Zolgensma 2 × 1013 génomes du vecteur/mL solution pour perfusion

Solution pour perfusion. Solution limpide à légèrement opaque, incolore à blanchâtre.

Zolgensma est indiqué dans le traitement :

• des patients atteints d’amyotrophie spinale (SMA) 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et ayant un diagnostic clinique de SMA de type 1, ou
• des patients atteints de SMA 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et jusqu’à trois copies du gène SMN2.

Le traitement doit être instauré et administré dans un milieu hospitalier et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de SMA.

Avant l’administration d’onasemnogene abeparvovec, un bilan biologique initial incluant ce qui suit doit être réalisé, mais sans y être limité :

• recherche d’anticorps anti-AAV9 à l’aide d’un dosage validé de façon appropriée ;
• fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (INR) ;
• dosage de la créatinine ;
• numération formule sanguine (comprenant le taux d’hémoglobine et la numération plaquettaire) ; et
• dosage de la troponine I.

La nécessité d’une surveillance étroite de la fonction hépatique et des taux de plaquettes après l’administration et la nécessité d’une corticothérapie doivent être prises en compte pour programmer le moment du traitement par l’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.4).

En raison d’un risque augmenté de réponse immunitaire systémique sévère, il est recommandé que l’état de santé général des patients soit cliniquement stable (par exemple hydratation et état nutritionnel, absence d’infection) avant la perfusion d’onasemnogene abeparvovec. En cas d’infections actives aiguës ou chroniques non contrôlées, le traitement doit être différé jusqu’à ce que l’infection se soit résolue et que le patient soit cliniquement stable (voir sous-rubriques 4.2 « Traitement immunomodulateur » et 4.4 « Réponse immunitaire systémique »).

Posologie

Pour perfusion intraveineuse unique exclusivement.

Les patients doivent recevoir une dose nominale de 1,1 x 1014 vg/kg d’onasemnogene abeparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.

Le tableau 1 présente la dose recommandée chez les patients pesant de 2,6 kg à 21,0 kg.

Tableau 1     Dose recommandée en fonction du poids du patient
     Intervalle de poids (kg)          Dose (vg)           Volume total de la dosea (mL)
            2,6 à 3,0                  3,3 × 1014                      16,5
            3,1 à 3,5                  3,9 × 1014                      19,3
            3,6 à 4,0                  4,4 × 1014                      22,0

14

            4,1 à 4,5                  5,0 × 10                        24,8
            4,6 à 5,0                  5,5 × 1014                      27,5
            5,1 à 5,5                  6,1 × 1014                      30,3
            5,6 à 6,0                  6,6 × 1014                      33,0

14

            6,1 à 6,5                  7,2 × 10                        35,8
            6,6 à 7,0                  7,7 × 1014                      38,5
            7,1 à 7,5                  8,3 × 1014                      41,3

14

            7,6 à 8,0                  8,8 × 10                        44,0
            8,1 à 8,5                  9,4 × 1014                      46,8
            8,6 à 9,0                  9,9 × 1014                      49,5
            9,1 à 9,5                 1,05 × 1015                      52,3

15

            9,6 à 10,0                1,10 × 10                        55,0
           10,1 à 10,5                1,16 × 1015                      57,8
           10,6 à 11,0                1,21 × 1015                      60,5

15

11,1 à 11,5 1,27 × 10 63,3

            11,6 à 12,0                        1,32 × 1015                           66,0
            12,1 à 12,5                        1,38 × 10                             68,8
            12,6 à 13,0                        1,43 × 1015                           71,5
            13,1 à 13,5                       1,49 × 1015                            74,3

15

            13,6 à 14,0                        1,54 × 10                             77,0
            14,1 à 14,5                        1,60 × 1015                           79,8
            14,6 à 15,0                        1,65 × 1015                           82,5
            15,1 à 15,5                        1,71 × 1015                           85,3

15

            15,6 à 16,0                        1,76 × 10                             88,0
            16,1 à 16,5                        1,82 × 1015                           90,8
            16,6 à 17,0                        1,87 × 1015                           93,5

15

            17,1 à 17,5                        1,93 × 10                             96,3
            17,6 à 18,0                        1,98 × 1015                           99,0
            18,1 à 18,5                        2,04 × 1015                          101,8
            18,6 à 19,0                        2,09 × 1015                          104,5

15

            19,1 à 19,5                        2,15 × 10                            107,3
            19,6 à 20,0                        2,20 × 1015                          110,0
            20,1 à 20,5                        2,26 × 1015                          112,8

15

20,6 à 21,0 2,31 × 10 115,5 a REMARQUE : le nombre de flacons par kit et le nombre de kits nécessaires dépendent du poids. Le volume de la dose est calculé en utilisant la limite supérieure de la fourchette de poids.

Traitement immunomodulateur Une réponse immunitaire à la capside de l’AAV9 se produira après l’administration d’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.4). Des augmentations des taux de transaminases hépatiques, de troponine I ou une diminution du taux de plaquettes peuvent être induites (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une immunomodulation par corticoïdes est recommandée pour diminuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccinations du patient doit être adapté par rapport à l’administration concomitante de corticoïdes avant et après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.5).

Avant le début du traitement immunomodulateur et avant l’administration d’onasemnogene abeparvovec, le patient doit être évalué pour rechercher des signes et des symptômes de maladie infectieuse active de toute nature.

Il est recommandé d’instaurer un traitement immunomodulateur débutant 24 heures avant la perfusion d’onasemnogene abeparvovec, conformément au calendrier ci-dessous (voir tableau 2). A tout moment, si les patients ne répondent pas de façon adéquate à l’équivalent d’1 mg/kg par jour de prednisolone orale, selon l’évolution clinique, un hépato-gastroentérologue pédiatrique doit être consulté rapidement et un ajustement du traitement immunomodulateur doit être envisagé, par exemple en augmentant la dose de corticoïdes, en prolongeant la durée ou en réduisant plus progressivement les doses pendant la période d’arrêt progressif de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Si la corticothérapie orale n’est pas tolérée, la corticothérapie par voie intraveineuse peut être envisagée en fonction de la situation clinique.

Tableau 2       Traitement immunomodulateur avant et après la perfusion
Avant la         24 heures avant la perfusion d’onasemnogene Prednisolone 1 mg/kg/jour
perfusion        abeparvovec                                    (ou équivalent si un autre corticoïde

est utilisé) par voie orale

Après la         30 jours (incluant le jour d’administration de Prednisolone 1 mg/kg/jour
perfusion        l’onasemnogene abeparvovec)                    (ou équivalent si un autre corticoïde

est utilisé) par voie orale

28 jours suivants : Les corticoïdes systémiques doivent être arrêtés progressivement. Chez les patients dont les résultats ne montrent rien de significatif (examen clinique Arrêt progressif de la prednisolone normal, taux de bilirubine totale normale, et orale (ou équivalent si un autre

                 chez les patients dont les taux d’ALAT et      corticoïde est utilisé), par exemple
                 d’ASAT sont tous deux inférieurs à 2 × la      2 semaines à 0,5 mg/kg/jour puis
                 limite supérieure de la normale LSN) à la    2 semaines à 0,25 mg/kg/jour

fin de la période de 30 jours ;

ou

Chez les patients présentant des anomalies de Corticoïdes systémiques (dose la fonction hépatique à la fin de la période de équivalente à 1 mg/kg/jour de

30 jours : poursuite de la corticothérapie prednisolone orale) jusqu’à ce que les taux d’ALAT et d’ASAT

                 soient inférieurs à 2 × LSN et que tous les      Les corticoïdes systémiques doivent
                 autres paramètres (par exemple bilirubine        être arrêtés progressivement.

totale) soient normalisés, avec ensuite un arrêt progressif sur 28 jours ou plus si besoin.

La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée à intervalles réguliers pendant au moins 3 mois après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec (chaque semaine le premier mois et pendant toute la période de diminution progressive de la corticothérapie, puis toutes les deux semaines pendant un mois supplémentaire), et à chaque fois que la situation clinique le nécessite. Les patients présentant une détérioration de la fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d’une atteinte hépatique aiguë doivent être rapidement examinés par un spécialiste et étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

Si le médecin utilise un autre corticoïde à la place de la prednisolone, les mêmes considérations s’appliquent et la même stratégie pour la diminution progressive de la dose après 30 jours doit être utilisée le cas échéant.

Populations particulières

Insuffisance rénale La sécurité et l’efficacité de l’onasemnogene abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n’ont pas été établies et le traitement par l’onasemnogene abeparvovec doit être envisagé avec précaution. Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé.

Insuffisance hépatique Dans les études cliniques, l’onasemnogene abeparvovec n’a pas été étudié chez les patients présentant des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine totale (sauf en raison d’un ictère néonatal) > 2 × LSN ou une sérologie positive à l’hépatite B ou l’hépatite C. Le traitement par l’onasemnogene abeparvovec doit être envisagé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8). Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé.

Génotype 0SMN1/1SMN2 Aucun ajustement de la dose ne doit être envisagé chez les patients porteurs d’une mutation bi-allélique du gène SMN1 et d’une seule copie du gène SMN2 (voir rubrique 5.1).

Anticorps antiAAV9 Aucun ajustement de la dose ne doit être envisagé chez les patients ayant un titre d’anticorps anti-AAV9 supérieur à 1:50 avant le traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’onasemnogene abeparvovec chez les nouveau-nés prématurés avant que l'âge gestationnel à terme soit atteint n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’administration d’onasemnogene abeparvovec doit être envisagée avec prudence car la corticothérapie concomitante peut avoir des effets délétères sur le développement neurologique.

L’expérience chez les patients âgés de 2 ans et plus ou pesant plus de 13,5 kg est limitée. La sécurité et l’efficacité de l’onasemnogene abeparvovec chez ces patients n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1. Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé (voir tableau 1).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

L’onasemnogene abeparvovec est administré en perfusion intraveineuse unique. Il doit être administré à l’aide d’un pousse-seringue en perfusion intraveineuse unique lente d’environ 60 minutes. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

La pose d’un second cathéter (« de secours ») est recommandée en cas d’obstruction du cathéter principal. À la fin de la perfusion, la tubulure doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Ce médicament contient un organisme génétiquement modifié. Les professionnels de santé doivent donc prendre les précautions appropriées (utilisation de gants, lunettes de sécurité, blouse et manchons) lors de la manipulation ou de l’administration du produit (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions détaillées concernant la préparation, la manipulation, les moyens d’éviter une exposition accidentelle et l’élimination (y compris le traitement approprié des déchets corporels) de l’onasenmogene abeparvovec, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Immunité contre l’AAV9 préexistante Un développement d’anticorps anti-AAV9 peut se produire après une exposition naturelle. Plusieurs études portant sur la prévalence d’anticorps anti-AAV9 dans la population générale montrent des taux faibles d’exposition antérieure à l’AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d’anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d’onasemnogene abeparvovec. Une nouvelle analyse peut être effectuée si le titre d’anticorps anti-AAV9 rapporté est supérieur à 1:50. On ne sait pas

encore si ou dans quelles conditions l’onasemnogene abeparvovec peut être administré de façon sûre et efficace en cas de titres d’anticorps anti-AAV9 supérieurs à 1:50 (voir rubriques 4.2 et 5.1).

SMA de forme avancée Étant donné que la SMA entraîne une atteinte progressive et non réversible des motoneurones moteurs, le bénéfice de l’onasemnogene abeparvovec chez les patients symptomatiques dépend du degré de la maladie au moment du traitement ; plus le traitement est précoce et plus le bénéfice potentiel est significatif. Même si les patients atteints de SMA symptomatique de forme avancée n’atteindront pas les mêmes étapes de développement de la motricité globale que leurs pairs en bonne santé, ils peuvent tirer un bénéfice clinique de la thérapie génique, en fonction du stade de la maladie au moment du traitement (voir rubrique 5.1).

Le médecin traitant doit prendre en compte le fait que le bénéfice est très réduit chez les patients présentant une faiblesse musculaire sévère et une insuffisance respiratoire, chez les patients sous ventilation permanente et chez les patients qui ne sont pas en mesure de déglutir.

Le rapport bénéfice/risque de l’onasemnogene abeparvovec chez les patients atteints de SMA de forme avancée, maintenus en vie par la ventilation permanente et présentant une absence de croissance, n’est pas établi.

Réactions liées à la perfusion et réactions anaphylactiques Des réactions liées à la perfusion, incluant des réactions anaphylactiques, sont survenues pendant et/ou peu de temps après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes cliniques et des symptômes de réactions liées à la perfusion. Si une réaction se produit, la perfusion doit être interrompue et un traitement doit être administré si nécessaire. Sur la base de l’évaluation clinique et des recommandations standards, l’administration peut être reprise avec prudence.

Immunogénicité Une réponse immunitaire à la capside de l’AAV9 se produira après l’administration d’onasemnogene abeparvovec, incluant la formation d’anticorps contre la capside de l’AAV9 et une réponse immunitaire à médiation cellulaire, malgré le traitement immunomodulateur recommandé à la rubrique 4.2 (voir aussi la sous-rubrique « Réponse immunitaire systémique » ci-dessous).

Hépatotoxicité Une hépatotoxicité d’origine immunitaire se manifeste généralement par des taux élevés d’ALAT et/ou d’ASAT. Une atteinte hépatique aiguë grave et une insuffisance hépatique aiguë, incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportées suite à l’administration d’onasemnogene abeparvovec, généralement dans les 2 mois suivant la perfusion et malgré la prise de corticoïdes avant et après la perfusion. L’hépatotoxicité d’origine immunitaire peut nécessiter un ajustement du traitement immunomodulateur, notamment une prolongation de la durée du traitement immunomodulateur, une augmentation de la dose ou une réduction plus progressive de la corticothérapie (voir rubrique 4.8).

• Les risques et les bénéfices du traitement par onasemnogene abeparvovec doivent être considérés avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante.
• Le risque d’atteinte hépatique aiguë grave pourrait être majoré chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante ou une hépatite virale aiguë (voir rubrique 4.2).
• Des données issues d’une étude menée chez un petit nombre d’enfants pesant ≥8,5 kg à ≤21 kg (âgés d’environ 1,5 à 9 ans) indiquent une fréquence d’augmentation d’ASAT ou d’ALAT (chez 23 patients sur 24) plus élevée par rapport aux fréquences d’augmentation d’ASAT/ALAT observées dans d’autres études chez les patients <8.5 kg (chez 31 patients sur 99) (voir rubrique 4.8).
• L’administration du vecteur AAV entraîne souvent des augmentations des transaminases.
• Des cas d’atteinte hépatique grave et d’insuffisance hépatique aiguë sont survenus avec l’onasemnogene abeparvovec. Des cas d’insuffisance hépatique aiguë d’issue fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

• Avant la perfusion, la fonction hépatique doit être évaluée chez tous les patients par un examen clinique et des bilans biologiques (voir rubrique 4.2).
• Pour atténuer les augmentations potentielles des transaminases, une corticothérapie systémique doit être administrée chez tous les patients avant et après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.2).
• La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles réguliers pendant au moins 3 mois après la perfusion, et à chaque fois que la situation clinique le nécessite (voir rubrique 4.2).
• Les patients présentant une détérioration de leur fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d’une atteinte hépatique aiguë doivent rapidement consulter un spécialiste et être étroitement surveillés.
• En cas de suspicion d’une atteinte hépatique, une consultation rapide avec un hépato- gastroentérologue pédiatrique, un ajustement du traitement immunomodulateur et des examens complémentaires (par exemple albumine, temps de prothrombine, TCA, et INR) sont recommandés.

Les taux d’ASAT, d’ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés une fois par semaine pendant le premier mois suivant la perfusion d’onasemnogene abeparvovec et pendant toute la période de diminution progressive de la corticothérapie. La diminution progressive de la prednisolone ne doit pas être envisagée avant que les taux d’ASAT/ALAT soient inférieurs à 2 × LSN et que tous les autres paramètres (par exemple bilirubine totale) soient normalisés (voir rubrique 4.2). Si, à la fin de la période de diminution progressive de la corticothérapie le patient est cliniquement stable et sans anomalies remarquables, la surveillance de la fonction hépatique doit être poursuivie toutes les deux semaines pendant un mois supplémentaire.

Thrombopénie Des diminutions transitoires du taux de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été rapportées dans les études cliniques avec l’onasemnogene abeparvovec. Dans la majorité des cas, le nadir plaquettaire était observé au cours de la première semaine suivant la perfusion d’onasemnogene abeparvovec.

Depuis la commercialisation, des cas de numération plaquettaire < 25 x 109/L ont été rapportés, survenant au cours des trois semaines après l’administration.

Une numération plaquettaire doit être réalisée avant la perfusion d’onasemnogene abeparvovec et doit être étroitement contrôlée pendant les trois premières semaines suivant la perfusion et à intervalles réguliers par la suite, au moins une fois par semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant le deuxième et le troisième mois, jusqu’à ce qu’il soit revenu à la valeur avant traitement.

Des données issues d’une étude menée chez un petit nombre d’enfants pesant ≥8,5 kg à ≤21 kg (âgés d’environ 1,5 à 9 ans) indiquent une fréquence de thrombopénie (chez 20 patients sur 24) plus élevée par rapport aux fréquences de thrombopénies observées dans d’autres études chez les patients <8.5 kg (chez 22 patients sur 99) (voir rubrique 4.8).

Élévation de la troponine I Des augmentations du taux de troponine I cardiaque ont été rapportées après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.8). Les taux élevés de troponine I observés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la cardiotoxicité constatée chez la souris, le taux de troponine I doit être déterminé avant la perfusion d’onasemnogene abeparvovec et surveillé en fonction de la situation clinique. La consultation d’un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.

Microangiopathie thrombotique Plusieurs cas de microangiopathies thrombotiques (MAT) ont été rapportés avec l’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.8). Ces cas sont généralement survenus pendant les deux premières semaines après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec. La MAT est une maladie aiguë menaçant le pronostic vital caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique.

Des cas d’issue fatale ont été rapportés. Une atteinte rénale aiguë a également été observée. Dans certains cas, une activation concomitante du système immunitaire (par exemple du fait d’une infection, vaccination) a été rapportée (voir rubriques 4.2 et 4.5 pour les informations concernant l’administration des vaccins).

La thrombopénie étant une caractéristique clé de la MAT, la numération plaquettaire doit être étroitement contrôlée pendant les trois premières semaines suivant la perfusion puis à intervalles réguliers (voir sous-rubrique « Thrombopénie »). En cas de thrombopénie, des analyses complémentaires pour rechercher une anémie hémolytique et un dysfonctionnement rénal doivent être réalisées rapidement. Si les patients présentent des signes cliniques, des symptômes ou des résultats de laboratoire évocateurs d’une MAT, une prise en charge clinique immédiate et spécialisée doit être mise en place. Les aidants doivent être informés des signes et des symptômes de la MAT et qu’ils doivent consulter en urgence en cas d’apparition de tels symptômes.

Réponse immunitaire systémique En raison d’un risque augmenté de réponse immunitaire systémique sévère, il est recommandé que l’état de santé général des patients soit cliniquement stable (par exemple hydratation et état nutritionnel, absence d’infection) avant la perfusion d’onasemnogene abeparvovec. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections actives, qu’il s’agisse d’infections aiguës (telles qu’infections respiratoires aiguës ou hépatite aiguë) ou d’infections chroniques non contrôlées (telles qu’hépatite B chronique active), jusqu’à ce que l’infection se soit résolue et que le patient soit cliniquement stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le traitement immunomodulateur (voir rubrique 4.2) peut également diminuer la réponse immunitaire aux infections (par exemple, respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus sévère de l’infection. Les patients présentant une infection étaient exclus des essais cliniques avec l’onasemnogene abeparvovec. Une vigilance accrue pour la prévention, la surveillance et la prise en charge d’une infection est recommandée avant et après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers contre les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccinations du patient doit être adapté par rapport à l’administration concomitante de corticoïdes avant et après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.5).

Si la durée de la corticothérapie est prolongée ou si la dose est augmentée, le médecin traitant doit être conscient de la possibilité d’une insuffisance surrénalienne.

Risque de tumorigénicité résultant de l’intégration du vecteur Il existe un risque théorique de tumorigénicité dû à l’intégration de l’ADN du vecteur AAV dans le génome.

L’onasemnogene abeparvovec est composé d’un vecteur AAV9 non réplicatif dont l’ADN persiste majoritairement sous forme épisomale. De rares cas d’intégration aléatoire du vecteur dans l’ADN humain sont possibles avec l’AAV recombinant. La pertinence clinique d’évènements individuels d’intégration est inconnue, mais il est reconnu que ces évènements pourraient potentiellement contribuer à un risque de tumorigénicité.

Jusqu’à présent, aucun cas de tumeur maligne associée au traitement par onasemnogene abeparvovec n’a été rapporté. En cas de tumeur, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit être contacté afin d’obtenir des conseils sur la collecte d’échantillons du patient à des fins d’analyse.

Excrétion Une excrétion temporaire de l’onasemnogene abeparvovec se produit, essentiellement par l’intermédiaire des déchets corporels. Les familles des patients et les aidants doivent recevoir les instructions suivantes sur la manipulation correcte des selles du patient :

• une hygiène des mains correcte est nécessaire en cas de contact direct avec les déchets corporels du patient pendant au moins un mois après le traitement par l’onasemnogene abeparvovec.
• les couches jetables peuvent être placées dans des doubles sacs en plastique fermés et jetées avec les ordures ménagères (voir rubrique 5.2).

Don de sang, d’organes, de tissus et de cellules Les patients traités par Zolgensma ne doivent pas effectuer de don de sang, d’organes, de tissus ou de cellules pour une greffe.

Teneur en sodium Ce médicament contient 4,6 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,23 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Chaque flacon de 5,5 mL contient 25,3 mg de sodium et chaque flacon de 8,3 mL contient 38,2 mg de sodium.

Résumé du profil de sécurité La sécurité de l’onasemnogene abeparvovec a été évaluée chez 99 patients qui ont reçu l’onasemnogene abeparvovec à la dose recommandée (1,1 x 1014 vg/kg) au cours de 5 études cliniques conduites en ouvert. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l’administration étaient une augmentation des enzymes hépatiques (24,2 %), une hépatotoxicité (9,1 %), des

vomissements (8,1 %), une thrombopénie (6,1 %), une augmentation de la troponine (5,1 %) et une fièvre (5,1 %) (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables identifiés chez tous les patients traités par l’onasemnogene abeparvovec administré en perfusion intraveineuse à la dose recommandée et ayant une relation causale avec le traitement sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes MedDRA et fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Liste tabulée des effets indésirables de l’onasemnogene abeparvovec Effets indésirables présentés par SOC/PT MedDRA et fréquence Affections hématologiques et du système lymphatique

       Fréquent         Thrombopénie1)
    Peu fréquent        Microangiopathie thrombotique2)3)

Affections du système immunitaire

Rare Réactions anaphylactiques Affections gastro-intestinales

Fréquent Vomissements Affections hépatobiliaires

       Fréquent         Hépatotoxicité4)
    Peu fréquent        Insuffisance hépatique aiguë2)3)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

       Fréquent         Fièvre
    Peu fréquent        Réactions liées à la perfusion

Investigations

    Très fréquent       Augmentation des enzymes hépatiques5)
       Fréquent         Augmentation de la troponine6)

1) Le terme « thrombopénie » comprend : thrombopénie et diminution de la numération plaquettaire. 2) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques menées avant la commercialisation, y compris depuis la commercialisation. 3) Comprenant des cas d’issue fatale. 4) Le terme « hépatotoxicité » comprend : stéatose hépatique et augmentation des transaminases. 5) Le terme « augmentation des enzymes hépatiques » comprend : augmentation de l’alanine aminotransférase, hyperammoniémie, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation du test de la fonction hépatique et augmentation des transaminases. 6) Le terme « augmentation de la troponine » comprend : augmentation de la troponine, de la troponine T et de la troponine I (rapportées en dehors des études cliniques, y compris depuis la commercialisation).

Description de certains effets indésirables

Affections hépatobiliaires Dans le programme de développement clinique (voir rubrique 5.1), des augmentations des transaminases > 2 × LSN (et parfois > 20 × LSN) ont été observées chez près de 31 % des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient cliniquement asymptomatiques et aucun d’entre eux ne présentait d’augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont été généralement résolutives avec un traitement par prednisolone et les patients ont récupéré sans séquelles cliniques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Depuis la commercialisation, il a été rapporté des cas d’enfants ayant développé des signes et des symptômes d’insuffisance hépatique aiguë (par exemple ictère, troubles de la coagulation,

encéphalopathie) généralement dans les 2 mois suivant le traitement par onasemnogene abeparvovec, malgré la prise de corticoïdes avant et après la perfusion. Des cas d’insuffisance hépatique aiguë d’issue fatale ont été rapportés.

Dans une étude (COAV101A12306) incluant 24 enfants pesant ≥8,5 kg à ≤21 kg (âgés d’environ 1,5 à 9 ans ; 21 ayant arrêté un traitement SMA antérieur), une augmentation des transaminases a été observée chez 23 patients sur 24. Les patients étaient asymptomatiques et il n’y a pas eu d’augmentation de la bilirubine. Les augmentations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été traitées par l’utilisation de corticoïdes, généralement pour une durée prolongée (à la semaine 26, 17 patients continuaient à recevoir de la prednisolone, à la semaine 52, 6 patients recevaient toujours de la prednisolone) et/ou à une dose plus élevée.

Thrombopénie transitoire Dans le programme de développement clinique (voir rubrique 5.1), une thrombopénie transitoire a été observée à plusieurs temps de mesure après la perfusion ; elle s’est généralement résolue en deux semaines. Les diminutions du taux de plaquettes étaient plus importantes au cours de la première semaine de traitement. Depuis la commercialisation, des cas de diminution transitoire du taux de plaquettes <25 x 109/L survenant au cours des trois semaines après l’administration ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Dans une étude (COAV101A12306) incluant 24 enfants pesant ≥8,5 kg à ≤21 kg (âgés d’environ 1,5 à 9 ans), une thrombopénie a été observée chez 20 patients sur 24.

Augmentation du taux de troponine I Des augmentations du taux de troponine I cardiaque allant jusqu’à 0,2 µg/L ont été observées après la perfusion d’onasemnogene abeparvovec. Dans le programme d’études cliniques, il n’a pas été observé d’anomalies cardiaques cliniquement manifestes après l’administration d’onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.4).

Immunogénicité Les titres d’anticorps anti-AAV9 avant et après l’administration du produit de thérapie génique étaient mesurés dans les études cliniques (voir rubrique 4.4). Tous les patients ayant reçu l’onasemnogene abeparvovec avaient des titres d’anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Chez tous les patients, des augmentations du titre moyen d’anticorps anti-AAV9 ont été observées à tous les temps sauf un de dosage des anticorps dirigés contre le peptide de l’AAV9, ce qui reflète la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients avaient des titres d’anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification ; cependant, la majorité de ces patients n’a pas présenté d’effets indésirables potentiellement cliniquement significatifs. Par conséquent, il n’a pas été établi de relation entre des titres élevés d’anticorps anti-AAV9 et le risque d’effets indésirables ou les paramètres d’efficacité.

Dans l’étude clinique AVXS-101-CL-101, une recherche d’anticorps anti-AAV9 a été effectuée chez 16 patients : 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l’étude. Trois patients avaient un titre supérieur à 1:50 ; un nouveau dosage a été réalisé chez deux patients après l’arrêt de l’allaitement, les titres étaient inférieurs à 1:50 et les deux patients ont été inclus dans l’étude. Il n’existe pas de données indiquant si l’allaitement doit ou non être limité chez les femmes susceptibles d’être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Tous les patients avaient un titre d’anticorps anti-AAV9 ≤ 1:50 avant le traitement par l’onasemnogene abeparvovec et ont présenté ensuite une augmentation du titre d’anticorps à au moins 1:102 400 et allant jusqu’à plus de 1:819 200.

La détection de formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage. De plus, plusieurs facteurs, incluant la méthode analytique, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente, peuvent influer sur l’incidence de positivité pour les anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un dosage.

Aucun patient traité par l’onasemnogene abeparvovec n’a présenté de réponse immunitaire contre le transgène.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Trométhamine Chlorure de magnésium Chlorure de sodium Poloxamère 188 Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que Zolgensma Zolgensma est un type de médicament appelé « thérapie génique ». Il contient la substance active onasemnogene abeparvovec, qui contient du matériel génétique humain.

Dans quels cas Zolgensma est-il utilisé Zolgensma est utilisé pour traiter l’amyotrophie spinale (SMA), une maladie génétique rare et grave.

Comment agit Zolgensma La SMA survient lorsque le gène nécessaire pour la synthèse d’une protéine essentielle appelée SMN (survival motor neuron - protéine de survie des neurones moteurs) est manquant ou anormal. Le manque de protéines SMN entraîne la mort des cellules nerveuses qui contrôlent les muscles (les motoneurones). Cela provoque une faiblesse et une atrophie musculaires, avec finalement une perte de la mobilité.

Ce médicament agit en apportant une copie pleinement fonctionnelle du gène SMN, ce qui permet alors à l’organisme de produire suffisamment de protéines SMN. Le gène est délivré dans les cellules dans lesquelles il est nécessaire à l’aide d’un virus modifié qui ne provoque pas de maladies chez l’être humain.

N’utilisez JAMAIS Zolgensma

• si votre enfant est allergique à l’onasemnogene abeparvovec ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions

Le médecin de votre enfant vérifiera la présence d’anticorps avant le traitement afin de déterminer si ce médicament convient à votre enfant.

Réactions liées à la perfusion et réactions allergiques graves Des réactions liées à la perfusion et des réactions allergiques graves peuvent survenir pendant et/ou peu de temps après l’administration de Zolgensma chez votre enfant. Les signes possibles à surveiller comprennent une éruption cutanée avec démangeaisons, une pâleur de la peau, des vomissements, un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant entraîner des difficultés à avaler ou à respirer) et/ou des modifications de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Informez immédiatement le médecin ou l’infirmier/ère de votre enfant si vous remarquez que votre enfant présente ces signes et ces symptômes ou tout autre nouveau signe ou symptôme pendant et/ou peu de temps après le traitement par Zolgensma. Avant la sortie de votre enfant, le médecin vous fournira des informations sur ce qu’il faut faire si votre enfant présente de nouveaux effets indésirables ou des effets indésirables qui réapparaîtraient après avoir quitté l'établissement médical.

Troubles hépatiques Si votre enfant a eu dans le passé des troubles du foie, parlez-en à son médecin ou à son infirmier/ère avant qu’il reçoive ce médicament. Ce médicament peut entraîner une augmentation des enzymes (protéines présentes dans le corps) produites par le foie ou une atteinte du foie. Une atteinte du foie peut mener à des complications graves, notamment à une insuffisance hépatique et au décès. Les signes possibles à surveiller après l’administration de ce médicament à votre enfant comprennent des vomissements, une jaunisse (jaunissement de la peau ou du blanc des yeux) ou une diminution de la vivacité (voir rubrique 4 pour plus d’informations). Informez immédiatement le médecin de votre enfant si vous remarquez que votre enfant présente un symptôme évoquant une atteinte du foie.

Une analyse de sang sera réalisée pour contrôler le fonctionnement du foie de votre enfant avant le traitement par Zolgensma. Des analyses de sang seront également effectuées à intervalles réguliers pendant au moins trois mois après le traitement pour détecter des augmentations des enzymes hépatiques.

Infection Une infection (par exemple, rhume, grippe ou bronchiolite) avant ou après le traitement par Zolgensma pourrait entraîner des complications plus graves. Les aidants et les personnes proches du patient doivent suivre les recommandations de prévention des infections (par exemple lavage des mains, règles d’hygiène en cas de toux/éternuement, limiter les contacts potentiels). Vous devez surveiller les signes d’une infection tels qu’une toux, une respiration sifflante, des éternuements, un écoulement nasal, un mal de gorge ou une fièvre. Informez immédiatement le médecin de votre enfant si vous remarquez que votre enfant présente un symptôme évoquant une infection avant ou après le traitement par Zolgensma.

Analyses de sang régulières Ce médicament peut provoquer une diminution du taux de plaquettes (thrombopénie). Vous devrez surveiller les signes possibles d’un taux faible de plaquettes après que votre enfant aura reçu Zolgensma, tels que des ecchymoses (bleus) ou des saignements anormaux (voir rubrique 4 pour plus d’informations). La plupart des cas de diminution du taux de plaquettes rapportés sont survenus au cours des trois premières semaines suivant l’administration de Zolgensma.

Avant le traitement par Zolgensma, une analyse de sang sera réalisée pour contrôler le nombre de cellules sanguines (notamment les globules rouges et les plaquettes), ainsi que le taux de troponine I dans l’organisme. Des analyses de sang seront également réalisées pour contrôler le taux de créatinine, qui est un marqueur du fonctionnement des reins. Des analyses de sang seront également effectuées à intervalles réguliers durant une certaine durée après le traitement pour détecter des modifications des taux de plaquettes.

Augmentation du taux de troponine I (une protéine cardiaque) Zolgensma peut provoquer une augmentation du taux d’une protéine cardiaque appelée troponine I. Cette augmentation peut être mise en évidence par des bilans biologiques que le médecin de votre enfant effectuera si nécessaire.

Coagulation anormale du sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique) Des cas de microangiopathie thrombotique ont été rapportés chez des patients généralement dans les deux premières semaines après le traitement par Zolgensma. La microangiopathie thrombotique s’accompagne d’une diminution des globules rouges et des cellules impliquées dans la formation de caillots (plaquettes) et peut être fatale. Ces caillots sanguins pourraient affecter les reins de votre enfant. Le médecin pourra vérifier le sang de votre enfant (taux de plaquettes) et sa pression artérielle. Les signes possibles que vous devez surveiller chez votre enfant après l’administration de Zolgensma sont des ecchymoses (bleus) apparaissant facilement, des convulsions (crises d’épilepsie) ou une diminution de la production d’urine (voir rubrique 4 pour plus d’informations). Consultez un médecin en urgence si votre enfant développe l’un de ces signes.

Don de sang, d’organes, de tissus ou de cellules Après avoir été traité par Zolgensma, votre enfant ne pourra pas faire don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules. En effet, Zolgensma est un médicament de thérapie génique.

Autres médicaments et Zolgensma Informez le médecin ou l’infirmier/ère de votre enfant si votre enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre médicament.

Prednisolone Votre enfant recevra également un traitement par corticoïde tel que la prednisolone pendant environ 2 mois ou plus (voir également rubrique 3) dans le cadre du traitement par Zolgensma. Le traitement par corticoïde aidera à gérer une augmentation des enzymes hépatiques qui pourrait survenir chez votre enfant après l’administration de Zolgensma.

Vaccinations Les corticoïdes pouvant affaiblir le système immunitaire (de défense) de votre enfant, son médecin pourra décider de différer certaines vaccinations pendant le traitement par un corticoïde. Pour toutes questions, adressez-vous au médecin ou à l’infirmier/ère de votre enfant.

Zolgensma contient du sodium Ce médicament contient 4,6 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,23 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Chaque flacon de 5,5mL contient 25,3 mg de sodium et chaque flacon de 8,3mL contient 38,2 mg de sodium.

Informations supplémentaires pour les parents/aidants

SMA de forme avancée Zolgensma peut sauver les neurones moteurs vivants, mais ne sauve pas ceux qui sont morts. Les enfants présentant des symptômes moins sévères de la SMA (tels qu’absence de réflexes ou diminution du tonus musculaire) peuvent avoir suffisamment de neurones moteurs vivants pour bénéficier de manière significative du traitement par Zolgensma. Zolgensma peut ne pas être aussi efficace chez les enfants qui présentent une faiblesse musculaire sévère ou une paralysie, des problèmes respiratoires ou qui ne sont pas capables d’avaler, ou chez les enfants présentant une malformation sévère (telle qu’une malformation cardiaque), y compris chez les patients atteints de SMA de type 0, car l’amélioration pourrait être limitée après le traitement par Zolgensma. Le médecin de votre enfant déterminera si votre enfant doit recevoir ce médicament.

Risque de tumeurs associé à une insertion potentielle dans l’ADN Il est possible que les traitements comme Zolgensma puissent s’insérer dans l’ADN de cellules du corps humain. En conséquence, Zolgensma pourrait contribuer à un risque de tumeurs lié à la nature

du médicament. Vous devrez en discuter avec le médecin de votre enfant. En cas de tumeur, le médecin de votre enfant pourra prélever des échantillons pour une évaluation plus approfondie.

Soins d’hygiène La substance active contenue dans Zolgensma peut être excrétée temporairement dans les déchets corporels de l’enfant : c’est ce que l’on appelle « l’excrétion ». Les parents et les aidants doivent pratiquer une hygiène des mains correcte pendant une durée allant jusqu’à un mois après l’administration de Zolgensma à l’enfant. Vous devez porter des gants de protection lors du contact direct avec les liquides ou déchets corporels de l’enfant et vous laver ensuite soigneusement les mains au savon et à l’eau du robinet tiède ou les nettoyer avec un produit aseptisant hydro-alcoolique. Des doubles sacs doivent être utilisés pour jeter les couches sales et les autres déchets. Les couches jetables peuvent toujours être jetées avec les ordures ménagères.

Vous devrez continuer à suivre ces instructions pendant au moins un mois après le traitement de l’enfant par Zolgensma. Pour toutes questions, adressez-vous au médecin ou à l’infirmier/ère de l’enfant.

Zolgensma sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère expérimentés dans la prise en charge de la maladie de votre enfant.

Le médecin calculera la dose de Zolgensma que recevra votre enfant en fonction du poids de votre enfant. Zolgensma est administré par voie intraveineuse (dans une veine) en perfusion (goutte-à-goutte) unique pendant environ une heure.

Zolgensma sera administré à votre enfant UNE FOIS seulement.

Votre enfant recevra également de la prednisolone (ou un autre corticoïde) par voie orale, débutant 24 heures avant la perfusion de Zolgensma. La dose de corticoïde dépendra également du poids de votre enfant. Le médecin de votre enfant calculera la dose totale à administrer.

Votre enfant recevra le traitement par corticoïde chaque jour pendant environ 2 mois après l’administration de Zolgensma ou jusqu’à ce que ses taux d’enzymes hépatiques aient diminué à une valeur acceptable. Le médecin réduira lentement la dose de corticoïde jusqu’à ce que le traitement puisse être arrêté totalement.

Si vous avez d’autres questions, demandez plus d’informations au médecin ou à l’infirmier/ère de votre enfant.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Consultez un médecin en urgence si votre enfant présente l’un des effets indésirables graves :

Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

• ecchymoses ou saignements durant plus longtemps que d’habitude après une blessure – cela peut être des signes d’un taux faible de plaquettes.

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

• vomissements, jaunisse (jaunissement de la peau ou du blanc des yeux) ou diminution de la vivacité – ces signes peuvent correspondre à une atteinte du foie (y compris une insuffisance hépatique).

• ecchymoses (bleus) qui apparaissent facilement, convulsions (crises d’épilepsie), diminution de la production d’urine – ces signes peuvent correspondre à une microangiopathie thrombotique.
• réactions liées à la perfusion (voir rubrique 2, « Avertissements et précautions »).

Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)

• réactions allergiques graves (voir rubrique 2, « Avertissements et précautions »).

Informez le médecin ou l’infirmier/ère de votre enfant si votre enfant présente d’autres effets indésirables. Ceux-ci peuvent être notamment :

Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 patient sur 10) :

• augmentations des enzymes hépatiques montrées par les analyses de sang.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

• vomissements.
• fièvre.
• augmentations de la troponine I (une protéine cardiaque) montrées par les analyses de sang.

Déclaration des effets secondaires Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé qui préparent et qui administrent le médicament.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Les flacons seront transportés congelés (à ≤ -60 °C).

À réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, dans la boîte d’origine. Le traitement par Zolgensma doit être administré dans les 14 jours suivant la réception des flacons.

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets biologiques. Ce médicament étant administré par un médecin, ce dernier est responsable de la bonne élimination du produit. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Ce que contient Zolgensma

• La substance active est l’onasemnogene abeparvovec. Chaque flacon contient de l’onasemnogene abeparvovec à une concentration nominale de 2 x 1013 génomes du vecteur/mL.
• Les autres composants sont : trométhamine, chlorure de magnésium, chlorure de sodium, poloxamère 188, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et eau pour préparations injectables.

Comment se présente Zolgensma et contenu de l’emballage extérieur Zolgensma est une solution pour perfusion limpide à légèrement opaque incolore à blanchâtre.

Zolgensma peut être présenté en flacons contenant un volume de remplissage nominal de 5,5 mL ou de 8,3 mL. Chaque flacon est à usage unique.

Chaque boîte contiendra 2 à 14 flacons.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

Fabricant Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestraße 10 6336 Langkampfen Autriche

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

 België/Belgique/Belgien                             Lietuva
 Novartis Pharma N.V.                                SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
 Tél/Tel: +32 2 246 16 11                            Tel: +370 5 269 16 50

 България                                            Luxembourg/Luxemburg
 Novartis Bulgaria EOOD                              Novartis Pharma N.V.
 Тел: +359 2 489 98 28                               Tél/Tel: +32 2 246 16 11

 Česká republika                                     Magyarország
 Novartis s.r.o.                                     Novartis Hungária Kft.
 Tel: +420 225 775 111                               Tel.: +36 1 457 65 00

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 Novartis Healthcare A/S                             Novartis Pharma Services Inc.
 Tlf.: +45 39 16 84 00                               Tel: +356 2122 2872

 Deutschland                                         Nederland
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 Tel: +49 911 273 0                                  Tel: +31 88 04 52 111

 Eesti                                               Norge
 SIA Novartis Baltics Eesti filiaal                  Novartis Norge AS
 Tel: +372 66 30 810                                 Tlf: +47 23 05 20 00

 Ελλάδα                                              Österreich
 Novartis (Hellas) A.E.B.E.                          Novartis Pharma GmbH
 Τηλ: +30 210 281 17 12                              Tel: +43 1 86 6570

 España                                                          Polska
 Novartis Farmacéutica, S.A.                                     Novartis Poland Sp. z o.o.
 Tel: +34 93 306 42 00                                           Tel.: +48 22 375 4888

 France                                                          Portugal
 Novartis Pharma S.A.S.                                          Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
 Tél: +33 1 55 47 66 00                                          Tel: +351 21 000 8600

 Hrvatska                                                        România
 Novartis Hrvatska d.o.o.                                        Novartis Pharma Services Romania SRL
 Tel. +385 1 6274 220                                            Tel: +40 21 31299 01

 Ireland                                                         Slovenija
 Novartis Ireland Limited                                        Novartis Pharma Services Inc.
 Tel: +353 1 260 12 55                                           Tel: +386 1 300 75 50

 Ísland                                                          Slovenská republika
 Vistor hf.                                                      Novartis Slovakia s.r.o.
 Sími: +354 535 7000                                             Tel: +421 2 5542 5439

 Italia                                                          Suomi/Finland
 Novartis Farma S.p.A.                                           Novartis Finland Oy
 Tel: +39 02 96 54 1                                             Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

 Κύπρος                                                          Sverige
 Novartis Pharma Services Inc.                                   Novartis Sverige AB
 Τηλ: +357 22 690 690                                            Tel: +46 8 732 32 00

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Important : veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) avant utilisation.

Chaque flacon est à usage unique.

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Les recommandations locales pour la manipulation des déchets biologiques doivent être suivies.

Manipulation

• Zolgensma doit être manipulé de façon aseptique en conditions stériles.
• Un équipement de protection individuelle (incluant gants, lunettes de sécurité, blouse et manchons) doit être porté pendant la manipulation ou l’administration de Zolgensma. Le personnel ne doit pas travailler avec Zolgensma en cas de coupure ou d’éraflure de la peau.

• Tous les déversements de Zolgensma doivent être essuyés avec des compresses de gaze absorbantes et la zone du déversement doit être désinfectée en utilisant une solution d’eau de Javel puis des lingettes imprégnées d’alcool. Tout le matériel de nettoyage doit être placé dans un double sac et éliminé conformément aux recommandations locales pour la manipulation des déchets biologiques.
• Tous les éléments ayant pu être en contact avec Zolgensma (par exemple, le flacon, tous les matériels utilisés pour la perfusion, y compris les champs stériles et les aiguilles) doivent être éliminés conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets biologiques.

Exposition accidentelle Une exposition accidentelle à Zolgensma doit être évitée.

En cas de contact avec la peau, la zone affectée doit être nettoyée soigneusement à l’eau et au savon pendant au moins 15 minutes. En cas de contact avec les yeux, la zone affectée doit être rincée abondamment avec de l’eau pendant au moins 15 minutes.

Conservation Les flacons seront transportés congelés (≤ -60 °C). À réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, dans la boîte d’origine. Le traitement par Zolgensma doit être administré dans les 14 jours suivant la réception des flacons. La date de réception doit être notée sur l’emballage extérieur avant que le produit soit placé au réfrigérateur.

Préparation Les flacons doivent être décongelés avant utilisation :

• Boîtes contenant jusqu’à 9 flacons – décongeler pendant environ 12 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou pendant environ 4 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C).
• Boîtes contenant jusqu’à 14 flacons – décongeler pendant environ 16 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou pendant environ 6 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C).

Ne pas utiliser Zolgensma si le produit n’est pas décongelé.

Après avoir été décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé.

Après décongélation, faire tourner doucement le flacon de Zolgensma. NE PAS agiter.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules ou une couleur anormale après la décongélation du produit et avant l’administration.

Après la décongélation, Zolgensma doit être administré le plus tôt possible.

Administration Zolgensma doit être administré aux patients UNE FOIS seulement.

La dose de Zolgensma et le nombre exact de flacons nécessaire pour chaque patient sont calculés en fonction du poids du patient (voir les rubriques 4.2 et 6.5 du RCP).

Pour administrer Zolgensma, prélever le volume total de la dose dans la seringue. Une fois le volume de la dose prélevé dans la seringue, le médicament doit être administré dans les 8 heures. Éliminer l’air pouvant être présent dans la seringue avant l’administration au patient en perfusion intraveineuse par un cathéter veineux. La pose d’un second cathéter (« de secours ») est recommandée en cas d’obstruction du cathéter principal.

Zolgensma doit être administré à l’aide d’un pousse-seringue en perfusion intraveineuse unique lente d’environ 60 minutes. Il ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse. Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide ou en bolus. À la fin de la perfusion, la tubulure doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux recommandations locales pour la manipulation des déchets biologiques.

Une excrétion temporaire de Zolgensma peut se produire, essentiellement par l’intermédiaire des déchets corporels. Les familles des patients et les aidants doivent recevoir les instructions suivantes pour la manipulation correcte des liquides et déchets corporels du patient :

• Une hygiène des mains correcte (port de gants de protection avec ensuite lavage soigneux des mains au savon et à l’eau tiède ou nettoyage avec un produit aseptisant hydro-alcoolique) est nécessaire en cas de contact direct avec les liquides et déchets corporels du patient pendant au moins un mois après le traitement par Zolgensma.
• Les couches jetables doivent être placées dans des doubles sacs en plastique fermés et peuvent être jetées avec les ordures ménagères.