Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie

Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie

Chaque seringue pré-remplie contient 25 mg d’etanercept.

Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie

Chaque seringue pré-remplie contient 50 mg d’etanercept.

Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

Solution injectable.

La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.

Polyarthrite rhumatoïde

Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication).

Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.

Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.

Il a été montré qu’Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Arthrite juvénile idiopathique

Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.

Rhumatisme psoriasique

Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré qu’Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Spondyloarthrite axiale

Spondylarthrite ankylosante (SA) Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Spondyloarthrite axiale non radiographique Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Psoriasis en plaques

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).

Psoriasis en plaques pédiatrique

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra être remise aux patients traités par Enbrel.

Enbrel est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir rubrique 5.1).

Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique La dose recommandée est de 25 mg d’Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.

Psoriasis en plaques La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.

Populations particulières

Insuffisants rénaux et hépatiques Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Personnes âgées Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.

Population pédiatrique La dose d’Enbrel dépend du poids corporel des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).

La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Arthrite juvénile idiopathique La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administrée deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.

Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un poids inférieur à 25 kg.

Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique.

Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus) La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication psoriasis en plaques.

Mode d’administration

Enbrel est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).

Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions d’utilisation". Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des doses oubliées, ou de modification du calendrier d’injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Septicémie ou risque de septicémie.

Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris les infections chroniques ou localisées.

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.

Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est d’environ 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple, une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.

Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique approprié doit être mis en œuvre avant d’initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. La prudence est de mise lors de l’administration d’Enbrel à des patients présentant des antécédents d’infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit être instauré.

Aggravation d’hépatite C

Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.

Traitement concomitant avec l’anakinra

L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’Enbrel et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l’administration d’Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.

Le capuchon de l’aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex (caoutchouc naturel sec) pouvant provoquer des réactions d’hypersensibilité lorsqu’il est manipulé par, ou lorsqu’Enbrel est administré à, des personnes présentant une sensibilité connue ou potentielle au latex.

Immunosuppression

Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n’a pas été mis en évidence de diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de modifications de la numération des populations de cellules effectrices.

Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.

La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés) Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).

Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti- TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant Enbrel (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Cancers cutanés Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement

rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer cutané.

En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique. Cependant, les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par Enbrel. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Formation d'auto-anticorps

Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/aidants doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée, ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par Enbrel doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.

Traitement en association

Au cours d’un essai clinique contrôlé d’une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association d’Enbrel et du méthotrexate n’a pas révélé de données de sécurité inattendues, et le profil de sécurité d’Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils

rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas été établie. L’utilisation d’Enbrel en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.

Insuffisances rénale et hépatique

Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %) d’apparition de novo d’ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux vastes essais cliniques évaluant l’utilisation d’Enbrel dans le traitement de l’ICC ont pris fin de façon prématurée du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’un de ces essais suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient Enbrel.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hépatite alcoolique. Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’Enbrel est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Populations particulières

Personnes âgées Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables, d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65 ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en

cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la survenue d’infections.

Population pédiatrique

Vaccinations Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir Vaccinations ci-dessus).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Les patients suivant un régime hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d’injection), les infections (telles que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.

Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).

Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très rarement, au cours de l’utilisation d’Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de vascularite ont été observés.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l’expérience des essais cliniques et des données rapportées depuis la mise sur le marché.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de       Très           Fréquent       Peu fréquent          Rare                         Très rare    Fréquence
systèmes        fréquent       ≥ 1/100        ≥ 1/1 000 à           ≥ 1/10 000 à                 < 1/10 000   indéterminée
d’organes       ≥ 1/10         à < 1/10       < 1/100               < 1/1 000                                 (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles)

Infections et   Infections                    Infections graves     Tuberculose, infections                   Réactivation de
infestations    (y compris                    (y compris            opportunistes (incluant                   l’hépatite B,
                infection                     pneumonie,            infections fongiques                      listériose
                des voies                     cellulite, arthrite   invasives, à protozoaires,
                respiratoire                  bactérienne,          bactériennes,
                s                             septicémie et         mycobactériennes
                supérieures                   infection             atypiques, virales et à
                ,                             parasitaire)*         légionelle)*

bronchites, cystites, infection cutanée)*

Classe de         Très        Fréquent              Peu fréquent       Rare                         Très rare    Fréquence
systèmes          fréquent    ≥ 1/100               ≥ 1/1 000 à        ≥ 1/10 000 à                 < 1/10 000   indéterminée
d’organes         ≥ 1/10      à < 1/10              < 1/100            < 1/1 000                                 (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles)

Tumeurs                                             Cancer cutané      Mélanome malin (voir                      Carcinome à
bénignes,                                           non                rubrique 4.4), lymphome,                  cellules de
malignes et                                         mélanomateux *     leucémie                                  Merkel (voir
non précisées                                       (voir rubrique                                               rubrique 4.4),
(incluant                                           4.4)                                                         sarcome de
kystes et                                                                                                        Kaposi

polypes)

Affections                                          Thrombopénie,      Pancytopénie*                Anémie       Histiocytose
hématologiqu                                        anémie,                                         aplasique*   hématophagiqu
es et du                                            leucopénie,                                                  e (syndrome
système                                             neutropénie                                                  d’activation
lymphatique                                                                                                      macrophagique)

*

Affections du                 Réactions             Vascularites       Réactions allergiques/                    Aggravation des
système                       allergiques (voir :   (incluant          anaphylactiques graves (y                 symptômes de
immunitaire                   « Affections de la    vascularite        compris angiœdème,                        dermatomyosite
                              peau et du tissu      positive aux       bronchospasme),
                              sous-cutané »),       anticorps anti-    sarcoïdose
                              formation             cytoplasme des
                              d’autoanticorps*      polynucléaires

neutrophiles)

Affections du     Céphalées                                            Episodes de                  ,
système                                                                démyélinisation du SNC
nerveux                                                                pouvant évoquer une

sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée telle qu’une névrite optique ou une myélite transverse (voir rubrique 4.4), épisodes de démyélinisation périphérique, incluant syndrome de Guillain- Barré, polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, polyneuropathie démyélinisante et neuropathie motrice multifocale (voir rubrique 4.4), crise convulsive

Affections Uvéite, sclérite oculaires

Affections                                          Aggravation        Insuffisance cardiaque
cardiaques                                          d’une              congestive de novo (voir
                                                    insuffisance       rubrique 4.4)

cardiaque congestive (voir rubrique 4.4)

Affections                                                             Pneumopathie
respiratoires,                                                         interstitielle diffuse
thoraciques et                                                         (incluant la pneumonie et
médiastinales                                                          la fibrose pulmonaire)*
Affections                                          Maladie
gastro-                                             intestinale
intestinales                                        inflammatoire
Affections                                          Elévation des      Hépatite auto-immune*
hépatobiliaires                                     enzymes

hépatiques*

Classe de         Très           Fréquent               Peu fréquent        Rare                    Très rare    Fréquence
systèmes          fréquent       ≥ 1/100                ≥ 1/1 000 à         ≥ 1/10 000 à            < 1/10 000   indéterminée
d’organes         ≥ 1/10         à < 1/10               < 1/100             < 1/1 000                            (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles)

Affections de                    Prurit, éruption       Angiœdème,          Syndrome de Stevens-    Nécrolyse
la peau et du                    cutanée                psoriasis (y        Johnson, Vascularite    épidermiq
tissu sous-                                             compris             cutanée (incluant la    ue toxique
cutané                                                  première atteinte   vascularite
                                                        ou aggravation      d’hypersensibilité),
                                                        et atteinte         érythème polymorphe,
                                                        pustuleuse,         réactions lichénoïdes

principalement palmo- plantaire), urticaire, éruption psoriasiforme

Affections                                                                  Lupus érythémateux
musculo-                                                                    cutané, lupus
squelettiques                                                               érythémateux cutané
et systémiques                                                              subaigu, syndrome de

type lupus

Affections du Glomérulonéphrite rein et des voies urinaires

Troubles          Réactions      Fièvre
généraux et       au site
anomalies au      d’injection
site              (y compris
d’administrati    saignement
on                ,

ecchymose s, érythème, démangeai sons, douleur, gonflement )* *Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double- aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.

Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d'injection L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection par rapport à 3,4 % des patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections graves Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans l’étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.

Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).

Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel ; les agents pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel, notamment des infections fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires),virales (dont zona), bactériennes (dont Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant reçu Enbrel. Le taux d’évènements rapportés à l’exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient- années. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.

La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d’infection fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).

Auto-anticorps Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3 % des patients traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux patients sous placebo. L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde, ont été rapportés.

Pancytopénie et anémie aplasique Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés, dont certains d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Pneumopathie interstitielle diffuse Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de 0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d’issue fatale.

Traitement concomitant avec l’anakinra Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 000/mm3). Tandis qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Elévation des enzymes hépatiques Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).

Hépatite auto-immune Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).

Population pédiatrique

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.

Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types d’infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro- entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.

Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois par rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19 % des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13 %, 0,74 événement par patient-année).

Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

Au cours d’une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Saccharose Chlorure de sodium Chlorhydrate de L-arginine Phosphate monosodique dihydraté Phosphate disodique dihydraté Eau pour préparations injectables

Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant l’inflammation associée à certaines maladies.

Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, du rhumatisme psoriasique, de la spondyloarthrite axiale sévère, y compris de la spondylarthrite ankylosante, et du psoriasis modéré à sévère – dans chacun de ces cas, quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait suffisamment d’effet ou ne vous conviennent pas.

Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate, cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas approprié pour vous. Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds), Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.

Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent:

 Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :

 Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les patients à partir de l’âge de 2 ans

 Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans

 Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre

 Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.

N’utilisez jamais Enbrel

 si vous ou l’enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.

 si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.

 si vous ou l’enfant avez une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.

 Réactions allergiques : si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.

 Infections/intervention chirurgicale : si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection, ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel.

 Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies augmentant le risque d’infection.

 Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant, pour détecter la présence d’éventuelles infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté d’utiliser Enbrel.

 Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose

(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

 Hépatite B : veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B avant que vous ou l’enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.

 Hépatite C : veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.

 Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus), saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.

 Troubles du système nerveux ou de la vue : veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si Enbrel est un traitement approprié.

 Insuffisance cardiaque congestive : veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé avec prudence.

 Cancer : avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome. Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un lymphome ou un autre cancer. Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu communs, qui ont parfois entraîné le décès. Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant ou d’excroissances sur votre peau ou celle de l’enfant.

 Varicelle : veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est approprié.

 Latex : Le protège-aiguille est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Contactez votre médecin avant d’utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel doit être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle au latex.

 Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou avez eu des problèmes d’abus d’alcool.

 Granulomatose de Wegener : Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.

 Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.

Enfants et adolescents

 Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à jour avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.

Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un psoriasis âgés de moins de 6 ans.

Autres médicaments et Enbrel

Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments contenant les substances actives anakinra ou abatacept.

Grossesse et allaitement

Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.

En effet en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux risques éventuels pour votre bébé.

Adressez-vous à votre médecin si vous souhaitez allaiter pendant votre traitement par Enbrel. Il est important que vous informiez les médecins de votre bébé et les autres professionnels de santé de l’utilisation d’Enbrel pendant la grossesse et l’allaitement, avant que votre bébé ne reçoive un vaccin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Enbrel contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La seringue pré-remplie est disponible en dosages de 25 mg et de 50 mg.

Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite ankylosante

La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine

en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d’injection d’Enbrel.

Psoriasis en plaques La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.

Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu’à 12 semaines, suivis par 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.

Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n’a pas d’effet sur votre maladie après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d’arrêter le traitement.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l’enfant et prescrira le dosage approprié d’Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).

Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une fois par semaine.

Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n’a pas d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d’arrêter de prendre ce médicament.

Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.

Mode et voie d’administration

Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).

Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.

Des instructions détaillées sur comment injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7, "Instructions d’utilisation ". Ne pas mélanger la solution d’Enbrel avec un autre médicament.

Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la semaine où Enbrel doit être administré.

Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû

Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.

Si vous oubliez d’injecter Enbrel

Si vous oubliez une dose d’Enbrel, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.

Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel

Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Réactions allergiques

Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration d’Enbrel. Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus proche.

     Troubles de la déglutition ou de la respiration
     Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
     Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de

la peau et/ou sensation de chaleur

 Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui démangent souvent)

Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.

Effets indésirables graves

Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une assistance médicale urgente.

 Signes d’infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux, essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les articulations

     Signes de troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
     Signes de troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles

de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes

 Signes d’insuffisance cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque, tels que fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres

 Signes de cancers : les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau

 Signes de réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées, sensation, ou vision anormale

 Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue

 Signes d’une inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.

Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement, ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.

Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :

 Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : Infections (y compris rhumes, sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d’injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement; certains patients ont présenté une réaction au site d’injection le plus récent; et maux de tête.

 Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : réactions allergiques ; fièvre ; éruption cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’auto-anticorps).

 Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : Infections graves (y compris pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) ; inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment) ; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de problèmes intestinaux).

 Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer cutané) ; baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ; convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes (éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion des poumons est « peu fréquent ») ; lésions des filtres très fins à l’intérieur des reins entraînant un mauvais fonctionnement des reins (glomérulonéphrite).

 Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : Insuffisance de la moelle osseuse à produire des cellules sanguines essentielles.

 Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un cancer rare lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de globules blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ; réapparition d’une hépatite B (une infection du foie) ; aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux décrits ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la seringue pré- remplie après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver les seringues pré-remplies dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Après avoir pris une seringue du réfrigérateur, attendez environ 15-30 minutes afin que la solution d’Enbrel atteigne la température ambiante. Ne pas chauffer d’une quelconque façon. L’utilisation immédiate est alors recommandée.

Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).

Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour Enbrel. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Enbrel

Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie La substance active d’Enbrel est etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 0,5 mL de solution, soit 25 mg d’etanercept.

Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie La substance active d’Enbrel est l’etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 1,0 mL de solution, soit 50 mg d’etanercept.

Les autres composants sont :

Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.

Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur

Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie Enbrel est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable limpide, incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 4, 8,12 ou 24 seringues pré-remplies et 4,8,12 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas être commercialisées.

Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie Enbrel est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable transparente, incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 seringues pré-remplies et 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

Fabricant Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12, 2870 Puurs-Sint-Amands Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

 België/Belgique/Belgien                              Kύπρος
 Luxembourg/Luxemburg                                 PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
 Pfizer NV/SA                                         T: +357 22 817690

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká Republika                                     Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.                                Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111                               Tel: +36 1 488 3700

Danmark                                             Malte
Pfizer ApS                                          Vivian Corporation Ltd.
Tlf.: +45 44 201 100                                Tel: +35621 344610

Deutschland                                         Nederland
Pfizer Pharma GmbH                                  Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000                         Tel: +31 (0)800 63 34 636

България                                            Norge
Пфайзер Люксембург САРЛ,                            Pfizer AS
Клон България                                       Tlf: +47 67 52 61 00

Teл: +359 2 970 4333

Eesti                                               Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal                Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500                                  Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα                                              Polska
PFIZER EΛΛAΣ A.E.                                   Pfizer Polska Sp. z o.o.
Τηλ.: +30 210 67 85 800                             Tel.: +48 22 335 61 00

España                                              Portugal
Pfizer, S.L.                                        Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00                              Tel: (+351) 21 423 55 00

France                                              România
Pfizer                                              Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40                            Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska                                            Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.                               Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
Tel: +385 1 3908 777                                za svetovanje s področja farmacevtske

dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400

Irlande                                             Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company         Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +1800 633 363 (toll free)                      Tel: +421 2 3355 5500

Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland                                              Suomi/Finland
Icepharma hf.                                       Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000                                  Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia                                              Sverige
Pfizer S.r.l.                                       Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21                                Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu