2Composition qualitative et quantitative
Mésilate de phentolamine400 microgrammes
Pour 1,7 ml.
1 ml de solution contient 235 microgrammes de mésilate de phentolamine.
Excipients: Sodium (0,5 mg dans 1,7 ml).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable.
Solution limpide, incolore, isotonique et sans conservateur.
Le pH de la solution se situe entre 3,5 et 4,5.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Suppression de l'anesthésie des tissus mous (lèvres et langue) et des déficits fonctionnels associés, suite à une injection intrabuccale sous-muqueuse d'un anesthésique local contenant une catécholamine vasoconstrictrice telle que l'adrénaline, à la suite d'une intervention dentaire de routine telle que nettoyage, détartrage et limage dentaires, plombage dentaire, pose de couronne.
ORAVERSE est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans pesant au moins 15 kg.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Patients adultes
La dose recommandée d'ORAVERSE est basée sur le nombre de cartouches administrées contenant l'anesthésique local avec vasoconstricteur:
La dose maximale recommandée est de 2 cartouches d'ORAVERSE (800 microgrammes de mésilate de phentolamine).
Patients pédiatriques
Comme pour les patients adultes, la dose recommandée d'ORAVERSE dans la population pédiatrique est basée sur le nombre de cartouches administrées contenant l'anesthésique local avec vasoconstricteur.
La dose maximale à administrer doit être déterminée en fonction de l'âge et du poids du patient comme suit:
L'efficacité d'ORAVERSE chez les enfants âgés de moins de 6 ans n'a pas encore été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Groupes particuliers de patients
Insuffisants hépatiques
ORAVERSE n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. La phentolamine étant principalement métabolisée par le foie, ORAVERSE doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Insuffisants rénaux
Une adaptation de la dose d'ORAVERSE n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, car la phentolamine est principalement métabolisée par le foie, et moins de 10 % est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Patients âgés
Aucune adaptation de la dose d'ORAVERSE n'est nécessaire chez les patients âgés.
Mode d'administration
Voie dentaire.
ORAVERSE doit être administré par injection intrabuccale sous-muqueuse à la suite de l'intervention dentaire, en utilisant la ou les mêmes localisations et techniques (infiltration ou bloc par injection) que celles employées pour l'administration de l'anesthésique local.
La cartouche d'ORAVERSE doit être utilisée avec un système de seringue approprié afin de permettre une aspiration avant et pendant l'injection de la solution. Chaque cartouche contient jusqu'à 0,2 ml d'excédent afin de permettre une aspiration avant administration.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients doivent être avertis de ne pas manger ou boire jusqu'au retour d'une sensibilité buccale normale.
Ne pas administrer ORAVERSE si le produit est coloré ou contient des particules.
L'utilisation d'ORAVERSE n'est pas recommandée chez les patients faisant l'objet d'interventions dentaires complexes à la suite desquelles des douleurs ou une hémorragie sont prévisibles.
Des données limitées sont disponibles sur l'utilisation d'ORAVERSE chez les patients ayant un risque accru de saignement, notamment chez ceux recevant un traitement anticoagulant. ORAVERSE doit être utilisé avec prudence chez ces patients en raison d'un risque accru d'hémorragie au site de l'injection.
Afin de minimiser le risque d'injection intravasculaire, une aspiration doit être effectuée avant l'injection d'ORAVERSE. Si du sang est aspiré, l'aiguille doit être repositionnée de telle façon que l'aspiration ne provoque plus de retour de sang.
Suite à l'administration intraveineuse ou intramusculaire de mésilate de phentolamine à des doses plus élevées que celles recommandées pour la suppression d'une anesthésie des tissus mous, des cas d'infarctus du myocarde, de spasmes vasculaires cérébraux et d'occlusions vasculaires cérébrales, généralement associés à des épisodes d'hypotension marquée, ont été rapportés.
Etant donné qu'une hypotension, une tachycardie et des troubles du rythme cardiaque peuvent survenir à la suite de l'administration de la phentolamine et d'autres alpha-bloquants, les praticiens doivent être attentifs à la survenue de signes et symptômes de ces événements. ORAVERSE n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'une affection cardiovasculaire sévère ou non contrôlée.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'existe aucune interaction médicamenteuse clinique connue avec ORAVERSE.
Lors de l'administration d'ORAVERSE par injection intra-orale sous-muqueuse 30 minutes après l'injection d'un anesthésique local contenant 2 % de chlorhydrate de lidocaïne avec 1/100 000 d'adrénaline, la concentration plasmatique de la lidocaïne a augmenté immédiatement après l'injection intra-orale d'ORAVERSE. Les valeurs de la SSC et de la Cmax de la lidocaïne n'ont pas été significativement modifiées par l'administration d'ORAVERSE. L'administration d'ORAVERSE n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l'adrénaline.
4.6Grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du mésilate de phentolamine chez la femme enceinte. Bien que cette substance active n'ait pas fait preuve d'un potentiel tératogène, les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes concernant la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
ORAVERSE n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'y a pas de données relatives à l'excrétion de la phentolamine dans le lait maternel. L'excrétion de la phentolamine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. La décision d'interrompre temporairement l'allaitement au profit d'un traitement avec ORAVERSE doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par ORAVERSE pour la femme.
Fertilité
L'effet d'ORAVERSE sur la fécondité humaine est inconnu.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ORAVERSE ont été des douleurs post-procédurales et des douleurs au site d'injection, chez respectivement 6,0 % et 5,3 % des patients. Ces effets indésirables ont été majoritairement d'intensité modérée et ont disparu en 24 heures.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables observés chez 418 patients inclus dans des essais cliniques, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont mentionnés par la fréquence selon les conventions suivantes: fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).
Les quelques cas de paresthésies ont été transitoires et d'intensité modérée et ont disparu au cours des 48 heures de la période d'observation.
Population pédiatrique
Chez 154 patients âgés de 3 à 17 ans, les effets indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ont été des cas de tachycardie, de bradycardie, d'augmentation de la pression artérielle et de douleurs buccales.
4.9Surdosage
Un surdosage en mésilate de phentolamine administré par voie parentérale se caractérise principalement par des troubles cardiovasculaires tels qu'une hypotension artérielle, une tachycardie réflexe, une excitation cardiaque, une arythmie, une augmentation de la capacité veineuse systémique et, éventuellement, un état de choc. Ces effets peuvent s'accompagner de céphalées, d'hyperexcitabilité et de troubles de la vision, de sudation, d'une augmentation de la motilité gastrique, de vomissements et diarrhée, d'hypoglycémie.
Il n'existe aucun antidote spécifique; le traitement se compose d'une surveillance et de soins appropriés. Une diminution importante de la pression artérielle ou tout autre signe d'état de choc doit être traité énergiquement et rapidement.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: dérivés de l'imidazoline, Code ATC: V03AB36.
Mécanisme d'action
La phentolamine est un antagoniste compétitif et non sélectif des récepteurs α1 et α2-adrénergiques dont la durée d'action est relativement courte. Appliquée sur un muscle lisse vasculaire, elle induit un blocage α-adrénergique qui entraîne une vasodilatation.
Le mécanisme par lequel ORAVERSE accélère la disparition de l'anesthésie des tissus mous et les déficits fonctionnels associés n'est cependant pas totalement élucidé. Chez l'animal (chien), ORAVERSE augmente le flux sanguin local dans les tissus sous-muqueux après administration d'une injection intrabuccale de lidocaïne à 2 % avec 1/100 000 d'adrénaline. La phentolamine n'est pas un antidote des anesthésiques locaux.
Efficacité et innocuité cliniques
L'innocuité et l'efficacité d'ORAVERSE ont été évaluées lors d'études multicentriques en double aveugle, randomisées et contrôlées chez des patients sujets à des interventions dentaires restauratrices ou parodontales. Dans ces études, 484 patients ont été répartis par randomisation dans des groupes recevant avant la procédure dentaire, des combinaisons différentes d'anesthésique local/vasoconstricteur avec un ratio de 6:1:1:1 (lidocaïne/adrénaline 1:100 000 (66 %), articaïne/adrénaline 1:100 000 (11 %), prilocaïne/ adrénaline 1:200 000 (11%), et mépivacaïne/lévonordefrine 1:20 000 (11 %)).
Le critère principal était le temps écoulé jusqu'au retour à une sensibilité labiale normale, mesuré par les réponses des patients lors d'une palpation des lèvres. Le groupe témoin se composait de patients recevant une injection factice.
ORAVERSE a réduit de 85 minutes (55 %) le temps médian de retour à une sensibilité normale de la lèvre inférieure comparativement au groupe témoin (p < 0,0001). Le temps médian de retour à une sensibilité normale de la lèvre supérieure a été réduit de 83 minutes (62 %) comparativement au groupe témoin (p < 0,0001).
Dans l'heure suivant l'administration d'ORAVERSE, 41 % des patients traités par ce produit ont rapporté une sensibilité normale de la lèvre inférieure, contre 7 % dans le groupe témoin, et 59 % une sensibilité normale de la lèvre supérieure, contre 12 % dans le groupe témoin. Le temps nécessaire au retour à une fonction buccale normale (élocution, sourire, aptitude à boire et absence d'écoulement involontaire de salive) et à une perception normale a été significativement plus court (p < 0,0001) dans le groupe ORAVERSE que dans le groupe témoin.
Le bénéfice potentiel d'ORAVERSE sur la réduction des lésions auto-infligées (ou lésion par auto-morsure) n'a pas été étudié durant les études cliniques.
Avant l'administration d'ORAVERSE, la majorité des patients inclus dans les études cliniques ont été traités avec un anesthésique local et un vasoconstricteur (par exemple l'adrénaline) à une concentration de 1:100 000.
Des données limitées supportant l'efficacité d'ORAVERSE, lorsque sont administrés un anesthésique local et un vasoconstricteur (par exemple l'adrénaline) à une concentration inférieure à 1:100 000, ont été soumises.
Population pédiatrique
Des patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans ont reçu ORAVERSE lors d'études cliniques. L'innocuité d'ORAVERSE, mais pas son efficacité, a été évaluée chez des patients âgés de 3 à 5 ans. Chez les patients de 6 à 11 ans, le temps médian de retour à une sensibilité normale des lèvres a été réduit de 75 minutes (56 %) par rapport au groupe témoin (p < 0,0001). Dans l'heure suivant l'administration d'ORAVERSE, 44 (61 %) patients traités par ce produit ont rapporté une sensibilité labiale normale, contre seulement 9 patients (21 %) du groupe témoin.
Patients âgés
Parmi les patients inclus dans les études cliniques d'ORAVERSE, 55 patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 21 patients étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence de l'innocuité ou l'efficacité n'a globalement été observée entre ces patients et des patients plus jeunes.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Après l'administration d'ORAVERSE, la biodisponibilité de la phentolamine est de 100 % au site d'injection intrabuccale sous-muqueuse, et sa concentration atteint sa valeur maximale 10 à 20 minutes après l'injection. L'exposition systémique à la phentolamine augmente de façon linéaire après l'injection intrabuccale sous-muqueuse d'ORAVERSE 800 microgrammes comparativement à une injection intrabuccale sous-muqueuse de 400 microgrammes. La demi-vie terminale d'élimination de la phentolamine dans le sang est d'environ deux à trois heures.
Population pédiatrique
Après l'administration d'ORAVERSE, la Cmax de la phentolamine est plus élevée chez des enfants pesant de 15 à 30 kg que chez ceux pesant plus de 30 kg. La SSC de la phentolamine est cependant similaire entre les deux groupes. Il est recommandé de limiter à une demi-cartouche (200 microgrammes) la dose maximale d'ORAVERSE chez les enfants pesant de 15 à 30 kg (voir rubrique 4.2).
Les paramètres pharmacocinétiques d'ORAVERSE après injection intrabuccale sous-muqueuse sont similaires chez les adultes et les enfants pesant plus de 30 kg.
ORAVERSE n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 15 kg. Les paramètres pharmacocinétiques d'ORAVERSE après administration de plus d'une cartouche (400 microgrammes) n'ont pas été étudiés chez l'enfant.
5.3Données de sécurité préclinique
Selon les données expérimentales disponibles, la phentolamine n'a fait preuve d'aucun potentiel mutagène ou tératogène. Le potentiel cancérigène d'ORAVERSE n'a pas été étudié.
A des doses allant jusqu'à 150 mg/kg (143 fois l'exposition thérapeutique humaine à la Cmax), le mésilate de phentolamine n'a exercé aucun effet indésirable sur la fécondité chez le rat.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Mannitol (E 421).
Edétate disodique.
Acétate de sodium trihydraté (E 262i).
Acide acétique (E 260) (pour ajustement du pH).
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
Eau pour préparations injectables.
6.2Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
1,7 ml de solution dans une cartouche en verre (verre blanc de type 1) avec un piston standard (caoutchouc bromobutyle) et un capuchon bleu à collerette (aluminium) avec un bouchon (caoutchouc bromobutyle).
Conditionnement de 10 ou 50 cartouches.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
SEPTODONT HOLDING
58 RUE DU PONT DE CRETEIL
94100 SAINT MAUR DES FOSSES
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
- 219 583-5 ou 34009 219 583 5 5: 1,7 ml en cartouche (verre type I). Boîte de 10.
- 219 584-1 ou 34009 219 584 1 6: 1,7 ml en cartouche (verre type I). Boîte de 50.
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
[à compléter par le titulaire]
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.