Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 250 microgrammes de romiplostim.

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 500 microgrammes de romiplostim.

Le romiplostim est produit par la technique de l’ADN recombinant à partir de cellules d’Escherichia coli (E. coli).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).

La poudre est de couleur blanche. Le solvant est un liquide clair et incolore.

Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Le traitement doit être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques.

Posologie

Nplate doit être administré une fois par semaine en injection sous-cutanée.

Dose initiale

La dose initiale de romiplostim est de 1 microgramme/kg de poids corporel.

Calcul de la dose

Posologie initiale ou        Poids* (kg) x Dose (microgrammes/kg) = Dose individuelle en
dose hebdomadaire            microgrammes

suivante :

Volume à administrer :                                                1 mL            = Volume à injecter en m
                              Dose en microgrammes                                    L
                              x                            500 microgramme

s

Exemple : Un patient de 75 kg à la dose initiale de 1 microgramme/kg de romiplostim. La dose individuelle = 75 kg x 1 microgramme/kg = 75 microgrammes Le volume correspondant de solution de Nplate à injecter = 1 mL

75 microgrammes x = 0,15 mL 500 microgrammes *Le poids corporel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose de romiplostim. Les ajustements de posologie sont basés uniquement sur l’évolution des taux de plaquettes et sont effectués par paliers de 1 microgramme/kg (voir tableau ci-après).

Ajustement de dose

Le poids corporel du patient mesuré à l’initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par paliers de 1 microgramme/kg jusqu’à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/L. Le taux de plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu’à atteindre un taux stable (≥ 50 x 109/L pendant au moins 4 semaines à la même dose). Le taux de plaquettes devrait par la suite être évalué mensuellement. La dose maximale hebdomadaire de 10 microgrammes/kg ne doit pas être dépassée.

L’ajustement de dose se fait de la façon suivante :

Taux de plaquettes Action (x 109/L)

< 50 Augmenter la dose hebdomadaire par paliers de 1 microgramme/kg > 150 pendant

2 semaines Diminuer la dose hebdomadaire par paliers de 1 microgramme/kg consécutives Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de façon hebdomadaire > 250 Quand le taux de plaquettes redevient < 150 x 109/L, reprendre le traitement hebdomadaire à la dernière dose diminuée de 1 microgramme/kg

En raison de la variabilité interindividuelle de la réponse plaquettaire, le taux de plaquettes chez certains patients peut chuter brusquement en dessous de 50 x 109/L après une réduction de dose ou une interruption de traitement. Dans ces cas, si cela est jugé cliniquement nécessaire et après évaluation médicale, des taux limites de plaquettes supérieurs peuvent être considérés pour réduire la dose (200 x 109/L) et pour interrompre le traitement (400 x 109/L).

Une perte de réponse ou un échec de maintien d’une réponse plaquettaire avec le romiplostim dans l’intervalle des posologies recommandées doit inciter à rechercher rapidement les facteurs étiologiques (voir rubrique 4.4, perte de réponse au romiplostim).

Arrêt du traitement

Le traitement par romiplostim doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 microgrammes/kg, le taux de plaquettes n’augmente pas jusqu’à un niveau suffisant permettant d’éviter des hémorragies cliniquement importantes.

Les patients doivent être suivis cliniquement de manière régulière et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin pour chaque patient. De plus, une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés. La réapparition d’une thrombopénie est probable à l’interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune différence globale de tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de < 65 ans et de ≥ 65 ans (voir rubrique 5.1). Ainsi, aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière chez ces patients en raison du faible nombre d’inclusions dans les essais cliniques effectués jusqu’à présent.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de romiplostim 250 et 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable, aussi utilisés pour l’auto-administration chez les patients adultes éligibles n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

L’auto-administration de romiplostim n’est pas autorisée pour les patients pédiatriques. Aucune donnée n’est disponible.

D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés à l’administration chez cette population.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥ 7), sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque identifié de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une thrombopénie, associée à une insuffisance hépatique, traitée par agonistes de la thrombopoïétine (TPO) (voir rubrique 4.4).

Si l’utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun essai clinique spécifique n’a été réalisé dans cette population. Nplate doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Mode d’administration

Administration sous-cutanée.

Après reconstitution de la poudre, Nplate solution injectable s’administre par voie sous-cutanée. Le volume à injecter peut être très faible. Des précautions sont nécessaires lors de la préparation de Nplate pour calculer la dose et le volume exact d'eau stérile pour préparations injectables nécessaire à la reconstitution. Une attention particulière doit être portée pour s'assurer que le volume approprié de Nplate est prélevé dans le flacon en vue de l'administration par voie sous-cutanée – une seringue avec des graduations de 0,01 mL doit être utilisée.

Les patients qui ont un taux de plaquettes stable ≥ 50 x 109/L pendant au moins 4 semaines à la même dose peuvent, à la libre appréciation du médecin traitant, s’auto-injecter la solution injectable de Nplate. Les patients éligibles pour l’auto-injection de Nplate doivent être formés à la technique d’auto-injection.

Après les quatre premières semaines d’auto-injection, le patient devra réaliser la reconstitution et l’administration de Nplate en présence d’un professionnel de santé. Seuls les patients qui montrent une aptitude à reconstituer et à s’auto-administrer Nplate seront autorisés à continuer à le faire.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux protéines dérivées d'E. coli.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'interruption du traitement

La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu’un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute diminution du taux de plaquettes et être pris en charge médicalement afin d’éviter tout saignement à l’arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations usuelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l’arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

L’augmentation de réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entraînant une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L’augmentation de la réticuline peut être évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique 4.8 pour les informations sur l’augmentation de la réticuline observée dans les essais cliniques avec le romiplostim.

Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin du patient, l'administration de romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l’efficacité est maintenue et si le frottis sanguin observé chez le patient est anormal, le médecin devra réévaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d’une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l’instauration d’un autre traitement du PTI.

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Des évènements thrombotiques/thromboemboliques comprenant une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et un infarctus du myocarde ont été observés dans la population atteinte de PTI utilisant romiplostim. Ces évènements sont survenus indépendamment du taux de plaquettes (voir la rubrique 4.8). L’incidence des évènements thrombotiques/thromboemboliques observés dans les études cliniques était de 6,0 % avec le romiplostim et de 3,6 % avec le placebo. Des précautions sont nécessaires en cas d’administration de romiplostim chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres des facteurs de risque héréditaires (par exemple Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d’ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées d’immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme. Il est recommandé de surveiller la survenue de signes et de symptômes d’événements thrombotiques/thromboemboliques chez les patients et de les traiter rapidement selon les directives institutionnelles et la pratique médicale standard.

Chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim, des cas d’évènements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les recommandations d'ajustement de dose doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Erreurs médicamenteuses

Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate, les recommandations concernant le calcul de la dose et l’ajustement posologique doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Le surdosage peut entraîner une augmentation excessive des taux de plaquettes associée à des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d'administration. Le sous-dosage peut se traduire par un taux de plaquettes plus bas que prévu et un risque potentiel de saignement. Le taux de plaquettes doit être surveillé chez les patients recevant Nplate (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.9).

Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants

Un rapport bénéfice/risque favorable du romiplostim a été établi uniquement pour le traitement de la thrombopénie associée au PTI (voir rubrique 4.1) et le romiplostim ne doit pas être utilisé dans d’autres situations cliniques associées à une thrombopénie.

Chez les adultes et les patients âgés, le diagnostic de PTI doit avoir été confirmé par l’exclusion d’autres situations cliniques pouvant induire une thrombopénie, en particulier le diagnostic d’un SMD doit être éliminé. La réalisation d’une ponction et d’une biopsie de la moelle osseuse doit normalement avoir été réalisée au cours de la maladie et du traitement chez les patients présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu’une augmentation des cellules blastiques périphériques.

Au cours d’études cliniques évaluant le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas d’augmentation transitoire des cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD en leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été signalés. Au cours d’un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des patients présentant un SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d’un excès du nombre de cas de progression en LAM et d’une augmentation du nombre de cellules blastiques circulantes de plus de 10 % chez les patients recevant du romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM par rapport aux SMD de plus faible risque.

Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou toute autre cause de thrombopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.

Perte de réponse au romiplostim

Une diminution de la réponse ou un échec de maintien d’une réponse plaquettaire avec un traitement par romiplostim dans l’intervalle des posologies recommandées doit inciter à une recherche des facteurs étiologiques, incluant l'immunogénicité (voir rubrique 4.8) et l’augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).

Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs

Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe) ainsi que chez les patients présentant un PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu’ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

Résumé du profil de tolérance

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l’incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne d’exposition au romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.

Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Nplate comprennent : une réapparition de la thrombopénie et des saignements après l’arrêt du traitement, une augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse, des complications thrombotiques/thromboemboliques, des erreurs médicamenteuses et une progression du SMD existant en LAM. Les effets indésirables les plus fréquemment observés comprennent des réactions d’hypersensibilité (y compris des cas d’éruption cutanée, d’urticaire et d’angio-œdème) et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de systèmes d’organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d’incidence décroissant.

Classification Très fréquent Fréquent Peu fréquent MedDRA par classe de systèmes d’organes

Infections et              Infections des        Gastroentérite            Grippe
infestations               voies respiratoires   Pharyngite***             Infection localisée
                           supérieures           Conjonctivite***          Rhino-pharyngite
                           Rhinite***            Infection de

l’oreille*** Sinusite***/**** Bronchite****

Tumeurs bénignes,                                                          Myélome multiple
malignes et non                                                            Myélofibrose

précisées (incluant kystes et polypes)

Affections                                       Anomalies de la           Anémie aplasique
hématologiques et du                             moelle osseuse*           Insuffisance médullaire
système lymphatique                              Thrombopénie*             Leucocytose
                                                 Anémie                    Splénomégalie

Thrombocytémie Taux de plaquettes augmenté Taux de plaquettes anormal

Classification Très fréquent Fréquent Peu fréquent MedDRA par classe de systèmes d’organes

Affections du système Hypersensibilité** Angio-œdème immunitaire

Troubles du                                                          Intolérance à l’alcool
métabolisme et de la                                                 Anorexie
nutrition                                                            Diminution de l’appétit

Déshydratation Goutte

Affections                                     Insomnie              Dépression
psychiatriques                                                       Rêves anormaux
Affections du système     Céphalées            Vertiges              Clonies
nerveux                                        Migraine              Dysgueusie
                                               Paresthésie           Hypoesthésie

Hypogueusie Neuropathie périphérique Thrombose du sinus transverse

Affections oculaires Hémorragie conjonctivale Trouble de l’accommodation Cécité Trouble oculaire Prurit oculaire Augmentation de la sécrétion lacrymale Œdème papillaire Troubles de la vision

Affections de l’oreille Vertige et du labyrinthe

Affections cardiaques Palpitations Infarctus du myocarde Fréquence cardiaque augmentée

Affections vasculaires                         Bouffée congestive    Hypotension
                                               Thrombose veineuse    Embolie périphérique
                                               profonde              Ischémie périphérique

Phlébite Thrombophlébite superficielle Thrombose Erythromélalgie

Affections                Douleur              Embolie pulmonaire*   Toux
respiratoires,            oropharyngée***                            Rhinorrhée
thoraciques et                                                       Gorge sèche
médiastinales                                                        Dyspnée

Congestion nasale Respiration douloureuse

Affections                Douleur              Nausées               Vomissement
gastro-intestinales       abdominale           Diarrhée              Hémorragie rectale
                          haute***             Douleur abdominale    Odeur de l’haleine
                                               Constipation          Dysphagie
                                               Dyspepsie             Reflux gastro-œsophagien

Hématochésie Hémorragie buccale Gêne de l’estomac Stomatite Dyschromie dentaire

Classification Très fréquent Fréquent Peu fréquent MedDRA par classe de systèmes d’organes

Affections                                                   Thrombose de la veine porte
hépatobiliaires                                              Augmentation des

transaminases

Affections de la peau                   Prurit               Alopécie
et du tissu                             Ecchymoses           Réaction de photosensibilité
sous-cutané                             Rash                 Acné

Dermatite de contact Sécheresse cutanée Eczéma Erythème Rash avec exfoliation Pousse anormale des cheveux Prurigo Purpura Eruption papuleuse Rash prurigineux Nodule cutané Odeur anormale de la peau Urticaire

Affections                              Arthralgies          Tension musculaire
musculo-squelettiques                   Myalgies             Faiblesse musculaire
et systémiques                          Contractures         Douleur de l’épaule
                                        musculaires          Contractions musculaires

Extrémités douloureuses Dorsalgie Douleur osseuse

Affections du rein et Protéinurie des voies urinaires

Affections des Hémorragie vaginale organes de reproduction et du sein

Troubles généraux et                    Fatigue              Hémorragie au site d’injection
anomalies au site                       Œdème périphérique   Douleur thoracique
d'administration                        Syndrome             Irritabilité
                                        pseudo-grippal       Malaise
                                        Douleur              Œdème du visage
                                        Asthénie             Sensation de chaud
                                        Fièvre               Sensation de nervosité

Frissons Réaction au site d’injection Gonflement périphérique***

Classification Très fréquent Fréquent Peu fréquent MedDRA par classe de systèmes d’organes

Investigations Pression artérielle augmentée Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase Température corporelle augmentée Perte de poids Prise de poids

Lésions, intoxications Contusion et complications liées aux procédures * Voir rubrique 4.4 ** Réactions d’hypersensibilité, incluant des cas de rash cutané, d’urticaire et d’angio-œdème *** Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques **** Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d’évolution du PTI pouvant aller jusqu’à 12 mois.

Population adulte avec une durée d’évolution du PTI pouvant aller jusqu’à 12 mois

Le profil de tolérance du romiplostim était similaire chez tous les patients adultes, quelle que soit la durée d’évolution du PTI. En particulier, dans l'analyse intégrée de PTI d’une durée ≤ 12 mois (n = 311), 277 patients adultes présentant un PTI d'une durée ≤ 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI ont été inclus (voir aussi rubrique 5.1). Dans cette analyse intégrée, les effets indésirables suivants (incidence de 5 % minimum et au moins 5 % plus fréquents avec Nplate par rapport au placebo ou au traitement de référence) ont été constatés chez les patients sous romiplostim avec une durée d’évolution du PTI pouvant aller jusqu’à 12 mois, mais n’ont pas été observés chez les patients adultes avec une durée d’évolution du PTI > 12 mois : bronchite, sinusite (rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10)).

Population pédiatrique

Dans les études pédiatriques, 282 patients pédiatriques atteints de PTI ont été traités par romiplostim dans 2 essais cliniques contrôlés et 3 non contrôlés. La durée médiane d’exposition était de 65,4 semaines. Le profil global de tolérance était similaire à celui observé chez l’adulte.

Les effets indésirables en pédiatrie ont été observés chez les patients pédiatriques atteints de PTI des populations d’analyse de la tolérance randomisées (2 essais cliniques contrôlés) et non randomisées (2 essais contrôlés et 3 non contrôlés) dans lesquelles l’incidence de survenue était au moins égale à 5 % dans le bras romiplostim et au moins supérieure de 5 % dans le bras romiplostim par rapport au bras placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques atteints de PTI âgés d’un an et plus étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, toux, douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, diarrhée, rash, fièvre, contusion (rapportés très fréquemment (≥ 1/10)), ainsi que pharyngite, conjonctivite, infection de l’oreille, gastroentérite, sinusite, purpura, urticaire et gonflement périphérique (rapporté fréquemment (≥ 1/100, < 1/10)).

Les effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques par rapport aux études chez l’adulte étaient les suivants : douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, rhinite, pharyngite, conjonctivite, infection de l’oreille, sinusite et gonflement périphérique.

Certains des effets indésirables observés chez l’adulte ont été rapportés plus fréquemment en pédiatrie : toux, diarrhée, rash, fièvre et contusion (rapportés très fréquemment (≥ 1/10)) en pédiatrie, ainsi que purpura et urticaire (rapportés fréquemment (≥ 1/100, < 1/10)) en pédiatrie.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Les effets listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.

Évènements hémorragiques

Durant l’intégralité du programme clinique chez des patients adultes atteints de PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 109/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes < 50 x 109/L. Aucune différence statistiquement significative sur l’incidence globale des évènements hémorragiques n’a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo menées chez l’adulte, 9 patients ont présenté un évènement hémorragique considéré comme grave (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC à 95 % = (0,15 ; 2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC à 95 % = (0,14 ; 0,85)).

Lors de l’étude pédiatrique de phase 3, le nombre moyen (ET) d’épisodes hémorragiques composites (voir rubrique 5.1) était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et 4,0 (6,9) pour le bras placebo.

Thrombocytose

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune séquelle clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n’a été rapportée chez ces 3 patients.

Les cas de thrombocytose ont été peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) chez les patients pédiatriques, l’incidence de survenue étant de 1 (0,4 %). L’incidence de survenue était de 1 (0,4 %) pour les thrombocytoses de grade ≥ 3 ou graves.

Thrombopénie après arrêt du traitement

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés, n = 271 (voir rubrique 4.4).

Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants

Au cours d’un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des sujets atteints de SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d’une augmentation du nombre de cas de progression de SMD en LAM et d’augmentations transitoires du nombre de cellules blastiques chez les patients traités par romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM (voir rubrique 4.4). La survie globale était similaire à celle observée pour le placebo.

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

Dans les essais cliniques, le traitement par romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur biopsie de moelle osseuse chez 6 autres patients (voir rubrique 4.4).

Dans le cadre d’un essai clinique en pédiatrie (voir rubrique 5.1), parmi les patients pour lesquels une biopsie de moelle osseuse réalisée au cours de l’étude était évaluable, 5 patients sur 27 (18,5 %) ont

présenté une augmentation de la réticuline 1 an après l’exposition au romiplostim (cohorte 1) et 17 patients sur 36 (47,2 %) ont présenté une augmentation de la réticuline durant la deuxième année après l’exposition au romiplostim (cohorte 2). Cependant, aucun patient n’a présenté d’anomalies médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI à l’inclusion ou au cours du traitement.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. La production d’anticorps anti-romiplostim et anti-TPO a été étudiée au cours des essais cliniques menés chez les patients adultes atteints de PTI. Bien que 5,7 % (60/1 046) et 3,2 % (33/1 046) des patients ont présenté des tests positifs au développement d’anticorps se liant respectivement au romiplostim et à la TPO, seuls 4 patients étaient positifs aux anticorps neutralisant l’activité du romiplostim mais ces anticorps n’ont pas provoqué de réaction croisée avec la TPO endogène. Sur les 4 patients, 2 patients ont été testés négatifs à la dernière recherche d’anticorps neutralisant le romiplostim (positif transitoire) et 2 sont restés positifs à la dernière recherche (anticorps persistants). L’incidence des anticorps préexistants dirigés contre le romiplostim et la TPO était respectivement de 3,3 % (35/1 046) et 3,0 % (31/1 046).

Lors des études pédiatriques, l’incidence du développement d’anticorps se liant au romiplostim était de 9,6 % (27/282) à tout moment. Sur les 27 patients, 2 avaient, à l’inclusion, des anticorps préexistants non neutralisants se liant au romiplostim. En outre, 2,8 % (8/282) ont développé des anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 3,9 % (11/282) des patients ont été porteurs d’anticorps se liant à la TPO à un moment quelconque au cours du traitement par romiplostim. Sur ces 11 patients, 2 avaient des anticorps préexistants non neutralisants se liant à la TPO. Un patient (0,35 %) présentant un résultat négatif à l’inclusion, présentait après l’inclusion un résultat faiblement positif aux anticorps neutralisant l’activité de la TPO pendant l’étude (invariablement négatif pour les anticorps anti-romiplostim). Le patient a montré une réponse transitoire des anticorps pour les anticorps neutralisant l’activité de la TPO, avec un résultat négatif à la dernière recherche au cours de la période de l’étude.

L’étude de registre post-commercialisation a inclus 19 patients pédiatriques confirmés. L’incidence post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 16 % (3/19), dont 5,3 % (1/19) de patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Aucun anticorps anti-TPO n’a été détecté. L’étude incluait un total de 184 patients adultes confirmés. Chez ces patients, l’incidence post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 3,8 % (7/184), dont 0,5 % (1/184) de patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 2,2 % (4/184) des patients adultes ont développé des anticorps non neutralisants se liant à la TPO.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Mannitol (E421) Saccharose L-histidine Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) Polysorbate 20

Solvant : Eau pour préparations injectables

La substance active de Nplate est le romiplostim. Il s’agit d’une protéine utilisée pour traiter le faible taux de plaquettes sanguines chez les patients atteints d’une thrombopénie immunologique primaire ou PTI. Le PTI est une affection dans laquelle votre système immunitaire détruit vos propres plaquettes. Les plaquettes sont des cellules présentes dans votre sang et aident à la cicatrisation des plaies et à la formation de caillots sanguins. Un très faible taux de plaquettes peut entraîner l’apparition de contusions et des saignements importants.

Nplate est utilisé pour le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de PTI ayant déjà eu ou non une ablation de la rate et pour lesquels les traitements préalables par corticoïdes ou immunoglobulines se sont montrés inefficaces.

Nplate agit en stimulant la moelle osseuse (partie de l’os qui fabrique les cellules sanguines) dans le but de produire un plus grand nombre de plaquettes. Ceci devrait aider à prévenir les contusions et les saignements associés au PTI.

N’utilisez jamais Nplate

• si vous êtes allergique au romiplostim ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• si vous êtes allergique à d’autres médicaments produits par la technique de l’ADN recombinant et utilisant le micro-organisme Escherichia coli (E. coli).

Avertissements et précautions

• Si vous arrêtez de prendre Nplate, un faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) peut de nouveau être observé. Si vous arrêtez de prendre Nplate votre taux de plaquettes devra être surveillé et votre médecin discutera avec vous des précautions particulières à adopter.
• Si vous présentez un risque de formation de caillots sanguins ou si la formation des caillots sanguins est fréquente dans votre famille. Le risque de formation de caillots sanguins peut aussi être augmenté si vous :
• avez des problèmes au niveau du foie ;
• êtes âgé (≥ 65 ans) ;
• êtes alité ;
• avez un cancer ;
• prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution ;
• avez récemment eu une chirurgie ou souffert d’une blessure ;
• êtes obèse (excès de poids) ;
• êtes fumeur.

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Nplate.

Si vous avez un taux élevé de plaquettes cela peut entraîner une augmentation du risque de formation de caillots sanguins. Votre médecin ajustera votre dose de Nplate afin de s’assurer que votre taux de plaquettes n’atteint pas un niveau trop élevé.

Modifications de la moelle osseuse (augmentation de la réticuline et risque potentiel de fibrose de la moelle osseuse)

L’utilisation à long terme de Nplate peut entraîner des modifications de votre moelle osseuse. Ces modifications peuvent être des cellules sanguines anormales ou une diminution de la fabrication des cellules sanguines par votre organisme. La forme modérée de ces modifications de la moelle osseuse est connue sous le nom « d’augmentation de la réticuline » et a été observée dans les études cliniques menées avec Nplate. La possibilité de progression vers une forme plus sévère appelée « fibrose » n’est pas connue. Les signes des modifications de la moelle osseuse peuvent être révélés par des anomalies de vos analyses sanguines. Votre médecin décidera si des anomalies d’analyse sanguine nécessitent des examens de la moelle osseuse ou l’arrêt du traitement par Nplate.

Aggravation des cancers du sang

Votre médecin peut décider de réaliser une biopsie de la moelle osseuse s’il considère que c’est nécessaire afin de s’assurer que vous présentez un PTI et non une autre maladie telle que le Syndrome Myélodysplasique (SMD). Si vous présentez un SMD et recevez Nplate, vous pouvez avoir une augmentation des cellules blastiques et le SMD peut s’aggraver en évoluant vers une leucémie myéloïde aiguë, qui est un type de cancer du sang.

Perte de réponse au romiplostim

Si l’on constate une perte de réponse au traitement ou un échec à maintenir le taux de plaquettes avec le romiplostim, votre médecin en recherchera les causes, notamment une augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse ou le développement d’anticorps neutralisant l’activité du romiplostim.

Enfants et adolescents

L’utilisation de Nplate n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Nplate

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Si vous prenez également un traitement prévenant la formation de caillots sanguins (anticoagulant ou traitement antiagrégant plaquettaire), le risque de saignement sera plus élevé. Votre médecin vous en informera.

Si vous prenez des corticoïdes, du danazol et/ou de l’azathioprine, qui peuvent être des traitements de votre PTI, ces traitements peuvent être réduits ou arrêtés lorsqu’ils sont administrés avec Nplate.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Nplate ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si indiqué par votre médecin.

Le passage de Nplate dans le lait maternel n’est pas connu. L’utilisation de Nplate n’est pas recommandée pendant l’allaitement. La décision, entre interrompre l’allaitement ou interrompre le traitement par romiplostim, doit être prise en fonction du bénéfice de l’allaitement pour votre enfant et du bénéfice pour vous du traitement par romiplostim.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Demandez l’avis de votre médecin avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines, certains effets indésirables (par exemple crises de vertige) pouvant avoir une influence sur votre capacité à le faire sans risque.

Le traitement sera donné sous la surveillance de votre médecin qui contrôlera étroitement la dose de Nplate à vous administrer.

Nplate est administré une fois par semaine par injection sous la peau (sous-cutanée).

La dose initiale est de 1 microgramme de Nplate par kilogramme de poids corporel, une fois par semaine. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous devrez prendre. Nplate doit être injecté une fois par semaine de façon à maintenir votre taux de plaquettes suffisamment élevé. Votre médecin sera amené à vous prescrire régulièrement des examens sanguins afin de contrôler votre taux de plaquettes et, le cas échéant, d’adapter les doses prescrites.

Une fois votre taux de plaquettes stabilisé, votre médecin continuera à surveiller régulièrement vos analyses sanguines. La dose pourra être ajustée afin de maintenir la stabilité de votre taux de plaquettes à long terme.

Veillez à toujours utiliser Nplate en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate

Après avoir reçu une formation adéquate, votre médecin pourra vous autoriser à vous faire vous-même les injections de Nplate. Veuillez lire à la fin de cette notice les instructions sur les modalités d’injection de Nplate, telles que discutées avec votre médecin. Si votre médecin vous a autorisé à réaliser vous-même les injections, vous devrez consulter votre médecin tous les mois pour que celui-ci puisse déterminer si Nplate est efficace ou si un autre traitement doit être envisagé.

Après le premier mois d’auto-injection de Nplate, il vous sera demandé de démontrer à nouveau votre aptitude à préparer et à vous administrer Nplate correctement.

Si vous avez utilisé plus de Nplate que vous n’auriez dû

Votre médecin s’assurera que vous avez reçu la bonne dose de Nplate. Si vous avez reçu plus de Nplate que nécessaire, vous pouvez ne ressentir aucun symptôme physique mais votre taux de plaquettes peut augmenter jusqu’à de très hauts niveaux et cela peut augmenter le risque de caillot sanguin. Aussi, si votre médecin pense que vous avez reçu plus de Nplate que nécessaire, il est recommandé de surveiller les moindres signes ou symptômes d’effets indésirables et d’administrer immédiatement un traitement approprié.

Si votre médecin vous a autorisé à vous faire vous-même les injections et que vous avez utilisé plus de Nplate que vous n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.

Si vous avez utilisé moins de Nplate que vous n'auriez dû

Votre médecin s’assurera que vous avez reçu la bonne dose de Nplate. Si vous avez reçu moins de Nplate que nécessaire, vous pouvez ne ressentir aucun symptôme physique mais votre taux de plaquettes peut diminuer et cela peut augmenter le risque de saignement. Aussi, si votre médecin pense que vous avez reçu moins de Nplate que nécessaire, il est recommandé de surveiller les moindres signes ou symptômes d’effets indésirables et d’administrer immédiatement un traitement approprié.

Si votre médecin vous a autorisé à vous faire vous-même les injections et que vous avez utilisé moins de Nplate que vous n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez d’utiliser Nplate

Si vous avez oublié une injection de Nplate, votre médecin discutera avec vous de la date de la prochaine administration.

Si votre médecin vous a autorisé à vous faire vous-même les injections et que vous oubliez une injection de Nplate, informez immédiatement votre médecin.

Si vous arrêtez d’utiliser Nplate

Si vous arrêtez d’utiliser Nplate, votre taux de plaquettes risque de diminuer à nouveau (thrombopénie). Votre médecin décidera si vous devez arrêter de prendre Nplate.

Auto-injections de Nplate

Votre médecin pourra décider qu'il est mieux pour vous de vous faire vous-même les injections de Nplate. Votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien vous montrera comment vous injecter vous-même Nplate. N'essayez pas de vous faire vous-même les injections avant que l'on vous ait montré comment faire. Il est très important de préparer correctement Nplate et d'administrer la bonne dose (voir rubrique 7. Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate, à la fin de cette notice).

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquents : peuvent affecter plus d’1 personne sur 10

• maux de tête ;
• réaction allergique ;
• infection des voies respiratoires supérieures.

Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10

• troubles de la moelle osseuse, dont augmentation des fibres de la moelle osseuse (réticuline) ;
• troubles du sommeil (insomnie) ;
• vertiges ;
• fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds (paresthésies) ;
• migraine ;
• rougeur de la peau (flush) ;
• caillot sanguin dans une artère pulmonaire (embolie pulmonaire) ;
• nausées ;
• diarrhée ;
• douleurs abdominales ;
• digestion difficile (dyspepsie) ;
• constipation ;
• démangeaisons de la peau (prurit) ;
• saignement sous la peau (ecchymose) ;
• hématome (contusion) ;
• éruption cutanée (rash) ;
• douleur articulaire (arthralgie) ;
• douleur ou faiblesse musculaire (myalgie) ;
• douleurs aux mains et aux pieds ;
• spasmes musculaires ;
• douleurs du dos ;
• douleurs osseuses ;
• fatigue ;
• réactions au site d’injection ;
• gonflement dans les mains et dans les pieds (œdème périphérique) ;
• symptômes de la grippe (syndrome grippal) ;
• douleurs ;
• faiblesse (asthénie) ;
• fièvre (pyrexie) ;
• frissons ;
• contusions ;
• gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, pouvant entraîner des difficultés à avaler ou à respirer (angio-œdème) ;
• gastroentérite ;
• palpitations ;
• inflammation des sinus (sinusite) ;
• inflammation des voies aériennes qui apportent l’air jusqu’aux poumons (bronchite) ;
• caillot sanguin dans les veines (thrombose veineuse profonde).

Fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 (peuvent être révélés dans les analyses d’urine ou de sang)

• faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) et faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) à l’arrêt de Nplate ;
• taux de plaquettes anormalement hauts (thrombocytose) ;
• anémie.

Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100

• insuffisance de la moelle osseuse ; troubles de la moelle osseuse à l’origine de tissu cicatriciel (myélofibrose) ; augmentation de la taille de la rate (splénomégalie) ; saignement du vagin (hémorragie vaginale), saignement du rectum (hémorragie rectale) ; saignement de la bouche (hémorragie buccale) ; saignement au site d’injection (hémorragie au site d’injection) ;
• crise cardiaque (infarctus du myocarde) ; augmentation de la fréquence cardiaque ;
• étourdissement ou sensation de tournis (vertige) ;

• troubles oculaires incluant : saignement dans l’œil (hémorragie conjonctivale) ; difficulté de mise au point ou vision floue (trouble de l’accommodation, œdème papillaire ou trouble de l’œil) ; perte de la vue ; œil qui démange (prurit oculaire) ; augmentation des larmes (augmentation de la sécrétion oculaire) ; ou perturbations visuelles ;
• troubles du système digestif incluant : vomissements ; mauvaise haleine (odeur de l’haleine) ; difficulté à avaler (dysphagie) ; indigestion ou brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien) ; sang dans les selles (hématochésie) ; gêne à l’estomac ; aphte ou cloques dans la bouche (stomatite) ; coloration anormale des dents (dyschromie dentaire) ;
• perte de poids ; prise de poids ; intolérance à l’alcool ; perte de l’appétit (anorexie ou diminution de l’appétit) ; déshydratation ;
• sensation de malaise général (malaise) ; douleur dans la poitrine ; irritabilité ; gonflement du visage (œdème du visage) ; sensation de chaleur ; augmentation de la température corporelle ; sensation de nervosité ;
• grippe ; infection localisée ; inflammation du nez et de la gorge (rhino-pharyngite) ;
• troubles du nez et de la gorge incluant : toux ; nez qui coule (rhinorrhée) ; gorge sèche ; souffle court ou difficulté à respirer (dyspnée) ; congestion nasale ; respiration douloureuse ;
• articulations douloureuses et gonflées causées par l’acide urique (produit issu de la digestion) (goutte) ;
• tension musculaire ; faiblesse musculaire ; douleur de l’épaule ; contractions musculaires ;
• troubles du système nerveux incluant des contractions musculaires involontaires (clonus) ; altération du goût (dysgueusie) ; diminution du goût (hypogueusie) ; diminution de la sensibilité, particulièrement au niveau de la peau (hypoesthésie) ; altération des fonctions nerveuses dans les bras et les jambes (neuropathie périphérique) ; caillot sanguin dans le sinus transverse (thrombose du sinus transverse) ;
• dépression ; rêves anormaux ;
• perte des cheveux (alopécie) ; sensibilité à la lumière (réaction de photosensibilité) ; acné ; réaction allergique de la peau au contact d’un allergène (dermatite de contact) ; apparition sur la peau de rash et de cloques (eczéma) ; peau sèche ; rougeur de la peau (érythème) ; rash desquamant sévère (rash avec exfoliation) ; pousse anormale des cheveux ; épaississement et démangeaison de la peau dus à des grattages répétés (prurigo) ; saignement sous la surface de la peau ou contusion sous la peau (purpura) ; rash cutané irrégulier (rash papuleux) ; rash cutané qui démange (rash prurigineux) ; rash généralisé qui démange (urticaire) ; renflement de la peau (nodule cutané); odeur anormale de la peau ;
• troubles de la circulation incluant caillot sanguin dans la veine hépatique (thrombose de la veine porte) ; diminution de la pression artérielle (hypotension) ; augmentation de la pression artérielle ; obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie périphérique) ; diminution du débit sanguin dans les mains, poignets ou pieds (ischémie périphérique) ; gonflement ou caillot dans une veine, pouvant être extrêmement sensible au toucher (phlébite ou thrombophlébite superficielle) ; caillot sanguin (thrombose) ;
• trouble rare caractérisé par des épisodes de douleur à type de brûlure, associée à une rougeur et une sensation de chaleur au niveau des pieds et des mains (érythromélalgie).

Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 (pouvant être détectés dans les analyses de sang ou d’urine)

• type rare d’anémie dans lequel les taux de globules rouges, globules blancs et plaquettes sont tous réduits (anémie aplasique) ;
• augmentation du taux de globules blancs (hyperleucocytose) ;
• excès de production des plaquettes (thrombocytémie) ; augmentation du taux de plaquettes ; taux anormal des cellules du sang qui préviennent le saignement (taux anormal de plaquettes) ;
• modification des résultats de certains tests sanguins (augmentation des transaminases, augmentation de la lactate déshydrogénase) ;
• ou cancer des globules blancs (myélome multiple) ;
• protéines dans les urines.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Ce médicament peut être retiré du réfrigérateur sur une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C) lorsqu’il est conservé dans l’emballage d’origine.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Nplate

• La substance active est le romiplostim.

Chaque flacon de Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de 375 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque flacon permet d’assurer la délivrance de 250 microgrammes de romiplostim. Après dissolution, une quantité injectable de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).

Chaque flacon de Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de 625 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque flacon permet d’assurer la délivrance de 500 microgrammes de romiplostim. Après dissolution, une quantité injectable de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).

• Les autres composants sont : Poudre : mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) et polysorbate 20. Solvant : eau pour préparations injectables.

Comment se présente Nplate et contenu de l’emballage extérieur

Nplate est une poudre blanche pour solution injectable fournie dans un flacon en verre de 5 mL à usage unique.

Nplate existe en boîte unitaire ou en boîte contenant 4 boîtes unitaires. Chaque boîte unitaire contient : 1 flacon de 250 microgrammes ou 500 microgrammes de romiplostim. 1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL ou 1,2 mL d’eau pour préparations injectables pour la reconstitution. 1 piston pour la seringue pré-remplie. 1 adaptateur stérile de flacon. 1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL. 1 aiguille sécurisée stérile. 4 compresses alcoolisées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Pays-Bas

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Pays-Bas

Fabricant Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irlande

Fabricant Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

België/Belgique/Belgien                               Lietuva
s.a. Amgen n.v.                                       Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tél/Tel: +32 (0)2 7752711                             Tel: +370 5 219 7474

България                                              Luxembourg/Luxemburg
Амджен България ЕООД                                  s.a. Amgen
Тел.: +359 (0)2 424 7440                              Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Česká republika                                       Magyarország
Amgen s.r.o.                                          Amgen Kft.
Tel: +420 221 773 500                                 Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark                                             Malta
Amgen filial af Amgen AB, Sverige                   Amgen S.r.l.
Tlf.: +45 39617500                                  Italy

Tel: +39 02 6241121

Deutschland                                         Nederland
Amgen GmbH                                          Amgen B.V.
Tel.: +49 89 1490960                                Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti                                               Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas              Amgen AB
Tel: +372 586 09553                                 Tlf: +47 23308000

Ελλάδα                                              Österreich
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.                     Amgen GmbH
Τηλ: +30 210 3447000                                Tel: +43 (0)1 50 217

España                                              Polska
Amgen S.A.                                          Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 18 60                               Tel.: +48 22 581 3000

France                                              Portugal
Amgen S.A.S.                                        Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél: +33 (0)9 69 363 363                            Tel: +351 21 4220606

Hrvatska                                            România
Amgen d.o.o.                                        Amgen România SRL
Tel: +385 (0)1 562 57 20                            Tel: +4021 527 3000

Ireland                                             Slovenija
Amgen Ireland Limited                               AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400                                 Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland                                              Slovenská republika
Vistor hf.                                          Amgen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000                                 Tel: +421 2 321 114 49

Italia                                              Suomi/Finland
Amgen S.r.l.                                        Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +39 02 6241121                                 i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Kύπρος                                              Sverige
C.A. Papaellinas Ltd                                Amgen AB
Τηλ: +357 22741 741                                 Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

7. Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate

Cette rubrique contient des informations sur la façon de vous faire vous-même une injection de Nplate. Il est important de ne pas essayer de vous faire vous-même l'injection si vous n’avez pas préalablement été formé par votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Si vous avez des questions concernant l'injection, demandez conseil à votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Il est très important de préparer correctement le produit et d'administrer la bonne dose.

Cette rubrique comprend les sous-rubriques suivantes :

Avant de commencer Etape 1. Préparation du matériel nécessaire à l'injection Etape 2. Préparation du flacon et fixation de l'adaptateur de flacon Etape 3. Préparation de la seringue d'eau stérile Etape 4. Dissolution de Nplate par injection d'eau dans le flacon Etape 5. Préparation d'une nouvelle seringue destinée à l'administration Etape 6. Préparation de l'aiguille Etape 7. Choix et préparation du site d'injection Etape 8. Injection du liquide Nplate Etape 9. Elimination du matériel

Avant de commencer

Veuillez lire attentivement toutes les instructions. Ces instructions sont destinées aux patients qui ont déjà été préparés à l’auto-injection par leur professionnel de santé, tel que votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Si votre professionnel de santé ne vous a pas montré comment faire, veuillez prendre contact avec lui.

Le kit d'auto-injection de Nplate doit être conservé dans l'emballage d'origine jusqu'à utilisation afin de maintenir le flacon de Nplate à l'abri de la lumière. Conservez le kit d'auto-injection de Nplate au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Injectez Nplate immédiatement après dissolution.

Il se peut qu'il reste une certaine quantité de Nplate après administration de la dose prescrite. Ne réutilisez jamais Nplate ! Tout excédent de Nplate dissous doit être éliminé immédiatement après la fin de l'injection. La quantité de Nplate restant dans le flacon ne doit JAMAIS être réutilisée pour une autre injection.

Etape 1. Préparation du matériel nécessaire à l'injection

Procédez comme suit :

• Choisissez une surface de travail plane bien éclairée, par exemple une table.

• Sortez le kit d'auto-injection Nplate du réfrigérateur. Ne l'utilisez pas s'il est congelé. Si vous avez des questions sur la conservation, veuillez contacter votre professionnel de santé pour obtenir des instructions complémentaires. Vérifiez la date de péremption sur le kit d'auto-injection. Si la date de péremption est dépassée, vous ne devez pas l'utiliser. Arrêtez-vous et contactez votre professionnel de santé.

• Remarque : si votre professionnel de santé vous a indiqué que votre dose de Nplate nécessite plusieurs injections, vous devrez utiliser plusieurs kits d'auto-injection. Suivez les étapes décrites dans cette notice et utilisez autant de kits d'auto-injection que nécessaire pour obtenir la dose prescrite de Nplate.

• Assurez-vous que vous êtes en possession du matériel suivant :

4 compresses alcoolisées

1 flacon de poudre, 250 microgrammes OU 1 adaptateur de flacon de 13 mm 500 microgrammes

1 piston pour la seringue pré-remplie d'eau stérile 1 seringue pré-remplie d'eau stérile

1 seringue Luer-lock de 1 mL 1 aiguille sécurisée

• Ne pas ouvrir le matériel avant que cela ne soit demandé dans les instructions.

• Ne pas utiliser le matériel en cas de signes visibles de détérioration.

• Ne pas réutiliser le matériel.

Etape 2. Préparation du flacon et fixation de l'adaptateur de flacon

Matériel : 2 compresses alcoolisées, 1 flacon et 1 adaptateur de flacon.

Procédez comme suit :

• Lavez-vous les mains à l'eau chaude et au savon.

• Nettoyez la surface de travail plane avec une nouvelle compresse alcoolisée.

• Retirez le capuchon en plastique rouge (250 microgrammes) ou bleu (500 microgrammes) du flacon.

• Nettoyez le bouchon en caoutchouc à l'aide d'une nouvelle compresse alcoolisée.

• Ne pas toucher le bouchon du flacon après l'avoir nettoyé.

• Retirez la pellicule protectrice de l'adaptateur de flacon en veillant à le maintenir dans son emballage en plastique.

• Ne pas toucher le bouchon du flacon ou la pointe de l'adaptateur de flacon.

• Tout en maintenant le flacon posé à plat et en maintenant l'adaptateur de flacon dans son emballage en plastique, amenez la pointe de l'adaptateur de flacon au-dessus du centre du bouchon du flacon.

• Enfoncez l'adaptateur de flacon dans le flacon jusqu'à ce qu'il soit bien en place et que vous ne puissiez pas l'enfoncer davantage.

• Enlevez l'emballage en plastique de l'adaptateur de flacon tout en laissant l'adaptateur de flacon sur le flacon.

• Ne pas toucher l'extrémité de l'adaptateur de flacon.

Etape 3. Préparation de la seringue d'eau stérile

Matériel : seringue pré-remplie d'eau stérile et piston.

Avant de commencer l'étape 3 veuillez noter que :

• Le piston en plastique clair DOIT toujours être fixé avant de briser l'extrémité blanche de la seringue pré-remplie d'eau. Effectuez l'étape 3a avant l'étape 3b.

Procédez comme suit :

• Etape 3a : fixez le piston en plastique clair à la seringue pré-remplie d'eau stérile en plaçant l'extrémité filetée du piston dans la seringue et en tournant délicatement le piston gris de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à sentir une légère résistance. Ne pas forcer.

• Etape 3b : en tenant la seringue dans une main, repliez l'extrémité de la protection en plastique blanc avec l'autre main. Ceci brisera le scellé de la protection en plastique blanc.

• Une fois ce scellé brisé, retirez la protection en plastique blanc. Vous verrez le bouchon en caoutchouc gris dans le capuchon.

Etape 4. Dissolution de Nplate par injection d'eau dans le flacon

Matériel : seringue pré-remplie d'eau stérile et flacon avec adaptateur de flacon fixé.

Avant de commencer l'étape 4 veuillez noter que :

• Vous devez effectuer la dissolution lentement et délicatement. Il s'agit d'une protéine et les protéines sont facilement endommagées en cas de mélange inadapté ou d'agitation excessive.

Procédez comme suit :

• En maintenant le flacon posé à plat, fixez la seringue remplie d'eau à l'adaptateur de flacon en tenant le côté de l'adaptateur de flacon d'une main et en tournant l'embout de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'adaptateur avec l'autre main, jusqu'à sentir une légère résistance.

• Enfoncez lentement et délicatement le piston pour injecter toute l'eau de la seringue dans le flacon. L'eau doit couler lentement sur la poudre.

• Ne pas forcer l'eau à pénétrer dans le flacon.

• Remarque : après injection de l'eau dans le flacon, il est fréquent que le piston remonte. Vous n'avez pas besoin de maintenir une pression sur le piston pendant le reste de l'étape 4.

Poussez lentement et délicatement

Avant de poursuivre :

• Assurez-vous que toute l'eau de la seringue est injectée dans le flacon avant dissolution.

• En tenant entre vos doigts la zone de raccord entre le flacon et l'adaptateur de flacon, remuez délicatement le flacon par rotation du poignet jusqu'à dissolution complète de la poudre et jusqu'à ce que le liquide du flacon soit limpide et incolore.

• Remuez délicatement le flacon. Correct

• Ne pas secouer le flacon.

• Ne pas rouler le flacon entre les paumes des mains.

• Remarque : la dissolution complète de la poudre peut prendre jusqu'à 2 minutes.

Incorrect

Avant de poursuivre :

• Inspectez visuellement le liquide dissous pour rechercher des particules et/ou une coloration. Le liquide doit être limpide et incolore et la poudre totalement dissoute.

• Remarque : si le liquide présente des particules ou une coloration, veuillez contacter votre professionnel de santé.

• Assurez-vous que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.

• Après dissolution complète de Nplate, retirez la seringue vide de l'adaptateur de flacon en la tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.

• Eliminez la seringue vide dans un conteneur pour matériel médical usagé. Conservez le flacon de Nplate dissous. Préparez immédiatement une nouvelle seringue destinée à l'administration.

• Ne pas remettre à plus tard l’injection de Nplate.

Etape 5. Préparation d'une nouvelle seringue destinée à l'administration

Matériel : nouvelle seringue d'1 mL et flacon de Nplate dissous limpide.

Avant de poursuivre :

• Vérifiez la dose avant de commencer cette étape.

• Remarque : le liquide Nplate est très efficace, c'est pourquoi la précision et la mesure de la dose sont importantes.

• Assurez-vous que toutes les bulles d'air sont éliminées de la seringue avant l'injection.

Procédez comme suit :

• Retirez la seringue de 1 mL de son emballage.

• Aspirez de l'air dans la seringue jusqu'à la graduation 1 mL.

• Ne pas renfoncer le piston au-delà de 1 mL.

Aspirez de l'air dans la seringue jusqu'à la graduation 1 mL.

• Fixez la seringue de 1 mL à l'adaptateur de flacon de Nplate dissous en tournant l'embout de la seringue dans l'adaptateur de flacon, dans le sens des aiguilles d’une montre, jusqu'à sentir une légère résistance.

A. Faites entrer de l'air dans le flacon.

B. Maintenez une pression sur le piston.

C. Retournez l'ensemble seringue-flacon afin que le flacon se retrouve directement au-dessus de la seringue.

A. B. C. Retournez

• Prélevez la totalité du liquide dans la seringue.

• Le volume injectable maximum est de 0,5 mL pour le flacon de 250 microgrammes et de 1 mL pour le flacon de 500 microgrammes.

• Ne pas faire sortir le piston de l'arrière de la seringue.

• Assurez-vous que le piston reste dans la seringue.

Correct

• Vérifiez et éliminez toutes les bulles d'air de la seringue.
• Tapotez délicatement la seringue avec les doigts pour séparer les bulles d'air du liquide.

• Remontez lentement le piston pour faire sortir les bulles d'air de la seringue.

Bulles d’air : Correct Incorrect

• Poussez lentement sur le piston pour ne laisser dans la seringue que la quantité prescrite par votre professionnel de santé.

• Assurez-vous que le haut de la tête du piston est aligné sur la graduation de la seringue correspondant à la dose qui vous a été prescrite. Si nécessaire, réinjectez du liquide dans le flacon pour obtenir la dose souhaitée.

Ajustez la quantité en fonction de la dose qui vous a été prescrite

• Faites un contrôle final afin de vous assurer que la quantité correcte de liquide correspondant à la dose qui vous a été prescrite se trouve dans la seringue et que toutes les bulles d'air ont été éliminées.

Avant de poursuivre :

• Assurez-vous que la quantité correcte de liquide correspondant à la dose qui vous a été prescrite reste dans la seringue.

• Assurez-vous que toutes les bulles d'air ont été éliminées de la seringue.

• Quand toutes les bulles d'air ont été éliminées et que la seringue a été remplie avec la dose correcte, retirez la seringue de l'adaptateur de flacon.

• Tenez la seringue remplie dans la main sans toucher l'embout de la seringue.

• Ne pas poser la seringue remplie après l'avoir retirée du flacon.

Etape 6. Préparation de l'aiguille

Matériel : seringue remplie avec la dose de Nplate mesurée et aiguille sécurisée.

Procédez comme suit :

• En tenant la seringue dans la paume de la main avec l'embout dirigé vers le haut, retirez l'aiguille sécurisée de son emballage.

• Fixez l'aiguille sécurisée à la seringue remplie : Appliquez par une pression forte tout en tournant l'aiguille sécurisée pour la fixer à la seringue. Tournez dans le sens des aiguilles d'une montre pour la fixer dans l'embout Luer-lock.

• Le produit est maintenant prêt à être injecté. Passez IMMEDIATEMENT à l'étape 7.

Etape 7. Choix et préparation du site d'injection

Matériel : nouvelle compresse alcoolisée.

Procédez comme suit :

Site d’injection

• Choisissez votre site d'injection. Les trois sites d'injection recommandés pour Nplate sont les suivants :
• Face avant des cuisses

• Abdomen, sauf la zone de 5 cm autour du nombril

• Si une autre personne que vous pratique l'injection, cette personne peut également utiliser la face externe des bras

• Changez de site d'injection à chaque injection.

Avant Arrière

• Ne pas injecter dans les zones où la peau est sensible, rouge ou dure.

• Ne pas injecter dans les zones avec des cicatrices ou des vergetures.

• Nettoyez le site prévu pour l'injection de Nplate avec une compresse alcoolisée en effectuant un mouvement circulaire.

• Ne pas retoucher cette zone avant d'effectuer l'injection.

Etape 8. Injection du liquide Nplate

Matériel : ensemble seringue remplie et aiguille.

Procédez comme suit :

• Relevez le système de sécurité rose (vers la seringue en dégageant l'aiguille).

• Retirez le capuchon clair de l'aiguille en tenant la seringue d'une main et en tirant soigneusement sur le capuchon, sans le tourner, de l'autre main.

• Retirez le capuchon clair de l'aiguille avant l'injection.

• D'une main, pincez délicatement la zone de peau nettoyée et tenez-la fermement. De l'autre main, tenez la seringue (comme un crayon) à 45° de la peau.

• D'un petit mouvement sec, introduisez l'aiguille dans la peau.

• Injectez la dose prescrite par voie sous-cutanée comme cela vous a été montré par votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.

• Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à la maintenir selon le même angle que lors de l'insertion.

• Il peut y avoir un léger saignement au site d'injection. Vous pouvez appliquer un coton ou de la gaze sur le site d'injection pendant 10 secondes.

• Ne frottez pas le site d'injection. Si nécessaire, vous pouvez recouvrir le site d'injection d'un pansement.

• Après injection, utilisez votre pouce (ou l'extrémité de votre doigt) pour activer le système de sécurité rose en poussant le cran de sécurité avec la même main jusqu'à entendre un clic et/ou jusqu'à ressentir la fermeture sur l'aiguille.

• Confirmez visuellement que l'embout de l'aiguille est protégé. Protégez toujours l'aiguille avec le système de sécurité rose avant élimination.

Etape 9. Elimination du matériel

Procédez comme suit :

• Eliminez immédiatement la seringue avec l'aiguille protégée dans un conteneur pour matériel médical usagé.
• Eliminez immédiatement le flacon de Nplate utilisé dans un conteneur approprié.
• Assurez-vous que tous les autres matériels sont éliminés dans des conteneurs appropriés.

Le système d'injection et le flacon de Nplate ne doivent JAMAIS être réutilisés.

• Eliminez l'aiguille et la seringue usagées dans des conteneurs pour objets pointus.
• Eliminez toute quantité restante de Nplate dans un conteneur approprié. La quantité de Nplate restant dans le flacon ne doit JAMAIS être réutilisée pour une autre injection.