2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon contient du bésylate de rémimazolam équivalant à 20 mg de rémimazolam. Après reconstitution, chaque ml contient 2,5 mg de rémimazolam.
Excipient à effet notoire
Chaque flacon contient 79,13 mg de dextran 40 pour injection.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour solution injectable.
Poudre de couleur blanche à blanc cassé.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Le rémimazolam est indiqué chez l’adulte pour la sédation procédurale .
4.2Posologie et mode d'administration
Le rémimazolam ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans la sédation. Le patient doit être surveillé tout au long de l’intervention par un autre professionnel de la santé qui n’est pas impliqué dans le déroulement de l’intervention et dont la seule tâche consiste à surveiller le patient. Ce personnel doit être formé à la détection et à la prise en charge de l’obstruction des voies respiratoires, de l’hypoventilation et de l’apnée, y compris le maintien de la perméabilité des voies respiratoires, la ventilation de soutien et la réanimation cardiovasculaire. Les fonctions respiratoire et cardiaque du patient doivent être surveillées en permanence. Des médicaments de réanimation et des équipements adaptés à l’âge et à la taille pour rétablir la perméabilité des voies respiratoires et la ventilation par sac/valve/masque doivent être immédiatement disponibles. Un antagoniste de la sédation induite par les benzodiazépines (flumazénil) doit être immédiatement disponible à l’utilisation.
Posologie
La posologie de rémimazolam doit être ajustée individuellement par titration jusqu’à obtention d’une dose efficace permettant d’assurer le niveau de sédation souhaité et de minimiser les effets indésirables (voir tableau 1). Des doses supplémentaires peuvent être administrées si nécessaire pour induire ou maintenir le niveau de sédation souhaité. Il convient de compter au moins 2 minutes avant l’administration de toute dose supplémentaire afin d’évaluer pleinement l’effet sédatif. Si l’administration de 5 doses de rémimazolam en 15 minutes n’induit pas le niveau de sédation souhaité, il convient d’envisager un sédatif supplémentaire ou d’en utiliser un autre. Le rémimazolam est associé à une sédation de début rapide et de courte durée. Lors des essais cliniques, le pic de sédation
est survenu 3-3,5 minutes après le bolus initial et les patients ont retrouvé un état d’éveil complet 12-14 minutes après la dernière dose de rémimazolam.
L’utilisation des médicaments opioïdes administrés en association au rémimazolam augmentent son effet sédatif et diminuent la réponse ventilatoire à la stimulation du CO2 (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Tableau 1: Recommandations posologiques chez l’adulte*
Adultes âgés de moins de 65 ans Personnes âgées de 65 ans ou plus et/ou avec un score ASA#de III ou IV et/ou un poids corporel inférieur à 50 kg
Sédation Induction Induction
avec un Administrer l’opioïde* Administrer l’opioïde*
opioïde** Attendre 1 à 2 minutes Attendre 1 à 2 minutes
Dose initiale: Dose initiale:
Injection: 5 mg (2 ml) sur 1 minute Injection: 2,5 à 5 mg (1 à 2 ml) sur
Attendre 2 minutes 1 minute
Attendre 2 minutes
Maintien / titration Maintien / titration
Injection: 2,5 mg (1 ml) sur 15 secondes Injection: 1,25 à 2,5 mg (0,5 à 1 ml) sur 15 secondes La dose totale maximale administrée dans les essais cliniques était de 33 mg. La dose totale maximale administrée dans les essais cliniques était de 17,5 mg.
Sédation Induction Induction sans
opioïde Injection: 7 mg (2,8 ml) sur 1 minute Injection: 2,5 à 5 mg (1 à 2 ml) sur
Attendre 2 minutes 1 minute
Attendre 2 minutes
Maintien / titration Maintien / titration
Injection: 2,5 mg (1 ml) sur 15 secondes Injection: 1,25 à 2,5 mg (0,5 à 1 ml) sur 15 secondes
La dose totale maximale administrée
dans les essais cliniques était de 33 mg. La dose totale maximale administrée dans les essais cliniques était de 17,5 mg. * Pour l’administration aux patients prenant simultanément des opioïdes, des dépresseurs du SNC, de l’alcool ou des benzodiazépines, voir la rubrique 4.4. ** par exemple 50 microgrammes de fentanyl ou une dose réduite adaptée pour les patients âgés ou affaiblis. Pour les doses de fentanyl administrées dans les essais cliniques, voir la rubrique 5.1. # American Society of Anesthesiologists
Populations particulières
Personnes âgées, patients avec un statut physique évalué selon la classification de la Société américaine des anesthésistes (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS) de III ou IV et patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg Les patients âgés et les patients présentant un score ASA de III ou IV peuvent être plus sensibles aux effets des sédatifs. Avant l’administration de rémimazolam, une évaluation minutieuse de l’état général des patients âgés de 65 ans ou plus et/ou présentant un score ASA de III ou IV, en particulier ceux de faible poids corporel (<50 kg), est par conséquent particulièrement pertinente lorsqu’il s’agit de décider d’ajustements posologiques individualisés pour ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire, quel que soit le degré d’insuffisance rénale (y compris chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire [DFG] est inférieur à 15 ml/min).
Insuffisance hépatique L’enzyme de métabolisation (carboxylestérase-1 [CES-1]) du rémimazolam est principalement située dans le foie et la clairance du rémimazolam est proportionnellement affectée en fonction du stade d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (scores de Child-Pugh 5 et 6) ou modérée (scores de Child-Pugh 7 à 9). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores de Child-Pugh de 10 à 15; données obtenues auprès de 3 sujets seulement lors des essais cliniques), les effets cliniques peuvent être plus marqués et durer plus longtemps que chez les sujets sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, mais une attention particulière est recommandée lors de l’administration des doses de titration et le rémimazolam doit être augmenté de façon très progressive jusqu’à obtenir un effet chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du rémimazolam chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Le rémimazolam est administré par voie intraveineuse. Le rémimazolam doit être reconstitué avant utilisation avec une solution injectable de chlorure de sodium (0,9 %).
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration et pour l’administration avec d’autres liquides, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d’autres benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Myasthénie grave non équilibrée.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions indésirables cardiorespiratoires
Des effets indésirables cardiorespiratoires ont été signalées lors de l’utilisation du rémimazolam, notamment une dépression respiratoire, une bradycardie et de l’hypotension. L’administration de rémimazolam peut être associée à une augmentation transitoire du rythme cardiaque (10 à 20 battements par minute), commençant dès 30 secondes après le début de l’administration de la dose (correspondant à la concentration maximale de rémimazolam) et se résolvant environ 30 minutes après la fin de l’administration. Cette augmentation de la fréquence cardiaque coïncide avec une diminution de la tension artérielle et elle peut modifier la correction de l’intervalle QT pour la fréquence cardiaque, se traduisant par un léger allongement de l’intervalle QTcF dans les premières minutes suivant l’administration. Une attention particulière est requise pour les patients âgés (≥ 65 ans), pour les patients présentant une insuffisance respiratoire et/ou cardiaque ou pour les patients dont l’état général est dégradé (voir rubrique 4.2).
Prise concomitante d’opioïdes
L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Chez les patients utilisant des opioïdes à long terme, la prudence est recommandée; une atténuation de ces effets ne doit pas être présumée (voir rubrique 4.5).
Prise concomitante d’alcool / Dépresseurs du SNC
L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Il convient d’éviter de consommer de l’alcool pendant les 24 heures précédant l’administration de rémimazolam. Une telle utilisation concomitante est susceptible d’accroître les effets cliniques du rémimazolam, pouvant comporter une sédation sévère ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).
Utilisation chronique de dépresseurs du SNC
Les patients recevant un traitement chronique par benzodiazépines (indiqué par exemple en cas d’insomnie ou de troubles anxieux) peuvent développer une tolérance aux effets sédatifs du rémimazolam. Par conséquent, une dose cumulée de rémimazolam plus élevée peut être nécessaire pour obtenir le niveau de sédation souhaité. Il est recommandé de suivre le schéma de titration de la rubrique 4.2 et d’augmenter la dose en fonction de la réponse du patient à la sédation, jusqu’à ce que la profondeur de sédation souhaitée soit atteinte (voir rubrique 4.5).
Surveillance
Le rémimazolam ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés en matière de sédation et qui ne participent pas au déroulement de l’intervention, dans un cadre entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires. Le personnel chargé de son administration doit être formé de manière adéquate à la reconnaissance et à la prise en charge des réactions indésirables attendues, y compris la réanimation respiratoire et cardiaque (voir rubrique 4.2). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant et après l’intervention pour vérifier les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Le médecin doit également connaître le temps qui a été nécessaire aux patients dans les essais cliniques pour se rétablir des effets du rémimazolam et de l’opioïde concomitant (voir rubrique 5.1), tout en étant conscient du fait que ce délai peut varier d’un patient à l’autre. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi étroit jusqu’à ce que le professionnel de santé les juge suffisamment rétablis.
Amnésie
Le rémimazolam peut entraîner une amnésie antérograde. Une amnésie, si elle est prolongée, peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, dont la sortie est prévue à la suite d’une intervention. Après avoir reçu du rémimazolam, les patients doivent être évalués et autorisés à quitter l’hôpital ou le cabinet de consultation par leur médecin, uniquement avec les conseils et le soutien appropriés.
Insuffisance hépatique
Les effets cliniques peuvent être plus prononcés et plus longs chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison d’une clairance réduite (voir rubrique 5.2). Une attention particulière doit être accordée lors de l’administration des doses de titration (voir rubrique 4.2). Ces patients peuvent être plus sensibles à une dépression respiratoire (voir rubrique 4.8).
Myasthénie grave
Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration de rémimazolam à un patient atteint de myasthénie grave (voir rubrique 4.3).
Usage abusif et dépendance physique
Le rémimazolam présente un potentiel d’abus et de dépendance. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription ou de l’administration de rémimazolam en cas de présence d’un risque accru de mésusage ou d’abus.
Excipients
Dextran Ce médicament contient 79,13 mg de dextran 40 pour injection dans chaque flacon. Les dextrans peuvent provoquer des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes chez certains patients.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
Le rémimazolam est métabolisé par la carboxylestérase [CES] de type 1A. Aucune étude d’interaction médicamenteuse in vivo n’a été menée. Les données in vitro sont résumées dans la rubrique 5.2.
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
Augmentation de la sédation associée aux dépresseurs du SNC et aux opioïdes L’administration concomitante de rémimazolam avec des opioïdes et des dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, est susceptible d’entraîner une sédation et une dépression cardiorespiratoire accrues. Les substances concernées comprennent notamment les opioïdes (utilisés en tant qu’analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines (utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques), les barbituriques, le propofol, la kétamine, l’étomidate; les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 non récents et les médicaments antihypertenseurs d’action centrale.
L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde et une dépression respiratoire. Les patients doivent être surveillés pour vérifier l’absence de dépression respiratoire et la profondeur de la sédation (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La consommation d’alcool doit être évitée pendant les 24 heures qui précèdent l’administration de rémimazolam car elle peut sensiblement renforcer l’effet sédatif du rémimazolam (voir rubrique 4.4).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou des données limitées (moins de 300 grossesses) concernant l’utilisation du rémimazolam chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs directs ou indirects en matière de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Byfavo pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le rémimazolam et son principal métabolite (CNS7054) sont excrétés dans le lait maternel humain. Chez les animaux, les données toxicologiques disponibles ont mis en évidence l’excrétion de rémimazolam et de CNS7054 dans le lait (pour obtenir des détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu; par conséquent, l’administration de rémimazolam aux femmes allaitantes doit être évitée. Si l’administration de rémimazolam est nécessaire, il est conseillé d’interrompre l’allaitement pendant les 24 heures qui suivent l’administration.
Fertilité
Il n’y pas de données humaines disponibles concernant les effets du rémimazolam sur la fertilité. Les études menées sur des animaux n’ont montré aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité associés au traitement par le rémimazolam (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le rémimazolam a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Avant de recevoir du rémimazolam, le patient doit être averti qu’il ne doit pas conduire de véhicule ni utiliser de machine avant d’être complétement rétabli. La décision visant à autoriser le patient à rentrer chez lui ou à reprendre ses activités normales doit être prise par un médecin, sur la base des données issues des essais cliniques pivot (voir rubrique 5.1). Il est recommandé de fournir au patient les conseils et l’aide nécessaires lorsqu’il regagne son domicile après sa sortie (voir rubrique 4.4).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant du rémimazolam par voie intraveineuse sont l’hypotension (37,2 %), la dépression respiratoire (13,1 %) et la bradycardie (6,8 %). Des précautions de sécurité doivent être prises pour prendre en charge la survenue de ces effets indésirables dans la pratique clinique (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables associés au rémimazolam administré par voie intraveineuse observés lors d’essais cliniques contrôlés dans le cadre d’une sédation procédurale et pendant le suivi post-AMM sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous conformément à la classification des systèmes d’organes et à la fréquence du dictionnaire MedDRA. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables
Affection du système immunitaire
Fréquence indéterminée Réaction anaphylactique Troubles du système nerveux
Fréquent Céphalées
Fréquent Sensation vertigineuse
Peu fréquent Somnolence
Troubles cardiaques
Fréquent Bradycardie1* Affections vasculaires
Très fréquent Hypotension2* Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent Dépression respiratoire 3*
Peu fréquent Hoquet
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent Nausées
Fréquent Vomissements
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration Frissons
Peu fréquent Sensation de froid
Peu fréquent 1 La bradycardie comprend les événements identifiés suivants: bradycardie, bradycardie sinusale etfréquence cardiaque diminuée. 2 L’hypotension comprend les événements identifiés suivants: hypotension, hypotension diastolique, pression artérielle
diminuée, pression artérielle systolique diminuée et pression artérielle diastolique diminuée.
3 La dépression respiratoire comprend les événements identifiés suivants: hypoxie, fréquence respiratoire diminuée, acidose
respiratoire, bradypnée, dyspnée, saturation en oxygène diminuée, bruits respiratoires anormaux, hypopnée, dépression respiratoire et détresse respiratoire. * Voir «Description d’effets indésirables sélectionnés»
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les effets indésirables signalés que sont l’hypotension, la dépression respiratoire et la bradycardie représentent des concepts médicaux qui englobent un groupe d’événements (voir les notes de bas de page 1 à 3 figurant sous le tableau 2); l’incidence de ceux signalés chez au moins 1 % des patients ayant reçu du rémimazolam est présentée dans le tableau 3 ci-dessous par niveau de gravité:
Tableau 3: Effets indésirables sélectionnés
Effets indésirables Léger Modéré Sévère Terme de l’événement signalé Bradycardie
Bradycardie 6,0 % 0,1 % 0,4 % Hypotension
Hypotension 30,1 % 1,1 % 0,1 %
Hypotension diastolique 8,7 % 0 0
Dépression respiratoire
Hypoxie 8,0 % 0,9 % 0,3 %
Fréquence respiratoire 1,5 % 0,4 % 0
diminuée
Autres populations particulières
Personnes âgées et/ou patients présentant un score ASA de III-IV Dans les essais contrôlés portant sur la sédation lors de procédures à visée diagnostique , les patients âgés de 65 ans ou plus présentaient une fréquence plus élevée d’événements regroupés sous les termes d’hypotension (47,0 % contre 33,3 %) et de dépression respiratoire (22,8 % contre 9,0 %) que les patients âgés de moins de 65 ans. Les patients ayant un score ASA de III ou IV ont également présenté des fréquences plus élevées d’hypotension (43,6 % contre 35,6 %) et de dépression respiratoire (17,6 % contre 11,8 %) que les patients présentant un score ASA de I ou II. L’âge plus avancé et un score ASA plus élevé n’étaient pas associés à une fréquence plus élevée de bradycardie. Voir également les rubriques 4.2 et 4.4.
Patients présentant une insuffisance hépatique Une dépression respiratoire (hypoxie/saturation en oxygène diminuée) a été signalée chez 2 des 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et chez un des 3 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, inclus dans un essai spécifique évaluant les effets du rémimazolam sur l’insuffisance hépatique. Voir également rubrique 4.2.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté par le biais du système national de déclaration figurant à l’annexe V.
4.9Surdosage
Symptômes
Les symptômes attendus d’un surdosage de rémimazolam consistent en une augmentation de ses effets pharmacologiques, pouvant se présenter sous la forme d’un ou plusieurs des signes et symptômes
suivants: sensations vertigineuses, confusion, endormissement, vision trouble ou nystagmus, agitation, faiblesse, hypotension, bradycardie, dépression respiratoire et coma.
Prise en charge du surdosage
Les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des mesures de soutien doivent être mises en place en fonction de l’état clinique du patient, notamment en sécurisant les voies respiratoires, en assurant une ventilation adéquate et en établissant un accès intraveineux adéquat. Les patients peuvent avoir besoin, en particulier, d’un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou des effets sur le système nerveux central. Le flumazénil, un antagoniste spécifique des récepteurs des benzodiazépines, est indiqué pour la réversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines et peut être utilisé dans les situations où un surdosage de rémimazolam est connu ou suspecté. Le flumazénil est destiné à être utilisé en complément de la prise en charge adéquate du surdosage de benzodiazépine, pas en remplacement de celle-ci. Le flumazénil neutralisera uniquement les effets induits par les benzodiazépines; il ne permettra pas de neutraliser les effets d’autres médicaments concomitants, par exemple ceux des opioïdes. Les patients traités par le flumazénil doivent faire l’objet d’un suivi pendant une période suffisamment longue après le traitement afin de déceler l’éventuelle réapparition d’une sédation, d’une dépression respiratoire et d’autres effets résiduels des benzodiazépines. Cependant, la demi-vie d’élimination du flumazénil étant approximativement identique à celle du rémimazolam, le risque de resédation après l’administration de flumazénil est faible.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Psycholeptiques, hypnotiques et sédatifs, code ATC: N05CD14.
Mécanisme d’action
Le rémimazolam est un sédatif de type benzodiazépine à action ultra-courte. Les effets du rémimazolam sur le SNC dépendent de la dose administrée par voie intraveineuse et de la présence ou non d’autres médicaments. Le rémimazolam se lie aux sites benzodiazépine des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique de type A [GABAA] avec une affinité élevée, tandis que son métabolite, l’acide carboxylique (CNS7054), présente une affinité environ 300 fois plus faible pour ces récepteurs. Le rémimazolam ne présente pas de sélectivité claire aux sous-types de récepteur GABA A.
Effets pharmacodynamiques
L’effet pharmacodynamique primaire du rémimazolam est la sédation. Une sédation a été observée dès l’administration de doses de 0,05 à 0,075 mg/kg en bolus unique chez de jeunes adultes sains, avec un début de sédation commençant une à 2 minutes après l’administration. L’induction d’une sédation légère à modérée est associée à des taux plasmatiques d’environ 0,2 µg/ml. Une perte de conscience est observée à des doses de 0,1 mg/kg (personnes âgées) ou 0,2 mg/kg (jeunes adultes sains) et associée à des concentrations plasmatiques d’environ 0,65 µg/ml. La profondeur, la durée et la récupération après sédation sont dose-dépendantes. L’état d’éveil complet pour 0,075 mg/kg de rémimazolam était observé après 10 minutes.
Le rémimazolam peut entraîner une amnésie antérograde après l’administration, qui empêche les patients de se souvenir des événements survenus pendant l’intervention. Les données du questionnaire Brice concernant 743 patients traités par rémimazolam, évalués 10 minutes après que le patient soit totalement éveillé et un jour après l’intervention, montrent que 76 % des patients n’avaient aucun souvenir de l’intervention.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité du rémimazolam a été basée sur les données de deux études pivot CNS7056-006 et CNS7056-008 chez des patients adultes (âgés de 18 à 95 ans) présentant un score ASA de I à III et qui devaient subir, respectivement, une coloscopie ou une bronchoscopie. La base de données relative à la sécurité du rémimazolam comprenait en outre un essai spécifique de sécurité et d’efficacité mené auprès de patients présentant un score ASA de III/IV, CNS7056-015.
Les essais CNS7056-006 et CNS7056-008 sont deux essais cliniques randomisés de phase 3, réalisés en double aveugle, contrôlés versus placebo et comparateur actif, menés chez des patients adultes subissant respectivement une coloscopie et une bronchoscopie. Tous les patients ont reçu du fentanyl pour l’analgésie avant et pendant l’intervention (50 ou 75 µg ou une dose réduite pour les patients âgés/affaiblis et des doses supplémentaires de 25 µg à au moins 5 minutes d’intervalle, selon les besoins, mais ne dépassant pas 200 µg). Les patients ont été randomisés pour recevoir du rémimazolam, du midazolam dosé selon la posologie locale approuvée aux États-Unis, ou un placebo avec une dose de midazolam d’urgence à la discrétion de l’investigateur. Les groupes sous rémimazolam et placebo étaient en double aveugle, tandis que le bras midazolam était en ouvert, en raison des différences de schéma posologique pour le midazolam. Après un prétraitement par fentanyl destiné à garantir une analgésie, les patients ont reçu une dose initiale de 5,0 mg (2 ml) de rémimazolam ou un placebo correspondant sur une minute ou 1,75 mg de midazolam sur 2 minutes (ou 1,0 mg de midazolam pour les patients âgés de 60 ans ou plus, affaiblis ou atteints de maladies chroniques). Pour les bras rémimazolam et placebo, des doses supplémentaires de 2,5 mg (1 ml) à au moins 2 minutes d’intervalle ont été autorisées jusqu’à obtention d’une sédation adéquate, et si nécessaire pour la maintenir. Pour le midazolam, des doses supplémentaires de 1,0 mg sur 2 minutes avec un intervalle de 2 minutes entre les doses (ou 0,5 mg pour les patients âgés de plus de 60 ans, affaiblis ou souffrant d’une maladie chronique) ont été autorisées pour obtenir et maintenir une sédation adéquate.
Le nombre de doses complémentaires et les doses totales de rémimazolam, de midazolam d’urgence et de fentanyl administrées sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Nombre de doses complémentaires et doses totales de rémimazolam, de midazolam d’urgence et de fentanyl dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse (Ensemble de sécurité)
CNS7056-006 CNS7056-008
Paramètre Rémimazolam Midazolam Placebo Rémimazolam Midazolam Placebo
(moyenne ± écart- (N=296) (N=102) (midazolam (N=303) (N=69) (midazolam
type) d’urgence) d’urgence)
(N=60) (N=59)
Nombre de doses 2,2 ± 1,6 3,0 ± 1,1 5,1 ± 0,5 2,6 ± 2,0 2,8 ± 1,6 4,1 ± 0,8
complémentaires du médicament à l’étude
Doses totales du 10,5 ± 4,0 3,9 ± 1,4 0 11,5 ± 5,1 3,2 ± 1,5 0 médicament à l’étude [mg]
Doses totales de 0,3 ± 2,1 3,2 ± 4,0 6,8 ± 4,2 1,3 ± 3,5 2,6 ± 3,0 5,9 ± 3,7 midazolam d’urgence [mg]
Doses totales de 88,9 106,9 121,3 81,9 107,0 119,9 fentanyl [µg]
± 21,7 ± 32,7 ± 34,4 ± 54,3 ± 60,6 ± 80 L’ensemble de sécurité comprend tous les patients randomisés qui reçoivent une quantité quelconque du médicament à l’étude.
Le critère principal, à savoir le succès de l’intervention, a été défini comme la satisfaction de tous les critères suivants:
- Achèvement de la procédure de coloscopie/bronchoscopie, ET
- Aucun besoin de sédatif d’urgence, ET
- Pas besoin de plus de 5 doses du médicament étudié dans une période de 15 minutes (pour le midazolam: pas besoin de plus de 3 doses dans une période de 12 minutes).
Des taux de réussite statistiquement nettement plus élevés ont été observés pour la différence entre le rémimazolam et le placebo (p<0,0001; tableau 5 et tableau 6). Les comparaisons entre le rémimazolam et le midazolam sont descriptives et aucun test statistique n’a été effectué. Dans l’essai clinique spécifique de sécurité et d’efficacité mené chez des patients présentant un score ASA de III/IV, CNS7056-015, des résultats similaires ont été observés, le taux de réussite de l’intervention étant de 27/32 (84,4 %) pour le rémimazolam, et de 0 % pour le placebo.
Tableau 5: Taux de réussite de l’intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d’intervention inférieure à 30 minutes (ensemble en intention de traiter)
Essai CNS7056-006 CNS7056-008
Placebo Placebo
(midazolam (midazolam
Bras de traitement Rémimazolam Midazolam d’urgence) Rémimazolam Midazolam d’urgence)
(N=297) (N=100) (N=58) (N=280) (N=69) (N=58)
Intervention réussie [N (%)] 26 (26,0 %) 232 (82,9 %) 22 2 (3,5 %)
272 (91,6 %) 1 (1,7 %)
(31,9 %)
Échec de l’intervention [N 25 (8,4 %) 74 (74,0 %) 57 (98,3 %) 48 (17,1 %) 47 56 (96,6 %)
(%)] 9 63 55 38 (68,1 %) 53
Médicaments sédatifs 37
d’urgence pris [N]
Excès de doses 17 55 42 10 10
administrées dans les 10
délais [N]
7 2 1 9 3
Intervention non achevée 5
[N] L’ensemble de l’analyse en intention de traiter comprend tous les patients qui ont été randomisés.
Tableau 6: Taux de réussite de l’intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec du rémimazolam administré par voie intraveineuse pendant une durée d’intervention ≥ 30 minutes (ensemble en intention de traiter)
Essai CNS7056-006 CNS7056-008
Placebo Placebo
(midazolam (midazolam
Bras de traitement Rémimazolam Midazolam d’urgence) Rémimazolam Midazolam d’urgence)
(N=1) (N=3) (N=2) (N=30) (N=4) (N=5) Intervention réussie [N (%)] 0 0 0 18 (60,0 %) 2 (50,0 %) 1 (20,0 %) Échec de l’intervention [N 1 (100 %) 3 (100,0 %) 2 (100 %) 12 (40,0 %) 2 (50,0 %) 4 (80,0 %) (%)] 1 3 2 11 2 4
Médicaments sédatifs d’urgence pris [N]
Excès de doses 1 1 2 4 0 0 administrées dans les délais [N]
Intervention non achevée 0 0 0 0 0 0 [N] L’ensemble de l’analyse en intention de traiter comprend tous les patients qui ont été randomisés.
Le profil de délai d’action et de récupération du rémimazolam a été caractérisé par des critères d’évaluation secondaires de temps jusqu’à événement, évalués dans les deux essais de phase 3 CNS7056-006 et CNS7056-008. Le temps nécessaire pour le début de l’intervention était plus court
(p<0,01) dans le groupe rémimazolam que dans le groupe placebo (midazolam d’urgence) (tableau 7). Le temps de récupération est présenté en fonction de la durée de l’intervention (tableaux 8 et 9).
Tableau 7: Temps jusqu’au début de l’intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse (ensemble en intention de traiter)
Essai CNS7056-006 CNS7056-008
Placebo Placebo
Bras de traitement Rémimazolam Midazolam (midazolam Rémimazolam Midazolam (midazolam
d’urgence) d’urgence)
Nombre de 296 102 60 300 68 60
patients analysés
Médiane (IC de 4,0 19,0 19,5 4,1 15,5 17,0 95 %)
(-, -) (17,0; 20,0) (18,0; 21,0) (4,0; 4,8) (13,8; 16,7) (16,0; 17,5) Min, max 0; 26 3; 32 11; 36 1; 41 3; 53 4; 29
L’ensemble de l’analyse en intention de traiter inclut tous les patients qui ont été randomisés.
Tableau 8: Temps jusqu’à récupération dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d’intervention <30 minutes (ensemble en intention de traiter)
Essai CNS7056-006 CNS7056-008 Placebo Placebo
Bras de traitement Rémimazola Rémimazola (midazola
Midazolam (midazolam Midazolam
m m m
d’urgence) d’urgence) Temps écoulé depuis la dernière dose jusqu’à l’état d’éveil complet 1 (minutes)
Nombre de 284 97 57 268 63 54 patients analysés
Médiane (IC de 13,0 23,0 29,0 10,3 18,0 17,5 95 %)
(13,0; 14,0) (21,0; 26,0) (24,0; 33,0) (9,8; 12,0) (11,0; 20,0) (13,0; 23,0)
Min, max 3; 51 5; 68 9; 81 1; 92 2; 78 5; 119
2 Temps écoulé depuis la dernière dose jusqu’à la sortie (minutes)
Nombre de 294 98 58 260 62 53 patients analysés
Médiane (IC de 51,0 56,5 60,5 62,5 70,0 85,0 95 %)
(49,0; 54,0) (52,0; 61,0) (56,0; 67,0) (60,0; 65,0) (68,0; 87,0) (71,0; 107,0)
Min, max 19; 92 17; 98 33; 122 15; 285 27; 761 40; 178 Temps écoulé depuis la dernière dose jusqu’au retour à la normale 3 (heures)
Nombre de 292 95 54 230 56 46 patients analysés
Médiane (IC de 3,2 5,7 5,3 5,4 7,3 8,8 95 %)
(3,0; 3,5) (4,5; 6,9) (3,3; 7,2) (4,6; 6,2) (5,2; 16,4) (6,7; 17,0)
Min, max 0; 77 1; 34 1; 23 0; 46 1; 35 2; 30
Remarque 1: L’état d’éveil complet s’entend comme étant la première de trois mesures consécutives obtenant une
valeur de 5 au score MOAA/S après le temps d’initiation de la dernière dose du médicament à l’étude ou du médicament d’urgence.
Remarque 2: Le temps écoulé jusqu’à la sortie a été déterminé par un test de marche. Remarque 3: La date et l’heure du «retour à la normale» du point de vue subjectif du patient ont été enregistrées par
contact téléphonique par l’infirmier/ère responsable de l’étude le jour 4 (+3/-1 jours) après l’intervention. L’ensemble de l’analyse en intention de traiter comprend tous les patients qui ont été randomisés.
Tableau 9: Temps jusqu’à récupération dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d’intervention ≥30 minutes (ensemble en intention de traiter)
Essai CNS7056-006 CNS7056-008 Placebo Placebo
Bras de traitement Rémimazola Rémimazola (midazola
Midazolam (midazolam Midazolam
m m m
d’urgence) d’urgence) Temps écoulé depuis la dernière dose jusqu’à l’état d’éveil complet 1 (minutes)
Nombre de 1 3 2 30 4 5 patients analysés
Médiane (IC de 6,0 (s.o.) 27,0 22,5 34,8 26,1 48,0 95 %)
(25,0; (21,0; 24,0) (16,2; 47,4) (16,0; 42,0) (22,0;
28,0) 123,0)
Min, max 6; 6 25; 28 21; 24 4; 114 16; 42 22; 123
Temps écoulé depuis la dernière dose jusqu’à la sortie2 (minutes)
Nombre de 1 3 2 29 4 5 patients analysés
Médiane (IC de 58,0 66,0 60,0 83,0 63,5 95.0 95 %)
(s.o.) (58,0; (52,0; 68,0) (72,0; 103,0) (38,0; 98,0) (73,0;
74,0) 157,0)
Min, max 58; 58 58; 74 52; 68 26; 165 38; 98 73; 157
3 Temps écoulé depuis la dernière dose jusqu’au retour à la normale (heures)
Nombre de 1 3 2 19 4 3 patients analysés
Médiane (IC de 3,3 8,1 5,2 16,7 2,7 9,1 95 %)
(s.o.) (7,0; 14,4) (4,6; 5,8) (4,7; 21,0) (0,9; 5,1) (3,6; 37,0)
Min, max 3; 3 7; 14 5; 6 3; 38 1; 5 4; 37
Remarque 1: L’état d’éveil complet est défini comme étant la première de trois mesures consécutives obtenant une
valeur de 5 au score MOAA/S après le temps d’initiation de la dernière dose du médicament à l’étude ou du médicament d’urgence.
Remarque 2: Le temps écoulé jusqu’à la sortie a été déterminé par un test de marche. Remarque 3: La date et l’heure du «retour à la normale» du point de vue subjectif du patient ont été enregistrées par
contact téléphonique par l’infirmier/ère responsable de l’étude le jour 4 (+3/-1 jours) après l’intervention. L’ensemble de l’analyse en intention de traiter inclut tous les patients qui ont été randomisés. s.o.: sans objet
Sécurité clinique Dans les interventions de moins de 30 minutes, l’incidence des évènements indésirables apparus sous traitement était respectivement de 80,9 %, 90,8 % et 82,3 % dans le groupe rémimazolam, midazolam et placebo. Au cours des interventions de 30 minutes ou plus, l’incidence des événements indésirables apparus sous traitement était de 87,1 % dans le groupe rémimazolam et de 100 % dans les groupes midazolam et placebo.
Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Byfavo pour la sédation dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le rémimazolam est administré par voie intraveineuse.
Distribution
La demi-vie de distribution moyenne (t1/2α) du rémimazolam est de 0,5 à 2 min. Son volume de distribution (Vz) est de 0,9 l/kg. Le rémimazolam et son métabolite principal (CNS7054) se lient modérément (~90 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.
Biotransformation
Le rémimazolam est un ester qui est rapidement converti en un métabolite inactif, l’acide carboxylique (CNS7054), par l’action de l’enzyme CES-1, principalement située dans le foie.
La principale voie du métabolisme du rémimazolam est la conversion en CNS7054, qui est ensuite, dans une moindre mesure, métabolisé par hydroxylation et glucuronidation. La conversion en CNS7054 est médiée par les carboxylestérases hépatiques (essentiellement de type 1A), sans contribution significative des enzymes du cytochrome P450. Les études in vitro ont permis d’établir que le rémimazolam ou le CNS7054 n’inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 et CYP2C8. Il n’y a pas d’induction des principales isoenzymes P450 inductibles 1A2, 2B6 et 3A4 chez l’être humain. Des études in vitro n’ont montré aucune influence cliniquement pertinente des inhibiteurs et substrats de la CES sur le métabolisme du rémimazolam. Le rémimazolam n’était pas un substrat significatif d’un groupe de transporteurs de médicaments à usage humain [OATP1B1, OATP1B3, BCRP et MDR1 (= glycoprotéine P)]. Il en va de même pour CNS7054, testé pour le MRP2-4. En revanche, le CNS7054 s’est avéré être un substrat de MDR1 et de BCRP. Aucune inhibition pertinente des transporteurs de médicaments à usage humain, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP ou MDR1, n’a été observée avec le rémimazolam ou le CNS7054.
Élimination
Le rémimazolam a une demi-vie d’élimination moyenne (t1/2ß) de 7 à 11 minutes. La clairance est élevée (68 ± 12 l/h) et n’est pas liée au poids corporel. Chez les sujets sains, au moins 80 % de la dose de rémimazolam est excrétée dans l’urine sous forme de CNS7054 dans les 24 heures. Seules des traces (<0,1 %) de rémimazolam inchangé sont détectées dans les urines.
Linéarité
Une dose de rémimazolam comparée à la concentration plasmatique maximale de rémimazolam (Cmax) et l’exposition totale (ASC0- ∞) suggéraient une réponse proportionnelle à la dose-chez les volontaires humains dans l’intervalle de doses de 0,01 à 0,5 mg/kg.
Population particulière
Personnes âgées L’âge n’a pas d’effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du rémimazolam administré pour la sédation pour actes à visée diagnostique (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale La pharmacocinétique du rémimazolam n’a pas été altérée chez les patients atteints d’une atteinte rénale de stade léger à terminal ne nécessitant pas de dialyse (y compris les patients avec un DFG 15 ml/min) (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique Une insuffisance grave de la fonction hépatique a entraîné une diminution de la clairance, résultant en une récupération prolongée après sédation (voir rubriques 4.2 et 4.8).
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration unique et répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. La réaction indésirable suivante n’a pas été observée lors des études cliniques, mais a été observée chez des animaux ayant reçu la solution à des concentrations similaires à celle utilisée dans la pratique clinique: Les lésions primaires dues à une irritation mécanique de la paroi du vaisseau pendant la procédure de ponction peuvent être aggravées par des concentrations de rémimazolam supérieures à 1 à 2 mg/ml (perfusion) ou supérieures à 5 mg/ml pendant l’administration du bolus.
Reproduction et développement
Les études de toxicité pour la reproduction réalisées à la dose maximale tolérée n’ont révélé aucune influence sur la fertilité masculine ou féminine et sur les paramètres de la fonction de reproduction. Dans des études d’embryotoxicité menées chez le rat et le lapin, même aux doses les plus élevées, qui présentaient une toxicité maternelle, seuls des effets embryotoxiques marginaux ont été observés (diminution du poids fœtal et légère augmentation de l’incidence des résorptions précoces et totales). Le rémimazolam et son principal métabolite sont excrétés dans le lait maternel des rats et des lapins. Le principal métabolite inactif CNS7054 a été détecté dans le plasma de lapereaux non sevrés. Cependant, on ignore si le rémimazolam est transféré par le lait à la progéniture allaitée.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Dextran 40 pour injection Lactose monohydraté Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
6.2Incompatibilités
Les incompatibilités entre Byfavo et les solutions co-administrées peuvent entraîner une précipitation ou une turbidité qui peut aboutir à l’occlusion du site d’accès vasculaire. Byfavo est incompatible avec la solution de Ringer lactate (aussi connue sous le nom de solution de composé de lactate de sodium ou solution d’Hartmann), la solution de Ringer acétate et la solution de Ringer bicarbonate pour perfusion et d’autres solutions alcalines puisque la solubilité du produit est faible à un pH supérieur ou égal à 4.
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou co-administré dans la même ligne de perfusion avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
Flacons avant ouverture
4 ans
Stabilité en cours d’utilisation, après reconstitution
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 20 °C et 25 °C.
D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture/reconstitution/dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de type 1 doté d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’un joint d’étanchéité (aluminium) muni d’un capuchon amovible bleu en polypropylène.
Présentation: boîte de 10 flacons
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Consignes d’utilisation
Byfavo doit être reconstitué dans en conditions d’asepsie avant administration. Byfavo doit être reconstitué en ajoutant 8,2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle et pratiquement exempte de particules visibles; elle contient 2,5 mg/ml de rémimazolam. La solution doit être éliminée si des particules visibles ou une décoloration sont observées. Byfavo est à usage unique seulement. Une fois ouvert, le contenu du flacon doit normalement être utilisé immédiatement (rubrique 6.3). Pour les instructions d’administration, voir la rubrique 4.2.
Administration avec d’autres liquides
Lorsque Byfavo est reconstitué dans du chlorure de sodium (0,9 %), la compatibilité a été démontrée avec les solutions suivantes: Glucose à 5 % p/v en perfusion intraveineuse, Solution pour perfusion de glucose à 20 % p/v, Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,45 % p/v et de glucose à 5 % p/v, Chlorure de sodium 0,9 % p/v en perfusion intraveineuse, Solution de Ringer (chlorure de sodium 8,6 g/l, chlorure de potassium 0,3 g/l, chlorure de calcium dihydraté 0,33 g/l)
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Allemagne Tél.: +800 4453 4453 Courrier électronique: info@paion.com
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 26 mars 2021 Date du dernier renouvellement :
10Date de mise à jour du texte
MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.