour la sensibilité de DaTSCAN et de 81,3 % à 83,9 % pour la spécificité, lorsque les patients présentant une DLB possible ont été inclus comme patients non DLB. La sensibilité a été comprise entre 60,6 % et 63,4 % et la spécificité entre 88,6 % et 91,4 % lorsque les patients présentant une DLB possible ont été inclus comme patients DLB.
Etudes cliniques démontrant l’utilisation complémentaire d’information semi-quantitatives pour l’interprétation des images
La fiabilité de l'utilisation d'informations semi-quantitatives en complément de l’analyse visuelle a été analysée dans quatre études cliniques où la sensibilité, la spécificité ou l’efficacité globale entre les deux méthodes d'interprétation d'image ont été comparées. Dans les quatre études (n total = 578), le logiciel de semi-quantification DaTSCAN marqué CE a été utilisé. Les différences (c'est-à-dire les améliorations lors de l'ajout d'informations semi-quantitatives à l’analyse visuelle) de sensibilité variaient entre 0,1% et 5,5%, en spécificité entre 0,0% et 2,0% et en efficacité globale entre 0,0% et 12,0%.
La plus importante de ces quatre études a évalué rétrospectivement un total de 304 examens DaTSCAN provenant d'études de phase 3 ou 4 précédemment menées, qui incluaient des sujets avec un diagnostic clinique de SP, non-SP (principalement TE), DLB probable et non-DLB (principalement maladie d’Alzheimer). Cinq médecins spécialistes en médecine nucléaire qui avaient une expérience antérieure limitée de l'interprétation DaTSCAN ont évalué les images en 2 lectures (seules et combinées avec des données semi-quantitatives fournies par le logiciel DaTQUANT 4.0) à au moins 1 mois d'intervalle. Ces résultats ont été comparés au diagnostic de suivi de 1 à 3 ans du sujet pour déterminer l’efficacité du diagnostique. Les améliorations de sensibilité et de spécificité [avec des intervalles de confiance à 95%] étaient de 0,1% [-6,2%, 6,4%] et 2,0% [-3,0%, 7,0%]. De plus, les résultats de la lecture combinée étaient associés à une augmentation de la confiance des lecteurs.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Distribution Après administration intraveineuse, l’ioflupane (123I) est éliminé rapidement du sang : seulement 5 % de l'activité administrée restent dans le sang total 5 minutes après l'injection.
Fixation dans les organes La fixation cérébrale est rapide, elle atteint environ 7 % de l’activité injectée 10 minutes après l'injection et diminue à 3 % 5 heures après. Environ 30 % de l’activité cérébrale totale sont attribués à la fixation de l’ioflupane au niveau du striatum.
Élimination 48 heures après l'injection, environ 60 % de la radioactivité injectée sont éliminés par voie urinaire et approximativement 14 % par excrétion fécale.
5.3Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques relatives à l'ioflupane ne révèlent aucun danger particulier pour les humains d'après des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, ni de toxicité et de génotoxicité à une dose unique ou à des doses répétées.
Aucune étude portant sur la toxicité pour la reproduction et visant à évaluer le potentiel carcinogène d'ioflupane n'a été réalisée.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Acide acétique Acétate de sodium Alcool éthylique Eau pour préparations injectables (eau ppi).
6.3Durée de conservation
Flacon de 2,5 mL : 7 heures à partir de la date et de l'heure de calibration mentionnées sur l'étiquette. Flacon de 5,0 mL : 20 heures à partir de la date et de l'heure de calibration mentionnées sur l’étiquette.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25 ºC. Ne pas congeler.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Solution de 2,5 mL ou 5 mL en flacon de verre incolore de 10 mL, fermé par un bouchon en caoutchouc et scellé par une capsule métallique. Boîte de 1 flacon. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Mises en garde générales Les précautions habituelles de sécurité doivent être observées pour la manipulation de produits radioactifs.
Élimination Après usage, tout le matériel ayant servi à la préparation et l’administration de radiopharmaceutiques, y compris tout produit inutilisé et son conditionnement, doit être décontaminé ou traité comme déchet radioactif et éliminé conformément aux conditions spécifiées par l’autorité locale compétente. Le matériel contaminé doit également être éliminé comme déchet radioactif conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
GE Healthcare B.V De Rondom 8 5612 AP, Eindhoven Pays-Bas
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/00/135/001 (2,5 mL) EU/1/00/135/002 (5 mL)
9DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 27 juillet 2000 Date du dernier renouvellement : 28 juillet 2010
10Date de mise à jour du texte
11Dosimétrie
L'iode-123 a une demi-vie de 13,2 heures. Il se désintègre en émettant des photons gamma d'énergie principale 159 keV et des rayons X (27 keV).
Les valeurs estimées des doses absorbées chez un patient adulte (70 kg) après injection intraveineuse de ioflupane (123I) sont présentées dans le tableau ci-dessous. Les valeurs ont été calculées sur la base d'une vidange vésicale à 4,8 heures d'intervalles et de l'utilisation d'une réduction de la fixation
thyroïdienne de l’iode appropriée (l’iode-123 est émetteur d’électrons Auger). Des mictions fréquentes sont recommandées afin de réduire l’exposition aux rayonnements.
Organe cible Dose absorbée (µGy/MBq)
Surrénales 17,0 Surface osseuse 15,0 Cerveau 16,0 Seins 7,3 Vésicule biliaire 44,0
Tractus gastro-intestinal
Paroi de l’estomac 12,0
Paroi de l’intestin grêle 26,0
Paroi du colon 59,0
(Paroi du gros intestin supérieur) 57,0)
(Paroi du gros intestin inférieur) 62,0)
Myocarde 32,0
Reins 13,0
Foie 85,0
Poumons 42,0
Muscles 8,9
Oesophage 9,4
Ovaires 18,0
Pancréas 17,0
Moelle rouge 9,3
Glandes salivaires 41,0
Peau 5,2
Rate 26,0
Testicules 6,3
Thymus 9,4
Thyroïde 6,7
Paroi de la vessie 35,0
Utérus 14,0
Autres organes 10,0
Dose efficace (µSv/MBq) 25,0
Réf.: publication 128 des annales de l’ICRP (Radiation dose to Patients from Radiopharmaceuticals: A Compendium of Current Information Related to Frequently Used Substances, 2015)
Chez un patient de 70 kg, la dose efficace (E) résultant de l'injection de 185 MBq est de 4,63 mSv. Les données ci-dessus sont données pour un profil pharmacocinétique normal. En cas d’insuffisance rénale ou hépatique, la dose efficace et la dose de rayonnement délivrées aux organes pourraient être augmentées.
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Voir également rubrique 6.6.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.